1 TKJ4111-Løsninger 2010 eksamen: oppgaver relevante for TKJ4150 Examen TKJ4111 vår 2010 12 Antall studenter 10 8 6 4 2 Series1 0 A B C D E F Karakter ppgave 1-2010 Nedenfor er vist de første steg i syntese av en hemmer for et protein involvert i transport av kolesterol. (mdannelsen fra 1c til 1d skal ikke evalueres) A)Vis reaksjonsbetingelser og mekanisme for fremstilling av 1b fra 1a. B)vilke reagenser omdanner 1b til 1c? C) Vis egnede reagenser for omdannelse av 1d til 1e.
2 Løsning oppgave 1a-2010 1a) er kan en tenke seg et utvalg av metoder: Diethyl malonate, hydrolyse, dekarboksylering Fullgode alternativer: Etyl acetat deprotonert med sterk ikke nukleofil base (LDA, Na etc) Acetonitril deprotonert med sterk ikke nukleofil base (LDA, Na etc.) Eddiksyre dobbelt deprotonert med LDA, BuLi etc. Løsning oppgave 1a-2010
3 Løsning oppgave 1a-2010 Løsning oppgave 1a-2010
4 Løsning oppgave 1a-2010 Keto enol likevekt Alternativer oppgave 1 Egnede baser i disse strategiene: LDA, K, BuLi etc..
5 Alternativer oppgave 1 Egnede baser i disse strategiene: LDA, K, BuLi etc.. Løsning oppgave 1b Karboksylsyrer omdannes til syreklorider vha f. eks tionyl kloid eller oksalylklorid. Baser som pyridin/trietylamin benyttes ofte for å fange Cl Br Br Cl 1b Br Br 1c Cl Cl Cl S Cl
6 Løsning oppgave 1c-2010 Reaksjonen involverer en nukleofil aromatisk substitusjon. Aromaten er lite aktivert for reaksjon over addisjon/eliminasjonsmekanisme Ingen elektrontiltrekkende grupper og bromidet er en dårlig utgående gruppe ved denne mekanismen. Reaksjonen gjennomføres best ved Cu (I) eller palladium katalysert reaksjon. ppgave 2-2010 Vis mekanisme og produkt når stoffet 2a og 2b reageres i nærvær av a)1 mol ekvivalent av base og b) 2 mol ekvivalenter av base. va vil være fornuftig base i hvert tilfelle?
7 Løsning oppgave 2a-2010 Kondensasjonsreaksjoner: a) 1 ekvivalent av base: Kan bruke svak base f.eks. NaEt/ eller ikke nukleofil base som NatBu. Ingen grunn til anvendelse av sterk base som LDA. Løsning oppgave 2a-2010
8 Løsning oppgave 2b-2010 b) Må bruke sterk base: LDA, Na, K, BuLi etc. fordi det andre protonet ikke er så surt Et C 3 LDA Et -Li+ LDA Løsning oppgave 2b-2010 Et - Li + - Et Ar Et - Li + Ar -Et - Li + - Li + + - Li + + Et Ar pparbeidelse Et Ar pparbeidelse Et Ar
9 ppgave 5-2010 Synteserekken under har blitt bruk for fremstilling av stoffer mot malaria og andre parasitiske sykdommer. A) Vis hvilke reagenser som kreves for å gjøre hver transformasjon fra 5a-5e. B)Reaksjon mellom 5e og 5f gir produktet 5g. va er strukturen til 5f og hvilken type reaksjon er dette? Løsninger oppgave 5b-2010 Se figur over for struktur av 5f. Reaksjonen er en 1,3-dipolar sykloaddisjon.
10 ppgave 6-2010 Angi antatt hovedprodukt for følgende transformasjoner: Løsninger oppgave 6b-2010
11 Løsninger oppgave 6d-2010 d) Paterno-Buchi 2+2 addisjon + Ph Ph hv 81 % Ph Ph Løsninger oppgave 6e-2010 e) Diels Alder, 4+2-sykloaddisjon, produktets stereokjemi bestemmes av dienets stereokjemi C 3 C 3 150 o C + C 3 C 3
12 ppgave 8-2010 Det sykliske dienet 8a gjennomgår ved oppvarming en perisyklisk ringåpningsreaksjon. va blir produktet 8b? vordan forklarer man stereokjemien? Løsning oppgave 8-2010 (Øvingsoppgave fra Ian Flemming, Pericyclic reactions.) Elektrosyklisk ringåpning gir:
13 Løsning oppgave 8-2010 Stereokjemien forklares med grenseorbitalteori Ring åpning krever rotasjon av orbitaler Rotasjonsretning (con/dis) blir den samme om en analyserer ringlukking eller ring-åpning Analysert ved ring-lukkings reaksjon: Betrakter M for trienet (Ψ3): Disrotasjon gir ring-lukking Substituentene roterer motsatt veg Ring åpning må da også gå med disrotasjon Substituentene dreies motsatt veg Woodward-offman regelen Termisk 4n+2 system: dis Løsninger TKJ4111 Eksamen 2011- tilpasset TKJ4150 4 3 Antall 2 Series1 1 0 A B C D E F Karakterer 2011
14 ppgave 1 ppgave 1. Vis reagenser som kreves og mekanismer for å fremstille produktet fra diesteren vist. Løsninger oppgave 1 Dieckman kondensasjon er er det mest fornuftig å benytte NaEt som base. Deprotonering i siste trinn trekker likevekten over mot produkt. Sterk base er unødvendig her/ekstra kostnader med f.eks. LDA Bruk av - som base vil gi hydrolyse av utgangsstoffet og produktet og er mindre gunstig. Bruk av bor enolater er unødvendig komplisert i denne transformasjonen der en ikke trenger å styre dannelsen av syn eller anti produkter. Metylering av enolatet gir produkt: Elektrofiler C3-I, C3-Br, C3-Cl
15 Løsninger oppgave 1 Løsninger oppgave 1 Det er ikke hensiktsmessig å alkylere først fordi likevekt vil favorisere en annen regioisomer
16 ppgave 4 a) Vis de reagenser som kreves for å fremstille 4b fra 4a. b) Vis mekanisme for dannelse av 4b. c) Forsøk på hydrolyse av 4b gav 4a. Forklar dette med reaksjonsmekanisme Løsninger oppgave 4 a) Sterk ikke nukleofil base i aprotisk solvent. elst lav tempretur. Acyleringsmiddel: dietylkarbonat. ClC2Et godtas også
17 Løsninger oppgave 4 ydrolyse Løsninger oppgave 4 Dekarboksylering
18 ppgave 5 Foreslå en syntese av stoffet 5c fra 5a og 5b. Vis reagenser og mekanisme for reaksjonene. vordan kan man spalte silyl eteren? Løsninger oppgave 5 Wittig reaksjonen er et fornuftig valg. Reagenser: PPh3 Sterk base kreves til ustabilisert ylid (Na/LDA etc) Schlosser modifikasjon for å sikre E-alken.
19 Løsninger oppgave 5 Løsninger oppgave 5-notat Grignard kjemi på aldehydet gir en sekundær alkohol. Denne kan i prinsippet dehydreres ved at man: a) Setter på en god utgående gruppe og behandler stoffet med sterisk hindret base i en E2 reaksjon b) Behandler alkoholen under sure betingelser (2S4, koking) og dehydrerer. Avbeskytte: Fluorid anion: KF, NR4+F-. Drivkrafta ligger i styrken av Si-F båndet Lewis syrer kan også benyttes til å spalte av silyl eteren. Sterk syre og oppvarming spalter silyl eteren Relativt stabilt mot RLi reagenser og Na/Li. En forgreitet silyl eter er relativt stabil ovenfor vann.
20 ppgave 6 Beskriv reagensene som trengs for å gjøre transformasjonene vist under:
21 Løsninger oppgave 6 Ref: Koshimizu, Tetrahedron. Lett 1999, p 2777.-Synese av Zaragozic acids. 1. Sterk base/ polart aprotisk løsningsmiddel f.eks TF. Faseoverføringskatalyse og reksjoner med lut kan også fungere ok. Syrekatalysert eter dannelset er i prinsippet mulig, men det er ikke hensiktsmessig å benytte i dette tilfellet der reagensene er så lett tilgjengelig 2. Benzyl bromid/klorid/iodid/tosylat/mesylat etc. 3. Dimetylkarboksylat acetylen (se figur) Na - Br sv Ph Me 2 C C 2 Me Ph Varme Ph Ph Me 2 C C 2 Me Diels Alder produkt ppgave 7 Vurder om følgende reaksjon har skjedd ved con- eller disrotasjon, og om den har funnet sted under termiske eller fotokjemiske forhold. Bruk grenseorbital teori til å begrunne ditt svar.
22 Løsning oppgave 7 Termisk Fotokjemisk Dis rotasjon Con rotasjon LUM LUM M M C C C C C C C C Løsning oppgave 7 Det reagerende system er et 6-pi elektronsystem. Stereokjemien til produktet viser at det har skjedd en con-rotasjon. M for triener i grunntilstanden er symmetrisk på endene og krever disrotasjon M*/LUM for trienet har ulike faser og vil kreve conrotasjon for å få dette produktet Derfor, reaksjonen har skjedd fotokjemisk med conrotasjon
23 ppgave 9 Forklar hvordan man ved å endre på reaksjonsbetingelsene og reagenser kan fremstille følgende tre stoffer fra 3-ketoesteren 9a: Løsning oppgave 9 a) Moderat sterk base: -NaEt, NatBu og liknende Mest sure proton tas
24 Løsning oppgave 9b) Sterk base må benyttes i 2 ekvivalenter, aprotisk solvent. Alkylering skjer på mest basiske karbon. 1. LDA (2 eq) TF, -78 o C 2. BnBr (1 eq) 9b Base: - Li + C 3 Base - Li + - Li + C 2 Ph Br - Li + + 9b Løsning oppgave 9c) 2 ekvivalenter av sterk base i polart aprotisk løsningsmiddel Den elegante måten å gjøre dette på er å tilsette først elektrofil 1 dernest elektrofil 2. Alternativt kan en stoppe reaksjonen, og gjøre siste trinnet som beskrevet i A. Velger man den siste varianten må man huske på å deprotonere med 2 ekvivalenter base likevel. 1. LDA (2 eq) TF, -78 o C 2. BrC2C(C3)2 3.BnBr (1 eq) Base: 9c - Li + C 3 C 3 C 3 Base - Li + - Li + C 2 Br - Li + C 3 C 3 Br Ph C 3 9c C 3
25 Ex TKJ4111 2012-ppgaver relevant for TKJ4150 TKJ4111-2012-ordinær eksamen 6 5 Antall studenter 4 3 2 1 Seri 0 A B C D E F Karakter ppgave 1. I hvert tilfelle nedenfor vis strukturen til produkter og mellomprodukter merket 1a-l
Spørsmålet/figuren kan misforstås som om det gjøres hydrolyse til slutt Disyre aksepteres også som svar 26
27 1b-d ydrolyse Protinering Dekarboksylering av 1,3-disyre
28 1e-f Kinetiske betingelser, minst substituerte enolat er sterkt favorisert Dehydrering skjer i mindre grad ved lavtemperaturkjemi, men aksepteres som svar Eddiksyre er en protondonor i denne sammenheng, ikke en elektrofil
1g-h 29
30 1i 3 C Si C 3 C 3 + C 3 C 3 TiCl 4 1i C 3 C 3 SiMe 3 C 3 C 3 Før opparbeidelse kan deler av alkoholen være fange som silyl eter: Silyl etere godtas også som svar ppgave 2. 2012 Stoffet 2a og 2b reageres til 2c ved de gitte betingelsene. Vis produkt og mekanisme for reaksjonen? Vis også mekanisme for hvordan stoffet 2b kan lages.
31 Løsning ppgave 2. 2012 Wadsworth Emmons olefinering vanligvis trans-stereokjemi
32 Løsninger 2B ppgave 3: I hvert tilfelle vis startmaterialene: Reaksjon 3.1) Et stegs termisk reaksjon med 3a og 3b. Totalt sett mistes to dobbeltbindinger i reaksjonen.
33 Løsninger 3.1 Gjenkjenner sykloheksen fragmentet+ informasjon i tekst Diels alder reaksjon Reaksjon 3.2) Den ukjente 3c reagerer med 3d og gir et epoksid.
34 Løsning 3.2 Bruk av svovelylid til å lage epoksid. ppgave 5 I hvert tilfelle forklar mekanismen med strukturtekning og mekanistiske piler: Reaksjon 5.1
35 Løsninger reaksjon 5.1 Intramolekylær enolat alkylering. Termodynamisk enolat av a,b-umettede stoffer Reaksjon 5.2
36 Løsning 5.2 Bruk av enaminer til alkylering av enolat + + N N N - 2 Me Me Me Me N N N C 3 I N C 3 2 N Me Me Me Me N + 2 C 3 Me Me Me 60% ppgave 6 2012 Stoffene 6a og 6b reageres ved 20 C til stoffet 6c. Behandling med saltsyre gir et nytt stoff 6d. Tegn strukturen til 6c. vordan kan det forklares at denne reaksjonen har så lav aktiveringsenergi? Tegn strukturen til 6d og forklar dannelsen mekanistisk 3 C C 3 3 C C 3 3 C Si 3 C 6a N C 3 3 C + 6b 20 o C 6c Cl/fortynnet 6d
37 Løsning 6a 3 C C 3 3 C C 3 3 C Si 3 C 6a N C 3 3 C + 6b 20 o C 3 C N C 3 3 C C 3 C 3 C 3 3 C Si 3 C 6c Regioisomer godtas også Mukayama reaksjonen er ikke favorisert her 6b b)vorfor har reaksjonen så lav aktiveringsenergi? 4+2 Sykloaddisjon-Diels-Alder. Bånddannelse skjer gjennom kombinering av LUM orbital for dienofil og M orbital for dien. Dienen må være på s-cis form for å reagere Dienofil har elektrontiltrekkende gruppe energien til LUM senkes, Dienet er elektronrikt M er høy i energi, dvs M og LUM for de reagerende komponenter er relativt lik i energi og bånddannelse skjer lettere. Dienet har en stor substituent i 2 posisjon som destabiliserer s-trans konformasjon, dvs mer s-cis og raskere reaksjon
38 Løsning 6c) Protonering av aminet gjør det til en god utgående gruppe ppgave 8 Vis med reagenser og mekanismer hvordan molekylet 8a kan lages fra blant annet meta-fluorbenzaldehyd og syklopropanamin.
39 Løsning oppgave 8: Retrosyntese F N FIG F Knovenagel F R 2 C C 2 R Syntese
40 Knovenagel mekanisme Alternativ: bruk av eddiksyre - Li + 2ekvBuLi TF + Li - Ar F - Li + - Li + + 2 F - 2 F + er MÅ sterk base benyttes!!!!
41 Alternativ: bruk av etyl acetat er må sterk base benyttes for å unngå selvkondensasjon av estere (Claisen kondensasjon) Eller kanskje Wittig kjemi
42 Siste steg oppgave 8-2012 ppgave 9-2012 Polare aprotiske løsningsmidler benyttes ofte i reaksjoner med enolater. a) Tegn strukturen og navngi to polare aprotiske løsningsmidler b) vorfor er polare aprotiske løsningsmidler mer nyttig i a-alkylering av metall enolater enn upolare og polare protiske løsningsmidler?
43 9a Polare aprotiske løsningsmidler Løsningsmiddel med høyt dipolmoment, men har ikke «sure» proton vorfor er disse løsningsmidlene nyttig: Polare aprotiske løsningsmidler øker hastigheten ved alkylering av enolater Årsak: løsningsmidlet solvatiserer kationer, men har kun svake vekselvirkninger med anioner-enolater (anioner) er mer fri til å reagere I polare løsningsmidler er enolater sterkt solvatisert, mens upolare løsningsmidler klarer ikke å løse enolatet slik at de foreligger på aggregert og mindre reaktiv form. Årsak 2: Slipper at løsningsmidlet konsumerer base og blir en konkurrerende reaktant Slipper at løsningsmidlet fungerer som syre og re-protonerer enolatetkinetisk kontroll vs. termodynamisk kontroll