Spørsmål og. svar. Legeveiledning

Spørsmål og svar Legeveiledning YERVOY er indisert for behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. 1

2 Denne veiledningen gir deg informasjon om YERVOY (ipilimumab) og om hvordan dette legemidlet skal administreres. Den gir også informasjon om håndtering av immunrelaterte bivirkninger (irar), som kan oppstå hos pasienter som behandles med YERVOY. 1 Generell informasjon Hva er YERVOY? YERVOY er et fullstendig humant, monoklonalt anti-ctla-4-antistoff (IgG1K) som er produsert i cellekultur fra pattedyr ved bruk av rekombinant DNA-teknologi. Cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) er en negativ regulator av T-celleaktivering. YERVOY er en ny T-celleforsterker som spesifikt blokkerer det inhiberende signalet fra CTLA-4, noe som fører til induksjon av T-celleaktivering, -formering og -infiltrering, som potensielt fører til tumorcelledød. Virkningsmekanismen til YERVOY er indirekte, via en T-cellemediert immunrespons. 1 Hva er YERVOY indisert for? YERVOY er indisert for behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. 1 Levering og oppbevaring Hvordan leveres YERVOY? YERVOY, 5 mg/ml konsentrat for infusjonsløsning, leveres i 50 mg eller 200 mg hetteglass for engangsbruk, som inneholder henholdsvis 10 ml eller 40 ml. YERVOY -løsningen er en klar til lett opaliserende fargeløs til svakt gul væske som kan inneholde ubetydelige (få) partikler, og som har en ph-verdi på 7,0 og en osmolaritet på 260 300 mosm/kg. 1 Hvordan skal YERVOY oppbevares? YERVOY -løsningen må oppbevares i kjøleskap ved en temperatur på 2 C til 8 C, og i originalemballasjen for å beskytte mot lys. Må ikke fryses. Den kjemiske og fysikalske stabiliteten for ufortynnet eller fortynnet infusjonsløsning (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er 24 timer ved 25 C og 2 til 8 C. Uåpnede hetteglass har en lagringsbestandighet på 3 år. Når produktet er åpnet, skal det infunderes eller fortynnes og infunderes umiddelbart. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

3 Dosering og administrering Hva er anbefalt dose av YERVOY? Anbefalt induksjonsregime av YERVOY er 3 mg/kg administrert intravenøst (IV) i løpet av en periode på 90 minutter hver 3. uke totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Tumorresponsen på YERVOY skal vurderes først etter at induksjonsbehandlingen er fullført, 12 uker etter initiering av behandlingen. 1,2 Er det nødvendig med noen vurderinger før behandling med YERVOY? Leverfunksjonstester og thyroideafunksjonstester bør evalueres ved baseline og før hver dose med YERVOY TM. I tillegg må eventuelle tegn eller symptomer på immunrelaterte bivirkninger, inkludert diaré og kolitt, undersøkes under behandling med YERVOY. 1 Hvordan administreres YERVOY? YERVOY -infusjonen må ikke administreres som en hurtig IV-injeksjon eller en bolusinjeksjon. 1 YERVOY -infusjonen må administreres INTRAVENØST over en periode på 90 MINUTTER. 1 YERVOY -infusjonen skal ikke infunderes samtidig med og i samme infusjonslinje som andre midler. Bruk en egen linje for infusjonen. Sørg for aseptisk håndtering når du klargjør infusjonen. Infusjonen skal klargjøres i en LAF-benk eller et sikkerhetskabinett ved bruk av standard forholdsregler for sikker håndtering av intravenøse midler. YERVOY skal infunderes gjennom et inline, sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbinding (porestørrelse på 0,2 µm til 1,2 µm). 1

4 Dosering og administrering (forts.) YERVOY -infusjon er kompatibel med: 1 PVC-infusjonssett polyetersulfon (0,2 µm til 1,2 µm) og nylon (0,2 µm) inline-filtre glass, polyvinylklorid (PVC) og ikke-pvc-poser Skyll linjen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)-injeksjonsløsning eller glukose 50 mg/ml (5 %)-injeksjonsløsning ved avsluttet infusjon. 1 Eventuelt ubrukt legemiddel eller avfallsmateriale skal destrueres i samsvar med lokale krav. 1 Skal YERVOY administreres perifert eller sentralt? YERVOY kan infunderes i en vene eller i et sentralt kateter. 1 Be BMS-representanten om å få et eksemplar av YERVOY -veiledningen om dosering og administrering, eller se preparatomtalen. Overdosering Hva skal gjøres ved overdosering? Maksimal tolerert dose med YERVOY er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved eventuell overdosering skal pasienten overvåkes nøye med hensyn til tegn eller symptomer på bivirkninger, og egnet symptomatisk behandling må startes. 1 Kontraindikasjoner Hva er kontraindikasjonene for YERVOY? YERVOY er kontraindisert for pasienter med hypersensitivitet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene (du finner en liste over hjelpestoffene i preparatomtalen). 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

5 Bivirkninger av YERVOY -behandlingen Er det spesielle advarsler og forholdsregler for bruk? YERVOY er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdrevet immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan omfatte mage-tarm-kanalen, leveren, huden, nervesystemet, det endokrine systemet eller andre organsystemer. Selv om de fleste immunrelaterte bivirkninger oppstod i løpet av induksjonsperioden, er det også rapportert om nye forekomster flere måneder etter den siste dosen med YERVOY. Hvis det ikke er identifisert en alternativ etiologi, må diaré, økt avføringsfrekvens, blodig avføring, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati anses som inflammatoriske og YERVOY -relaterte. 1 Tidlig diagnostisering og hensiktsmessig håndtering er avgjørende for å redusere livstruende komplikasjoner. 1 Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling, kan være nødvendig for å håndtere alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart av behandling ser ikke ut til å ha noen negativ innvirkning på effekten av YERVOY. 1 YERVOY bør unngås hos pasienter med alvorlig aktiv autoimmun sykdom der ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende, og brukes med forsiktighet hos andre pasienter med autoimmun sykdom i sykehistorien, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko i hvert enkelt tilfelle. 1 Hva er advarslene og forholdsreglene for pasienter med autoimmun sykdom? Pasienter med autoimmun sykdom i sykehistorien (annet enn vitiligo og adekvat kontrollerte endokrine forstyrrelser som hypothyroidisme), inkludert de som trenger systemisk immunsuppressiv behandling for eksisterende aktiv autoimmun sykdom eller for vedlikehold etter organtransplantasjon, ble ikke evaluert i kliniske studier. YERVOY er en T-celleforsterker som muliggjør immunrespons, og dette legemidlet kan derfor virke forstyrrende på immunsuppressiv behandling og føre til forverring av den underliggende sykdommen eller økt risiko for organavstøting. 1 Er det rapportert om infusjonsreaksjoner? Det har vært enkelte rapporter om alvorlige infusjonsreaksjoner i kliniske studier. 1 Hvordan skal YERVOY -relaterte infusjonsreaksjoner behandles? Ved alvorlige infusjonsreaksjoner skal YERVOY -behandlingen avsluttes og egnet medisinsk behandling administreres (f.eks. difenhydramin, bronkodilatatorer, epinefrin og kortikosteroider). 3 Milde eller moderate infusjonsreaksjoner (mild pruritus, flushing og utslett) kan håndteres ved å redusere infusjonshastigheten til symptomene forvinner. Symptomatisk behandling (f.eks. difenhydramin 50 mg) kan administreres etter skjønn av behandlende lege. Pasienter med en mild eller moderat infusjonsreaksjon kan få flere doser under overvåking. Premedisinering før fremtidige doser kan vurderes hvis det er klinisk hensiktsmessig. 3 Be BMS-representanten om å få et eksemplar av YERVOY -veiledningen om håndtering av immunrelaterte bivirkninger, eller se preparatomtalen.

6 Hvilke immunrelaterte bivirkninger kan oppstå hos pasienter som behandles med YERVOY? Hos pasienter som fikk 3 mg/kg YERVOY som monoterapi i fase 3-studien, var de hyppigst rapporterte bivirkningene ( 10 % av pasientene) diaré, utslett, pruritus, tretthet, kvalme, oppkast, nedsatt matlyst og magesmerter. De fleste var milde til moderate (grad 1 eller 2). YERVOY ble seponert på grunn av bivirkninger hos 10 % av pasientene. 1 Hvilke immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner kan oppstå hos pasientene? Gastrointestinale bivirkninger omfatter: 1 svært vanlige ( 1/10): diaré, kvalme, oppkast vanlige ( 1/100 til < 1/10): gastrointestinal blødning, kolitt, forstoppelse, gastrointestinal reflukssykdom, magesmerter mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100): gastrointestinal perforasjon, tykktarmsperforasjon, tynntarmsperforasjon, peritonitt, pankreatitt, enterokolitt, magesår, tykktarmssår, øsofagitt, ileus YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner. Dødsfall som skyldes gastrointestinal perforasjon, er rapportert hos < 1 % av pasientene som fikk YERVOY 3 mg/kg i kombinasjon med gp100. 1 I gruppen som fikk 3 mg/kg YERVOY som monoterapi, ble diaré og kolitt, uavhengig av alvorlighetsgrad, rapportert hos henholdsvis 27 % og 8 %. 1 Hyppigheten av alvorlig (grad 3 eller 4) diaré og alvorlig (grad 3 eller 4) kolitt var 5 % for hver. 1 I kliniske studier var immunrelatert kolitt forbundet med tegn på inflammasjon i slimhinner, med eller uten ulcerasjon, og lymfocyttisk og nøytrofil infiltrasjon. 1 Hvilke immunrelaterte hudtoksisiteter kan oppstå hos pasientene? Bivirkninger relatert til huden omfatter: 1 svært vanlige ( 1/10): pruritus, utslett vanlige ( 1/100 til < 1/10): dermatitt, erytem, vitiligo, alopesi, nattesvette, tørr hud mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100): toksisk epidermal nekrolyse, leukocytoklastisk vaskulitt, hudavskalling YERVOY er forbundet med alvorlige bivirkninger på huden, som kan være immunrelaterte. Fatal toksisk epidermal nekrolyse er rapportert hos < 1 % av pasientene som fikk YERVOY i kombinasjon med gp100. 1 I gruppen som fikk 3 mg/kg YERVOY som monoterapi, ble utslett og pruritus, uavhengig av alvorlighetsgrad, hver rapportert hos 27 % av pasientene. 1 YERVOY -indusert utslett og pruritus hadde hovedsaklig mild (grad 1) eller moderat (grad 2) alvorlighetsgrad og responderte på symptomatisk behandling. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

7 Hvilke immunrelaterte hepatotoksiske reaksjoner kan oppstå hos pasientene? Hepatotoksiske bivirkninger omfatter: 1 vanlige ( 1/100 til < 1/10): unormal leverfunksjon mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100): leversvikt, hepatitt, hepatomegali, gulsott YERVOY er forbundet med alvorlig immunrelatert hepatotoksisitet. Fatal leversvikt er rapportert hos < 1 % av pasientene som fikk 3 mg/kg YERVOY som monoterapi. 1 Forhøyede AST- og ALT-verdier, uavhengig av alvorlighetsgrad, ble rapportert hos henholdsvis 1 % og 2 % av pasientene. 1 Det ble ikke rapportert om alvorlig forhøyede (grad 3 eller 4) AST- eller ALT-verdier. 1 I kliniske studier viste leverbiopsier fra pasienter med immunrelatert hepatotoksisitet tegn på akutt inflammasjon (nøytrofiler, lymfocytter og makrofager). 1 Hvilke immunrelaterte endokrinopatier kan oppstå hos pasientene? Endokrinopatier omfatter: 1 vanlige ( 1/100 til < 1/10): hypopituitarisme (inkludert hypofysitt), hypotyreoidisme mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/10): utilstrekkelig binyrefunksjon, hypertyreoidisme, hypogonadisme I gruppen som fikk 3 mg/kg YERVOY som monoterapi, ble hypopituitarisme, uavhengig av alvorlighetsgrad, rapportert hos 4 % av pasientene. 1 Utilstrekkelig binyrefunksjon, hypertyreoidisme og hypotyreoidisme, uavhengig av alvorlighetsgrad, ble hver rapportert hos 2 % av pasientene. 1 Alvorlig (grad 3 eller 4) hypopituitarisme ble rapportert hos 3 % av pasientene. 1 Det var ingen rapporter om alvorlig eller svært alvorlig (grad 3 eller 4) utilstrekkelig binyrefunksjon, hypertyreoidisme eller hypotyreoidisme. 1 Immunrelatert endokrinopati som ble observert i kliniske studier, ble generelt kontrollert med immunsuppressiv behandling og hormonsubstitusjonsbehandling. 1 Hvilke nevrologiske reaksjoner kan oppstå hos pasientene? Nevrologiske bivirkninger omfatter: 1 vanlige ( 1/100 til < 1/10): hodepine, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, letargi mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100): perifer nevropati, myoklonus, tremor, Guillain-Barré-syndrom, synkope, kranial nevropati, hjerneødem, ataksi, dysartri YERVOY er forbundet med alvorlige immunrelaterte nevrologiske reaksjoner. 1 Fatalt Guillain-Barré-syndrom er rapportert hos < 1 % av pasientene som fikk 3 mg/kg YERVOY i kombinasjon med gp100. 1 Myasthenia gravis-lignende symptomer er også rapportert hos < 1 % av pasientene som fikk høyere doser av YERVOY i kliniske studier. 1

8 Har andre immunrelaterte bivirkninger blitt observert hos pasienter behandlet med YERVOY? Følgende bivirkninger, som mistenkes å være immunrelaterte, er rapportert hos < 2 % av pasientene som ble behandlet med 3 mg/kg YERVOY som monoterapi: 1 uveitt, eosinofili, lipaseøkning og glomerulonefritt I tillegg er iritt, hemolytisk anemi, amylaseøkninger, multiorgansvikt og pneumonitt rapportert hos pasienter som ble behandlet med 3 mg/kg YERVOY i kombinasjon med gp100 peptidvaksine. 1 Hvis disse reaksjonene er alvorlige (grad 3 eller 4), kan det være nødvendig med umiddelbar høydosebehandling med kortikosteroider og seponering av YERVOY. 1 Ved YERVOY -relatert uveitt, iritt eller episkleritt bør øyedråper med topiske kortikosteroider vurderes hvis medisinsk indisert. 1 Hvordan bør immunrelaterte bivirkninger håndteres? De fleste immunrelaterte bivirkninger forbundet med YERVOY kan håndteres ved hjelp av spesifikke behandlingsretningslinjer. Avhengig av alvorlighetsgraden kan immunrelaterte bivirkninger, inkludert grad 3/4, generelt håndteres ved bruk av følgende tre trinn. 1 Milde 1 Behandles symptomatisk Vedvarende milde eller moderate 1 Behandles med orale kortikosteroider (prednisolon 1 mg/kg daglig, eller tilsvarende) Utelat neste dose med YERVOY til symptomene forsvinner eller går tilbake til baseline Symptomer som forverres, er alvorlige eller er livstruende 1 Intravenøs høydosebehandling med kortikosteroider (metylprednisolon 2 mg/kg daglig, eller tilsvarende) Vurder en gradvis nedtrapping av steroider over en periode på minst fire uker hvis symptomene reduseres Hvis det ikke er noen endring i symptomene i løpet av 5 7 dager, skal alternativ immunsuppressiv behandling vurderes YERVOY seponeres permanent* * Ved immunrelaterte bivirkninger i huden: Grad 3: Utelat planlagt dose. Grad 4 utslett eller grad 3 kløe: Seponer behandlingen permanent. Be BMS-representanten om å få et eksemplar av YERVOY -veiledningen om håndtering av immunrelaterte bivirkninger. Se ytterligere informasjon om egnet behandling i denne veiledningen, eller se preparatomtalen for ytterligere informasjon. Gi pasientene beskjed om å rapportere eventuelle nye, vedvarende eller forverrede symptomer til deg umiddelbart. Fortell pasientene om viktigheten av ikke å forsøke å behandle eventuelle symptomer selv uten å konsultere deg først. Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

9 Når er det mest sannsynlig at det oppstår immunrelaterte bivirkninger hos pasienter som behandles med YERVOY? Immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner Median tid til oppstart av alvorlige til fatale (grad 3 til 5) immunrelaterte gastrointestinale reaksjoner var 8 uker (varierte fra 5 til 13 uker) etter behandlingsstart. Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering oppstod bedring i de fleste tilfeller (90 %), med en median tid fra oppstart til bedring (definert som bedring til mild alvorlighetsgrad [grad 1] eller mindre eller til alvorlighetsgraden ved baseline) på 4 uker (varierte fra 0,6 til 22 uker). Immunrelatert hepatotoksisitet Tid til oppstart av moderat til alvorlig eller fatal (grad 2 til 5) immunrelatert hepatotoksisitet varierte fra 3 til 9 uker etter behandlingsstart. Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering varierte tid til bedring fra 0,7 til 2 uker. Immunrelaterte hudreaksjoner Median tid til oppstart av moderate til alvorlige eller fatale (grad 2 til 5) hudreaksjoner var 3 uker etter behandlingsstart (varierte fra 0,9 til 16 uker). Med protokollspesifiserte retningslinjer for håndtering oppstod bedring i de fleste tilfeller (87 %), med en median tid fra oppstart til bedring på 5 uker (varierte fra 0,6 til 29 uker). Immunrelatert endokrinopati Tid til oppstart av moderat til svært alvorlig (grad 2 til 4) immunrelatert endokrinopati varierte fra 7 til nesten 20 uker etter behandlingsstart. Be BMS-representanten om å få et eksemplar av YERVOY -veiledningen om håndtering av immunrelaterte bivirkninger, eller se preparatomtalen. Respons på YERVOY -behandlingen Hvor raskt responderer pasientene på YERVOY -behandlingen? På grunn av virkningsmekanismen har spesifikke responsmønstre blitt observert med YERVOY, der hver pasient responderer forskjellig. Manglende respons, eller til og med en synlig sykdomsprogresjon i begynnelsen, trenger ikke alltid å bety at behandlingen ikke virker. 4 Når skal den første tumorvurderingen gjøres? Den første tumorvurderingen skal gjøres først etter at induksjonsregimet er fullført, 12 uker etter første dose av YERVOY. 1, 2 Hvordan responderer pasientene på behandling med YERVOY? YERVOY -s virkningsmekanisme kan føre til objektiv respons: 4 etter innledende økning av tumorvolumet etter at nye lesjoner har oppstått i form av forsinket, langsom, jevn reduksjon av det totale tumorvolumet Pasienter som behandles med YERVOY, kan også vise konvensjonell respons.

10 Skal YERVOY -behandlingen stoppes ved eventuell progressiv sykdom? På grunn av YERVOY -s virkningsmekanisme bør pasienten få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Tumorresponsen på YERVOY skal vurderes først etter at induksjonsbehandlingen er fullført, 12 uker etter behandlingsstart. 1, 2 Ytterligere vurderinger skal gjøres ved uke 16 og uke 24 samt hver 3. måned deretter. 2 Ettersom det er observert forsinket respons på YERVOY, er det ikke sikkert standard RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-kriterier eller modifiserte WHO-kriterier egner seg. Disse retningslinjene forutsetter nemlig at økt tumorvekst og/eller forekomst av nye lesjoner på et tidlig tidspunkt tyder på progressiv sykdom og mislykket behandling med legemidlet. Det er derfor nødvendig med nye evalueringskriterier for YERVOY. 4 Vil behandling med YERVOY påvirke pasientens evne til å kjøre bil og bruke maskiner? YERVOY påvirker i liten grad evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av potensielle bivirkninger som tretthet, bør pasientene rådes til å utvise forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner til de er sikre på at YERVOY ikke har noen negativ innvirkning på dem. 1 Interaksjon med andre legemidler Er det interaksjon mellom YERVOY og andre legemidler? YERVOY er et humant, monoklonalt antistoff som ikke metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (CYP) eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer, og det er ikke forventet å ha effekt på CYP systemet eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer med hensyn til hemming eller induksjon. YERVOY er derfor ikke forventet å ha farmakokinetikkbaserte interaksjoner. 1 Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av YERVOY -behandling, bør unngås på grunn av deres potensielle forstyrrelse av den farmakodynamiske aktiviteten og effekten av YERVOY. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiva kan imidlertid brukes etter oppstart av YERVOY -behandling, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart av YERVOY -behandling ser ikke ut til å ha noen negativ innvirkning på effekten av YERVOY. 1 Bruk av YERVOY i spesielle populasjoner Kan YERVOY brukes hos pasienter som er gravide eller ammer? Det foreligger ingen data vedrørende bruk av ipilimumab hos gravide kvinner. Endelige resultater fra reproduksjonsstudier på dyr er ennå ikke rapportert. Humant IgG1 krysser placenta. Den potensielle behandlingsrisikoen for foster under utvikling er ukjent. YERVOY anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker effektiv prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko. 1 Det er ikke kjent om ipilimumab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset og IgG har lav oral biotilgjengelighet. Signifikant systemisk eksponering av spedbarnet forventes ikke, og det forventes ingen effekter på nyfødte/spedbarn som ammes. På grunn av muligheten for bivirkninger hos spedbarn som ammes, må det imidlertid besluttes om ammingen skal avbrytes eller om YERVOY -behandlingen skal seponeres, etter å ha vurdert fordelen ved amming for barnet og fordelen ved YERVOY -behandlingen for kvinnen. 1 Du finner mer informasjon i preparatomtalen for YERVOY.

11 Hvilken effekt har YERVOY på fertiliteten? Det er ikke utført studier av effekten av YERVOY på fertilitet. Effekten av YERVOY på fertiliteten hos menn og kvinner er derfor ukjent. 1 Kan YERVOY brukes i spesielle populasjoner? Pediatriske pasienter: Sikkerheten og effekten ved bruk av YERVOY hos barn under 18 år er ikke dokumentert. Det foreligger ingen data. YERVOY bør ikke brukes hos barn under 18 år. 1 Eldre pasienter: Det er ikke rapportert om forskjeller mellom eldre ( 65 år) og yngre (< 65 år) pasienter når det gjelder sikkerhet og effekt. Ingen spesiell dosejustering er nødvendig i denne populasjonen. 1 Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerheten og effekten ved bruk av YERVOY er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Basert på resultater fra populasjonsfarmakokinetikk er det ikke nødvendig med spesifikk dosejustering hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. 1 Nedsatt leverfunksjon: Sikkerheten og effekten ved bruk av YERVOY er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. YERVOY må administreres med forsiktighet hos pasienter med transaminasenivåer 5 x ULN eller bilirubinnivåer > 3 x ULN ved baseline. 1 Informere pasientene Hvilken informasjon skal du gi til pasientene om YERVOY? Hvilken informasjon skal du gi til pasientene om YERVOY? Rollen til helsepersonellet er svært viktig når det gjelder å informere pasientene som skal behandles med YERVOY. Når YERVOY -behandlingen er startet, bør pasientene ved hvert besøk få veiledning og påminnelser om å holde øye med og umiddelbart rapportere eventuelle tegn eller symptomer på immunrelaterte bivirkninger til behandlende lege eller sykepleier, for å redusere faren for alvorlige immunrelaterte bivirkninger til et minimum. Det bør legges vekt på viktigheten av å rapportere eventuell forverring av symptomer eller alvorlighetsgrad umiddelbart. Pasientene må få utdelt pasientinformasjonsbrosjyren, som inkluderer varselkortet. Forsinket rapportering av symptomer kan få alvorlige utfall, i verste fall død. Pasientene skal oppfordres til ikke å behandle noen av disse symptomene med reseptfrie legemidler uten å konsultere helsepersonell først. 1 Be BMS-representanten om å få pasientinformasjonsbrosjyren som inkluderer varselkortet, eller se preparatomtalen. 1. Preparatomtale for YERVOY. 2. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. 3. Protocol for: Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1003466. Tilgjengelig på: http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/ NEJMoa1003466/suppl_file/nejmoa1003466_protocol.pdf 4. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-20.

12 Yervoy «Bristol-Myers Squibb» Antineoplastiskm iddel. ATC-nr.: L01X C11. KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Ipilimumab 5 mg, trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E 421), dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid og saltsyre (for ph-justering), vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne som er tidligere behandlet. Dosering: Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Voksne: Anbefalt induksjonsregime er 3 mg/kg administrert i løpet av en 90-minutters periode hver 3. uke, totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Vurdering av tumorrespons skal kun gjøres etter at induksjonsbehandlingen er fullført. Leverfunksjonstester og thyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose. Dessuten skal ethvert tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og kolitt, vurderes under behandlingen. Permanent seponering av behandling eller utelatelse av doser: Behandling av immunrelaterte bivirkninger kan kreve utelatelse av en dose eller permanent seponering og innføring av systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, eller i noen tilfeller, annen immunsuppressiv behandling. Dosereduksjon anbefales ikke. Doser som er utelatt pga. bivirkning skal ikke erstattes. Retningslinjer for permanent seponering eller utelatelse av planlagte doser er beskrevet i SPC. Eldre: Det er ikke rapportert forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom eldre ( 65 år) og yngre pasienter (<65 år). Ingen spesiell dosejustering er nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Si kkerhet og effekt er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Bør ikke brukes av barn <18 år. Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt ved nedsatt nyrefunksjon. Det er ikke nødvendig med dosejustering ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt av er ikke undersøkt ved nedsatt leverfunksjon. Må administreres med forsiktighet ved transaminasenivåer 5 ULN eller bilirubin nivå >3 ULN ved baseline. Administrering: Abefalt infusjonsperiode er 90 minutter. Kan administreres i.v. uten fortynning, eller kan fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske, til konsentrasjoner mellom 1-4 mg/ml. Skal ikke administreres som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Kontraindikasjoner: Ove rfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Preparatet er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdreven immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan inkludere gastrointestinaltractus, lever, hud, det nevrologiske og endokrine systemet, eller andre organsystemer. De fleste immunrelaterte bivirkninger oppstår i løpet av induksjonsperioden, men oppstart er også rapportert flere måneder etter siste dose. Diaré, økt avføringsfrekvens, blod i avføringen, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati må anses å være inflammatoriske og relatert til ipilimumab, med mindre alternativ etiologi er identifisert. Tidlig diagnose og hensiktsmessig behandling er avgjørende for å minimere livstruende komplikasjoner. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Ipilimumabspesifikke retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger er beskrevet i SPC. Enkelte alvorlige infusjonsreaksjoner i kliniske studier er rapportert. Ved alvorlig infusjonsreaksjon skal infusjonen avsluttes og adekvat medisinsk behandling administreres. Pasienter med mild eller moderat infusjonsreaksjon kan få ipilimumab under nøye overvåking. Premedisinering med antipyretika og antihistaminer kan vurderes. Ipilimumab er en T-celleforsterker som muliggjør immunrespons, og kan derfor interferere med immunsuppressiv behandling og resultere i forverring av underliggende sykdom eller økt risiko for organavstøting. Ipi limumab bør unngås ved alvorlig aktiv autoimmun sykdom hvor ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende, og brukes med forsiktighet hos andre pasienter med autoimmune sykdommer i anamnesen, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko. 1 ml inneholder 0,1 mmol (eller 2,3 mg) natrium. Skal tas med i betraktning når man behandler pasienter på kontrollert natriumdiett. Interaksjoner: Metaboliseres ikke av cytokrom P-450-enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer, og er ikke forventet å ha effekt mht. hemming eller induksjon av disse enzymene. Farmakokinetiske interaksjoner er derfor ikke forventet. Kortikosteroider: Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av ipilimumab, bør unngås pga. deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten av ipilimumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med ipilimumab, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart med ipilimumab ser ikke ut til å ha noen innvirkning på effekten av ipilimumab. Antikoagulanter: Antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Gastrointestinal blødning er en bivirkning av ipilimumab, og pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter bør derfor overvåkes nøye. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Ingen data fra bruk til gravide. Endelige resultater fra reproduksjonsstudier i dyr er foreløpig ikke rapportert. Humant IgG 1 krysser placenta. Potensiell risiko for fosterutvikling er ukjent. Anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko. Effekten av ipilimumab på mannlig og kvinnelig fertilitet er ukjent. Overgang i morsmelk: Ukjent. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset, og IgG har lav oral biotilgjengelighet. Det forventes ikke signifikant systemisk eksponering og effekt hos diende nyfødte. Pga. muligheten for bivirkninger må det imidlertid besluttes om ammingen skal avbrytes eller om behandlingen skal seponeres, i det man tar med i vurderingen fordelen ved amming for barnet og fordelen ved behandling for kvinnen. Bivirkninger: Bivirkninger er oftest forbundet med økt eller overdreven immunaktivitet. De fleste av disse, inkl. alvorlige hendelser, opphørte etter initiering av adekvat medisinsk behandling eller seponering av ipilimumab. Svært vanlige ( 1/10): Gastrointestinale: Diaré, oppkast, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Øvrige: Tretthet, reaksjon på injeksjonsstedet, pyreksi. Vanlige (>1/100 til <1/10): Blod/ lymfe: Anemi, lymfopeni. Endokrine: Hypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Gastrointestinal blødning, kolitt,

13 forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, abdominalsmerte. Hjerte/kar: Hypotensjon, rødming, hetetokter. Hud: Dermatitt, erytem, vitiligo, urticaria, alopesi, nattesvette, tørr hud. Lever/galle: Unormal leverfunksjon. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, myalgi, muskel- og skjelettsmerte, muskelspasmer. Nevrologiske: Perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, letargi. Psykiske: Forvirring. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hypokalemi. Svulster/cyster: Tumorsmerte. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT, økt bilirubin i blod, vektreduksjon. Øye: Tåkesyn, øyesmerte. Øvrige: Frysninger, asteni, ødem, smerte. Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Hemolytisk anemi, trombocytopeni, eosinofili, nøytropeni. Endokrine: Adrenal insuffisiens, hypertyreoidisme, hypogonadisme. Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon, tykktarmsperforasjon, tynntarmsperforasjon, peritonitt, pankreatitt, enterokolitt, magesår, tykktarmssår, øsofagitt, ileus. Hjerte/kar: Arytmier, atriell fibrillasjon, vaskulitt, angiopati, perifer iskemi, ortostatisk hypotensjon. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, leukocytoklastisk vaskulitt, hudavskalling. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Sepsis, septisk sjokk, meningitt, gastroenteritt, divertikulitt, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, nedre luftveisinfeksjon. Kjønnsorganer/bryst: Amenoré. Lever/galle: Leversvikt, hepatitt, hepatomegali, gulsott. Luftveier: Respirasjonssvikt, akutt respiratorisk distress-syndrom, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, allergisk rhinitt. Muskel-skjelettsystemet: Revmatisk polymyalgi, artritt. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, synkope, kranienevropati, hjerneødem, perifer nevropati, ataksi, tremor, myoklonus, dysartri. Nyre/urinveier: Nyresvikt, glomerulonefritt, renal tubulær acidose. Psykiske: Forandringer i mental status, depresjon, nedsatt libido. Stoffskifte/ernæring: Hyponatremi, alkalose, hypofosfatemi, tumorlysesyndrom. Svulster/cyster: Paraneoplastisk syndrom. Undersøkelser: Unormal leverfunksjonstest, økt kreatinin i blod, økt thyreoideastimulerende hormon i blod, redusert kortisol i blod, redusert kortikotropin i blod, økt lipase, økt amylase i blod, redusert testosteron i blod. Øye: Uveitt, blødning i glasslegemet, iritt, redusert visuelt skarpsyn, følelse av fremmedlegeme i øynene, konjunktivitt. Øvrige: Multiorgansvikt, infusjonsrelaterte reaksjoner. Overdosering/Forgiftning: Maks. tolerert ipilimumabdose er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved ev. overdosering skal pasienten overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må settes inn. Egenskaper: Klassifisering: Fullstendig humant anti-ctla-4 monoklonalt antistoff (IgG 1κ ). Virkningsmekanisme: Cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) er en negativ regulator av T-celleaktivering. Ipilimumab er en T-celleforsterker som spesifikt blokkerer det hemmende signalet fra CTLA-4, som resulterer i T-celleaktivering, proliferasjon og lymfocyttinfiltrasjon inn i svulster som fører til kreftcelledød. Virkningsmekanismen er indirekte ved at den fremmer T-cellemediert immunrespons. Fordeling: Geometrisk gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state på 7,22 liter med prosent koeffisientvariasjon (KV%) på 10,5%. Halveringstid: Gjennomsnittlig terminal halveringstid på 15 (±4,62) dager. Utskillelse: Geometrisk gjennomsnittlig systemisk clearance på 15,3 ml/time med KV% på 38,5%. Oppbe varing og holdbarhet: Etter anbrudd: Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal legemidlet infunderes, eller fortynnes og infunderes, umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysikalsk stabilitet for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved 25ºC og 2-8ºC. Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes med en gang, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2-8ºC) eller ved romtemperatur (20-25ºC). Andre opplysninger: Opplysninger om beregning av dosen och tilberedning av infusjonen se preparatomtale. Pakninger og priser: 10 ml (hettegl.) kr 43,802.90 40 ml (hettegl.) kr 175,106.50. Sistendret: 23.08.2011 For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no/spc

14 Merknader

Merknader 15

2011 Bristol-Myers Squibb. Med enerett. NOIP-A0009 09/11 731HQ11PM033(3)