Antipsykotiske lækjemiddel på tide å tenkje nytt? av Trond F. Aarre

Antipsykotiske lækjemiddel på tide å tenkje nytt? av Trond F. Aarre Antipsykotiske lækjemiddel vert gjerne omtalte som sjølve vilkåret for behandling av psykotiske lidingar. Behandlinga vert ofte framstilt som ein føresetnad for at anna behandling, til dømes psykososiale tiltak, har effekt (sjå til dømes Motiwala et al., 2013 og den lakoniske omtalen i Lieberman et al., 2013). Dette kan ha mykje føre seg. Det er likevel grunn til å spørje om me har gått for langt i å framheve desse midla sin plass i psykisk helsevern. I denne artikkelen går eg gjennom nyare forsking for å sjå korleis saka stiller seg reint vitskapleg. Konklusjonen min er at midla forsvarer plassen sin, men at ein kanskje har overvurdert nytten og undervurdert skadeverknadene av dei. Dette blir eit påtrengande problem når pasientar vert påtvinga desse medikamenta mot sitt eige samtykke. Drøftinga mi vert avgrensa til indikasjonen schizofreni. Dette er den psykiske lidinga der det er mest solid dokumentasjon for effekten av antipsykotiske medikament, og det er i hovudsak personar med denne diagnosen som tek medikamenta over lang tid, eventuelt som tvangsbehandling. Midla vert òg nytta mot andre psykoselidingar og stemningslidingar, men det vil føre for langt å gå inn på dette. Kva seier retningslinene? Nasjonale retningsliner er ein naturleg stad å byrje når ein vil undersøkje kva status ei behandlingsform bør ha. Retningslinene er ikkje bindande for klinikarar, men er likevel førande for kva helsetilsynet vil definere som fagleg forsvarleg behandling. Ein bør difor behandle i tråd med retningslinene, og eventuelle avvik bør vere grunngjevne og dokumenterte i journalen. Det er ein føresetnad at ein får pasienten sitt informerte samtykke til å velje tiltak som ligg utanfor allfarvegen. Det er difor nærliggjande å fyrst spørje seg kva norske og utanlandske retningsliner seier om bruken av antipsykotiske middel. Nasjonale faglige retningslinjer for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser (Helsedirektoratet, 2013) gjev mellom anna desse tilrådingane (styrken i tilrådinga er definert av bokstaven i parentes A er den sterkast moglege tilrådinga): 6

«Pasienter med en diagnostisert psykoselidelse bør tilbys å prøve ut et adekvat gjennomført behandlingsforsøk med et antipsykotisk legemiddel. A» «Pasienter som er til førstegangsbehandling for en psykose, og som oppfyller diagnosekriteriene for schizofreni, bør tilbys vedlikeholdsbehandling i to år. A» «Pasienter med tilbakefall bør tilbys langvarig vedlikeholdsbehandling (opp til fem år). Pasientens kliniske status, inkludert symptomer og bivirkninger samt behov for fortsatt behandling, bør evalueres grundig minst én gang årlig. B» Når retningslinene uttaler seg om effekten mot tilbakefall, viser dei til tre oversiktsartiklar ein frå 1993, ein frå 1995 og ein nyare som berre gjeld klorpromazin, eit middel som knapt er i bruk i Noreg lenger. Råda om kor lenge behandlinga skal vare, byggjer dermed ikkje på kunnskap om dei nye medikamenta, som no er nesten einerådande i klinisk praksis. Det er eit oppsiktsvekkjande svakt fagleg grunnlag, og det er difor grunn til å spørje kva andre lands retningsliner seier om dette. Britiske retningsliner seier ikkje noko om kor lenge ein skal halde fram med medikamentell behandling. Det gjer heller ikkje dei forelda retningslinene til American Psychiatric Association. Socialstyrelsen i Sverige har nyleg gjeve ut nye nasjonale retningsliner. Der kan me lese denne kraftsatsen: «Hälso- och sjukvården bör erbjuda kontinuerlig antipsykotisk läkemedelsbehandling till personer med schizofreni eller schizofreniliknande tillstånd. Kontinuerlig antipsykotisk läkemedelsbehandling minskar risken för självmord och är en förutsättning för att undvika akuta skov och för att kunna rehabilitera och återintegrera personer med schizofreni eller schizofreniliknande tillstånd i samhället. Utan antipsykotisk läkemedelsbehandling är det i regel omöjligt för dem som drabbas att leva ett normalt liv» (Socialstyrelsen, 2014 side 7). Dei fleste retningslinene hevdar at dei er evidensbaserte. Ein skulle då tru at dei var samde, ettersom evidensen er om lag den same. Men ein ser ofte store skilnader mellom dei. Det skuldast nok i hovudsak at evidensen må setjast inn ei sosial ramme, der ein tek stilling til korleis me ynskjer å ha det, kva dei politiske føringane i feltet er og korleis me stiller oss i reine verdibaserte avvegingar, til dømes mellom effektar og biverknader. Ein kan tenkje seg at nokre samfunn er innstilte på å tole meir biverknader for å oppnå 7

ein effekt enn andre samfunn, eller at nokre samfunn legg mykje større vekt på pasientar sin rett til sjølve å ta kritisk stilling til behandlinga enn andre. Då kan retningslinene bli ulike, jamvel om dei byggjer på same vitskaplege grunnlag. Det er difor grunn til å gjere seg opp ei personleg meining om kva kunnskapsgrunnlaget for tilrådingane faktisk er. Kva seier nyare forsking? Det vert gjennomført mykje forsking på effektar og biverknader av antipsykotiske middel. Mykje forsking vert finansiert av den farmasøytiske industrien. Den har direkte økonomiske interesser i resultata, som ein difor lyt vurdere med varsemd, og vanlegvis målar dei utvikling i symptomintensitet som uttrykk for effekt. Men det vert òg drive forsking i regi av helsestyresmakter og andre instansar. Nokre av desse studiane nyttar resultatmål som seier meir om livskvalitet og evna til å fungere i kvardagslaget. Uansett metode og finansiering av studiar, lyt me dele dei inn i to hovudgrupper; dei som undersøkjer effekten av korttids behandling, og dei som ser på langtidsresultata. Effekt ved korttids behandling av akutte psykosar Det er få som stiller spørsmål om effekten av antipsykotiske middel når ein nyttar dei i kortare tid, opptil nokre veker eller nokre få månader, for å få kontroll over akutte psykosar. Effekten er veldokumentert. Dei nasjonale retningslinene oppsummerer slik: «Avhengig av pasientgruppen, vil 50 80 % av pasientene som får virksomt legemiddel, bli betydelig bedre, sammenlignet med 5 40 % av dem som ikke får virksomt legemiddel» (Helsedirektoratet 2013, side 76). På gruppenivå ser ein altså klåre skilnader mellom antipsykotiske middel og uverksam medisin (placebo) ved akutte psykosar. Eg tillet meg likevel å stille to tilleggsspørsmål: Kor stor effekt kan me vente oss og kor stor del av pasientane vil oppleve denne effekten? Kor stor er effekten? Leucht og medarbeidarar har publisert ein metaanalyse som undersøkjer den relative effekten av dei nyare antipsykotiske midla. Dei konstaterer at midla ikkje er like, men at skilnadene er små. Skilnadane i effekt mellom antipsykotiske middel og placebo er berre moderate, med effektstorleik 0,44 (med spreiing frå 0,33 til 0,88) (Leucht et al., 2013). Men kor klinisk meiningsfulle er desse effektane? Lepping og medarbeidarar har teke utgangspunkt i Leucht si påpeiking av at dei vanlege definisjonane på effekt eller respons (til dømes 20 % redusert skåre på PANSS) kan gje statistisk signifikante funn, jamvel om den kliniske betringa er lita. Dei gjekk difor gjennom 120 studiar på ny 8

og gjorde skårar på PANSS og BPRS om til Clinical Global Impressionskårar. Konklusjonen deira vart at få antipsykotiske middel gjer at pasientane blir «mykje betre», og at dei fleste knapt når opp til terskelen for «minimalt betre». Dei oppfattar dei kliniske verkandene av medikamenta som «skuffande avgrensa» (Lepping et al., 2011). Kor stor del av pasientane vil få effekt ved akutte psykosar? Tala ovanfor er gjennomsnitt for grupper av pasientar, der nokre har svær god effekt medan andre knapt har nytte av medisinen. Spørsmålet om kor mange som faktisk har effekt av nye antipsykotiske middel, har Leucht og medarbeidarane hans svart på i ein annan metaanalyse av 38 studiar (Leucht et al., 2009). Når dei slår resultata saman, kjem dei fram til at 41% av pasientane som fekk antipsykotisk medisin, responderte. Mellom dei som fekk placebo i staden, var det 24 % som responderte. Den absolutte skilnaden mellom gruppene er på 17 %, og ein må soleis behandle seks personar for å få ein ekstra responder ut over det ein ville oppnådd med placebo. Dette er overraskande svake resultat. Dei farmasøytiske selskapa lagar studiar som har størst mogleg sannsyn for å finne dei effektane dei er ute etter. Studiane deira syner kva medikamenta er gode for under ideelle tilhøve, med entusiastiske klinikarar og meir systematisk oppfølging enn me nyttar i kvardagslaget. Difor er den kliniske effekten av desse midla kanskje endå svakare i vanleg praksis. Det er tankevekkjande, særleg når me tenkjer på tvangsbehandling. Er me viljuge til å tvangsbehandle seks personar for at ein av dei skal få effekt? Effekt av langtidsbehandling av schizofreni Langtidsbehandling med antipsykotiske middel reduserer tilbakefallsfaren. Dette er det brei semje om, jamvel om det er usemje om kvifor det er slik. Som eit utgangspunkt vil eg på ny sitere dei nasjonale retningslinene våre: «En metaanalyse med data fra 35 studier (3500 pasienter) viser at tilbakefallsrisikoen hos pasienter som har god respons og er stabile på legemidler ved fortsatt behandling, ligger på rundt 20 25 % det første året etter en psykoseepisode. Dersom behandlingen avsluttes, stiger den til rundt 55 %. En tilsvarende metaanalyse med 66 studier fant en sammenlagt (kumulativ) tilbakefallsrate hos pasienter som avsluttet behandling, på 53 % over 6 10 måneder, mens risikoen var på 16 % hos de som fortsatte» (Helsedirektoratet, 2013 side 76). Desse tala er frå studiar publisert i 1993 og 1995. Nyare studiar gjev liknande tal, men det er ein tendens til at skilnaden mellom gruppene er mindre uttalt i langvarige studiar (Leucht et al., 2012). 9

Harrow og Jobe peikar på at det er kontroversielt om langtids bruk av antipsykotisk medisin fører til recovery (Harrow & Jobe, 2013). Det peikar på paradoksale sider ved dei studiane som går over eit til tre år, og som stort sett syner at det er større fare for tilbakefall hjå dei som avsluttar behandling med antipsykotisk medisin enn hjå dei som held fram. Poenget deira er at så mange av tilbakefalla kjem i løpet av dei fyrste seks til ti månadene etter at behandlinga vert avslutta. Dei som kjem seg gjennom denne perioden utan tilbakefall, har langt lågare tilbakefallsfare. Dette kan tyde på at tilbakefallsfaren på grunn av behandlinga - forbigåande er større enn ein ville venta ut frå det naturlege forløpet til lidinga. Det er illevarslande dersom tilbakefalla vert framkalla av behandlinga, som skulle verne mot nettopp dette. Det inneber at pasientar, framfor alt dei som ikkje sjølv ynskjer behandling med antipsykotiske middel, kan bli fanga i ei behandling som må halde fram for at dei ikkje skal bli sjuke men der tilbakefallet altså er ein effekt av behandlinga, ikkje av lidinga. I klinikken ser ein gong på gong at pasientar vert innlagde på ny med tilbakefall etter at dei sjølve har avslutta behandlinga med antipsykotiske medikament. Det er eit etisk problem dersom denne effekten skuldast behandlinga me har gjeve dei, med eller mot deira eige samtykke. Harrow og Jobe meiner elles det er motstridande studiar når det gjeld langtidseffektar av antipsykotisk medisin. Dei siterer Leucht sin artikkel, som eg har vist til ovanfor, som skriv rett ut at «ein veit ikkje noko om effekten av antipsykotiske middel jamført med placebo etter tre år» (Leucht et al., 2012, mi omsetjing). Dette er eit hol, mange vil seie eit krater, i kunnskapen vår, ikkje minst fordi så mange av pasientane våre tek slike medikament i årevis. Det er her den mykje omtalte studien til Wunderink kjem inn. Wunderink og medarbeidarane hans undersøkte korleis vedlikehaldsbehandling med antipsykotiske medikament påverka tilbakefall og tilfrisking hjå personar med fyrste gongs psykose. Pasientane fekk behandling med antipsykotisk medisin i seks månader. Dei vart så tilfeldig fordelte i to grupper ei heldt fram med vanlege dosar antipsykotisk medisin i to år, og ei trappa ned og/eller slutta med medisin så snart det let seg gjere i løpet av eit halv års tid. Ved to-årskontrollen var resultata som venta, og i tråd med det eg har slått fast ovanfor: det var færre tilbakefall i gruppa som heldt fram med medisinen. Men ved sjuårs-kontrollen fann ein noko uventa. Tilbakefalla hadde no jamna seg ut mellom gruppene, og det hadde gått best med dei som hadde teke minst medisin. Skilnaden var størst med omsyn til deira definisjon av «recovery», som mellom anna gjeld evna til å bu 10

sjølvstendig og vere i meiningsfull aktivitet. Me bør neppe leggje om behandlingsfilosofien på bakgrunn av ein einskild studie. Eg merkjer meg like fullt at ein så framståande forskar som Patrick McGorry i ein kommentar til denne studien konkluderer med at «less is more» når det gjeld bruk av antipsykotiske medikament ved fyrste gongs psykose (McGorry et al., 2013). Men det er problematisk at det finst så lite vitskapleg ljos å halde denne studien opp mot. Om den ikkje gjev oss sanninga, kan me likevel konkludere med at den gjev oss eit signal om at antipsykotiske middel ikkje alltid er vegen til tilfrisking, og at det er folk som truleg har det betre med svært avgrensa bruk av antipsykotika. Dei nasjonale retningslinene sitt råd om vedlikehaldsbehandling i opptil fem år, får i alle fall ikkje sterk støtte. Biverknader av antipsykotiske medikament Antipsykotiske middel har mange biverknader. Her skal eg avgrense meg til dei vanlegaste og viktigaste. For ei meir detaljert framstilling viser eg til Paulsrudutvalet sin NOU (Helse- og omsorgsdepartementet, 2011), som eg har bygd på nedanfor. Dei ulike preparata skil seg meir med omsyn til biverknader enn effekt. Biverknadene som er omtalte her, kan vere til stor plage. Dei er som oftast meir uttalte ved bruk av høge dosar og går vanlegvis tilbake når ein avsluttar behandlinga. Det er viktig at ein alltid gjer det klårt kor lenge behandlinga skal vare og korleis den skal følgjast opp. Dette er særleg viktig når behandlinga vert vidareført på eit anna omsorgsnivå. Psykiske biverknader: Medikamenta kan gjere ein sløv, apatisk og uopplagd. Ein vert rolegare, men samstundes likesæl, med mindre glede og entusiasme. Nokre kjenner seg deprimerte av medisinane. Metabolske biverknader: Ein kan leggje mykje på seg, få høgt blodsukker og høge nivå av kolesterol og triglyserid i blodet. Vektauken plar stabilisere seg etter eit års tid, men kan vere eit stort problem. Biverknadene aukar faren for å utvikle diabetes og hjartesjukdom. Nokre middel gjev høge prolaktinnivå, som kan føre til melkesekresjon, tap av menstruasjon og mindre seksuell interesse. Motoriske biverknader: Ein kan få akutte, ukontrollerbare muskelvridningar, oftast i hals eller andlet. Dette er skremmande, men går over av seg sjølv dersom ein ikkje tek meir medisin. Det er vanlegare med parkinsonisme, som viser seg med skjelving, lite mimikk, sikling, stive ledd og musklar og vanskar med å starte rørsler. Nokre får kribling i beina og kvilelaus uro, gjerne med intenst senka stemningsleie, ubehag og suicidalitet. Det 11

kan vere vanskeleg å skilje dette frå grunnsjukdomen, og dermed vil ein del pasientar få auka dose av medisinen som framkalte problemet. Tardive dyskinesiar: Dette er ufriviljuge og ukontrollerte rørsler, særleg i andletet, med smatting, kraftige tyggerørsler eller at ein rekk tunge. Førekomsten avheng av preparat, dose og kor lenge ein nyttar det. Opptil ti prosent av dei som nyttar antipsykotiske middel i mange år, utviklar tardive dyskinesiar. Problemet er som oftast ein varig skadeverknad når det fyrst har oppstått. Antipsykotiske middel kan senke krampeterskelen, gjere folk svimle, gje hjartebank og tørr munn. Dei kan og utløyse malignt nevroleptikasyndrom, eit sjeldsynt syndrom med stive musklar og feber som potensielt er dødeleg. Eit avsluttande ord om tvangsbehandling med antipsykotisk medisin Ved kortvarig bruk av antipsykotisk medisin mot akutte psykosar, er biverknadene som oftast handterlege. Dei vil sjeldan vere eit etisk problem. Det moralske problemet vert større dess lenger behandlinga varer, særleg når behandlinga skjer med tvang. Me risikerer å gjere meir skade enn gagn. Er det på tide å tenkje nytt om antipsykotisk medisin? Eg meiner i alle fall det er på høg tid å vere noko meir kritisk med tanke på effekt og risiko både med og utan medisin. Det er ikkje eit etisk nøytralt val å gje - eller å halde tilbake - medikament. Kva val ein enn gjer, så bør det vere grunngjeve ved at ein nyttar den vitskaplege kunnskapen som eit utgangspunkt for å vurdere kva den einskilde samla sett er tent med i ljos av tidlegare røynsler med og utan medikament, livsmål, verdiar og forståinga av eigne vanskar. Det er denne avveginga, som me lyt gjere i lag med pasienten, som er det psykofarmakologiske og etiske C-momentet. Det krev tid, kunnskap, respekt og vilje til å gå ut over reint farmakologiske synspunkt. Mange val kan vere akseptable så lenge me har pasienten sitt informerte samtykke. Når me overprøver pasienten sitt syn og tyr til tvangsbehandling, må me sjølve ta det fulle og heile moralske ansvaret for alle sidene av denne vurderinga. Kan me alltid det i ljos av det me veit i dag? Her kan eg ikkje motstå freistinga til å sitere redaktør Peter Tyrer i British Journal of Psychiatry, som skriv (mi omsetting): «Utskriving av antipsykotiske middel i psykiatrien er som sex; det er ein nesten universell praksis, men uvøren bruk kan føre til mykje patologi. Skilnaden frå sex er at det er nesten heilt utan glede for dei fleste 12

som har med det å gjere. Pasientane har det med å hate desse midla på grunn av dei mange biverknadene det var ikkje for ingen ting at klorpromazin vart kalla Largactil og klinikarar, med mindre dei er ihuga psykofarmakologar, opplever forskrivinga som eit nødvendig onde som har lett for å endre relasjonen til pasientane frå samarbeid til tvang, særleg på eit sjukehus» (Tyrer, 2011). Dette er harde ord. Vil du ta ansvaret for å tvinge denne behandlinga på eit medmenneske? Nokre gongar kan det vere ei moralsk plikt, men som oftast er det rettare å late det vere. Trond F. Aarre avdelingssjef Nordfjord psykiatrisenter trond.fjetland.aarre@helse-forde.no Referansar Harrow M, Jobe TH. Does Long-Term Treatment of Schizophrenia With Antipsychotic Medications Facilitate Recovery? Schizophr Bull 2013; Mar 19. [Epub ahead of print] PMID: 23512950 Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser. IS-1957. Oslo: Helsedirektoratet, 2013. Helse- og omsorgsdepartementet. Økt selvbestemmelse og rettssikkerhet. Balansegangen mellom selvbestemmelsesrett og omsorgsansvar i psykisk helsevern. NOU 2011: 9. Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet, 2011. Lepping P, Sambhi RS, Whittington R, Lane S, Poole R. Clinical relevance of findings in trials of antipsychotics: systematic review. Br J Psychiatry 2011; 198: 341-345. Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are secondgeneration antipsychotic drugs? A metaanalysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry 2009; 14: 429 47. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD008016. DOI: 10.1002/14651858. CD008016.pub2. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Örey D, Richter F et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multipletreatments meta-analysis. Lancet 2013; 382: 951 62. Lieberman JA, Dixon LB, Goldman HH. Early detection and intervention in schizophrenia A new therapeutic model. JAMA 2013; 310: 689-690. McGorry P, Alvarez-Jimenez M, Killackey E. Antipsychotic medication during the critical period following remission from first-episode psychosis: less is more. JAMA Psychiatry 2013; 70: 898-900. Motiwala FB1, Siscoe KS, El-Mallakh RS. Review of depot aripiprazole for schizophrenia. Patient Prefer Adherence 2013; 7: 1181-1187. 13

Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för antipsykotisk läkemedelsbehandling vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Komplettering av nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Stockholm: Socialstyrelsen, 2014. Tyrer P. From the editor s desk. Br J Psychiatry 2011; 350: doi: 10.1192/ bjp.199.4.350 Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/ discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013; 70: 913-20. 14