02) UTLEGNINGSSKRIFT NO9800015 (i9) NO di) 178106 en) B NORGE (5i) Int Cl 6 C 07 C 237/46, A 61 K 49/04 Styret for det industrielle rettsvern (21) Søknadsnr (22) Inng. dag (24) Løpedag (41) Alm. tilgj. (44) UUegningsdato 871474 08.04.87 01.08.86 08.04.87 16.10.95 (86) Int. inng. dag og seknadsnummcr (85) Videreføringsdag (30) Prioritet 01.08.86, PCT/US86/01590 08.04.87 09.08.85, US, 764274 (71) Patentsøker (72) Oppfinner (74) Fullmektig Cook Imaging Corp, 925 South Curry Pike, Bloomington, IN 47401, US Milos Sovak, Rancho Santa Fe, CA, US Ramachandran Ranganathan, San Diego, CA, US Dag Dawes, Bryn & Aarflot AS, Oslo (54) Benevnelse 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse (56) Anførte publikasjoner NO C 129093, US 4250113, US 4547357 (57) Sammendrag Nye ikke-joniske kontrastmedier fremstilles effektivt fra alminnelige tilgjengelige joniske kontrastmedier eller ikke-joderte forstadier. Spesielt anvendes polyhydroksyhalogen-hydrokarboner med trijodsubstituerte acylamidobenzosyrer i vandige svakt basiske medier for selektivt å substituere amidonitrogenet, etterfulgt av aktivering av karboksylgruppen for amiddannelse. 29-23
178106 Denne oppfinnelse vedrører kontrastmidlene 5-(N-2,3- dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trijod-n-(2,3-dihydroksypropyl)-n'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid og 5-(N-2,3- dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-n-metyl-n'-(1,3,4- trihydroksy-treo-but-2-yl)-isoftalamid, en kontrastmediumformulering inneholdende disse, og forbindelsen 5-(Nacetamido)-2,4,6-trij od-n-(2,3-dihydroksypropyl)-n'-(2- hydroksyetyl)-isoftalamid som et utgangsmateriale for fremstilling derav. Medisinsk billeddannelse med røntgenstråler avhenger i stor grad av de radiografiske kontrastmedier (CM). Et ideelt CM utviklet for å blande seg med kroppsvæskene bør være økonomisk akseptabelt, kjemisk stabilt, meget vannløselig, lett injiserbart og biologisk inert. Tidligere kjente CM, generelt basert på salter av derivatiserte trijoderte benzenrester tilfredsstiller de fire første kriterier, men de induserer uheldige kliniske virkninger. Slik toksisitet stammer fra deres jonisitet, løsningshyperosmolalitet vis-a-vis kroppsvæskene og kjemotoksisitet, hvilket viser deres relativt høye hydrofobisitet. Ikke-joniske, mindre hyperosmolale, mindre hydrofobe, men dyrere forbindelser foreligger, hvorav Iohexol/Iopamidol/Metrizamid brukes klinisk i De Forente Stater. Metrizamid lider av hydrolytisk ustabilitet, og må derfor fordeles i frysetørket form og rekonstitueres før bruk. Løsninger av noen andre ikkejoniske,stabile CM har imidlertid høyere osmolalitet og kan således gi smerter ved injeksjon i arteriene. Andre forbindelser er, ikke vedvarende vannløselige ved høyere konsentrasjoner. Alle nåværende ikke-joniske CM, selv om de er mindre giftige enn de tidligere kjente, er meget dyrere. Til tross for det store antall forbindelser som er blitt fremstilt, er det følgelig en betydelig interesse for å produsere et ikke-jonisk CM som er både farmakologisk og økonomisk forbedret Av denne grunn er det vesentlig at når ringen er blitt jodert, må de etterfølgende trinn være få og gi høye utbytter. Videre bør det joderte substrat, samt reaktanten som anvendes far ytterligere funksjonalisering, være billige.
178106 Det foreligger utstrakt patentlitteratur vedrørende ikkeioniske kontrastmedier og deres fremstillingsmetoder. Se spesielt U.S. patentnr. 4.364.921; 4.341.756; 4.250.113; 4.021.481; 4.001.323; 3.702.866; 3.701.771; og 3.622.616. Se også "Radiocontrast Agents", volume 73 of the Handbook of Experimental Pharmacology, Springer, New York, 1985, som gir en omfattende oversikt av området på publikasjonstidspunktet. De ikke-ioniske kontrastmidler 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-n-(2,3-dihydroksypropyl)-n'-(2 - hydroksyetyl)-isoftalamid og 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trij od-n-metyl-n'-(1,3,4-trihydroksy-treo-but- 2-yl)-isoftalamid fremstilles ved selektiv og effektiv polyhydroksyalkylering av nitrogenet i 5-(N-acetaroido)-2,4,6- tri j od-n- (2,3-dihydroksypropyl) -N'- (2 -hydr.oksyety 1) - isoftalamid med et polyhydroksyalkylhalogenid i et vandig medium under svakt basiske betingelser. Den polyhydroksyalkylerte acylamidobenzosyre aktiveres så for dannelse av funksjonaliserte benzamider. Alternativt kan en polyhydroksyalkylering utføres på fullstendig funksjonaliserte benzamider fremstilt fra ioniske eller ikke-ioniske forstadier. Metodikkene gir en ny og effektiv syntetisk tilgang til både kjente og nye ikke-ioniske kontrastmedier. Kombinasjonen av lav viskosistet og lav osmolalitet i produktene har ikke vært oppnådd tidligere i et klinisk anvendelig kontrastmedium. Fremgangsmåter er frembrakt for fremstilling av ikkeioniske kontrastmedier som anvender trijodpersubstituerte acylomidobenzosyrer som utgangsmaterialer, fortrinnsvis tilgjengelig som et ionisk kontrastmedium. Fremgangsmåten medfører selektiv og effektiv alkylering av nitrogenet i acylamidogruppen med et halogenhydrin under svakt basiske betingelser i et vandig medium, etterfulgt av beskyttelse av hydroksylgrupper, aktivering av benzosyregruppen og amidering av den aktiverte benzosyregruppen. Beskyttelsesgruppene vil deretter fjernes og gi sluttproduktet. Den syntetiske strategi anvender lett tilgjengelige reagenser som for den største del er billige og fører til høye utbytter av lett
178106 rensbare mellomprodukter og sluttprodukter. Utgangsmaterialet er 5-(N-acetamido)-2,4,6-trijod-N-(2,3- dihydroksypropyl)-n # -(2-hydroksyetyl)-isoftalamid. Det følgende flyteskjema viser en syntetisk strategi. TIB betyr trijodbenzen hvor den loddrette linje viser gruppen i forbindelse med de horisontale linjer som er bundet i henholdsvis 1-, 3- og 5-stillingene. Tallene over pilene viser reaksjonen, idet tegnforklaringen viser reagensene og betingelsene for reaksjonen. f CO 2 H C0 2 H TIB Y (1) TIB 4- Yi NHCOR (2) - COX 2 TIB "-Y N(R 6 )COR 7 (3) 4 TIB CO 2 H N(R 6 )COR 7 +CONR 8 R 9 C0NR R* TIB (5) TIB 4-N(R 6 )COR 7 N(R )COR
178106 (1) Halogenhydrin med 2 til 5 karbonatomer og I til 4 hydroksygrupper; vandig base, ph 9-13, 60-100 C, 0,5-6 timer. (2) AcZ, Z = klor eller AcO, hvor Ac er en acylgruppe med fra 2 til 3 karbonatomer; tert.- amin, 50-80 C, 1-6 timer. (3) G-Cl (G-uorganisk eller organisk acylgruppe); 50-80 C; 0,25-3 timer. (4) HNR 8 R 9 ; tert. - amin, 35-75 C. (5) (a) OH"; (b) nøytralisering, blir til surgjøring når acetonider foreligger. TIB = 2,4,6-trijodbenzen Hvert av trinnene skal nå betraktes i detalj. Utgangsforbindelsen vil være en acylamidotrijodsubstituert benzosyre, hvor den andre substituenten er en karboksamidogruppe eller en acylamidogruppe. Om ønskelig kan utgangsmaterialene være joniske kontrastmedier eller deres joderte forstadier som er lette å få kjøpt og billige. Slike forbindelser innbefatter derivater av trijod-3,5-diaminobenzosyre, diatrizoat, 3,5-diacetamido-2,4, 6-trijodbenzosyre og metrizoat, N-monometylderivat av diatrizoat og derivater av 5-aminoisoftalsyre, jotalamat, 5-acetair.ido- 2,4,6-trijod N-metylisoftalaminsyre; og joksatalaminsyre, 5- acetamido-2,4,6-trijod N-(2-hydroksyetyl)-isoftalaminsyre eller dens umiddelbare forløper, den tilsvarende N-(2-acetoksyetyl) forbindelsen. Skjønt generelt tilgjengelige joniske kontrastmedier foretrekkes som utgangsmaterialer, kan alle trijodbenzosyrederivatene som er substituert i 3 og 5 stillingene med amino- og karboksygrupper med forskjellige anvendelige substituenter benyttes. Fremgangsmåten skal nå beskrives i nærmere detalj. Det første trinnet er omsetningen av den acylamidosubstituerte trijodbenzosyre med et halogenhydrin med fra 2 til 5 karbonatomer, normalt 3 til 4 karbonatomer, spesielt et klorhydrin, særlig hvor klorgruppen er en primær eller sekundær klorgruppe, idet det foreligger fra 1 til 4 oksygrupper, og i det minste en av oksygruppene er hydroksy for å gi et vicinalt
178106 halogenhydrin. Reaksjonen vil utføres i vandig base, normalt en basisk løsning med i det minste ph 9, generelt fra ph 9 til ph 14, enda heller fra ph ca. 9,5 til ph 13,5. Støkiometriske mengder av halogenhydrinet kan anvendes, normalt et lite overskudd som ikke overskrider to molaroverskudd, normalt ikke utover et molaroverskudd. ph opprettholdes under reaksjonsforløpet. Temperaturene vil normalt være minst ca. 45 C og ikke overskride ca. 100 C, fortrinnsvis mellom 45 C og 95 C. Reaksjonen utføres inntil den er fullstendig, hvilket kan kontrolleres ved TLC eller HPLC. Generelt kreves mindre enn 2 timer, ofte mindre enn 1 time. Et vandig medium anvendes som kan, men ikke behøver, å ha koløsningsmidler. Da et vandig medium er tilstrekkelig, vil koløsningsmidlet normalt ikke anvendes. Når reaksjonen er fullstendig behøver produktet ikke isoleres og renses, tvert imot kan mediet nøytraliseres til en svakt sur ph, normalt fra ca. ph 4 til ph 6 og løsningsmidlene fjernes, for eksempel destilleres azeotropt med et tilsvarende koløsningsmiddel, for eksempel pyridin eller toluen. Resten kan så brukes direkte i det neste trinn. Det neste trinn er beskyttelsestrinnet, hvor hydroksylgrupper vil omsettes med tilsvarende reagens som er stabilt under reaksjonsbetingelsene i de neste påfølgende trinn. Da de neste påfølgende trinn vil medføre sure reagenser, vil beskyttelsesgruppene være slike som vil kunne overleve de etterfølgende reaksjoner. Reagensene som anvendes for beskyttelsen vil selvfølgelig være reaktive, slik at de reagerer med hydroksylgruppene og alle tilgjengelige aminogrupper, ikke vil innvirke på karboksylgruppens reaksjoner til dannelse av et amid, og vil gjøre det mulig å utvinne produktet lett fritt for beskyttelsesgruppene. Da økonomiske hensyn er viktige for den syntetiske strategi, vil normalt billige grupper anvendes. Imidlertid kunne andre grupper brukes mindre effektivt og mindre økonomisk. Av spesiell interesse er bruken av acylhalogenider og acylanhydrider med fra 1 til 3, fortrinnsvis 2 karbonatomer, spesielt eddiksyreanhydrid. Ved eddiksyreanhydrid kan anhydridet tjene som løsningsmiddel og vil derfor foreligge i betydelig overskudd, og den foreliggende mengde vil normalt være minst ca. 2 til 3 ganger molart overskudd. Ved andre reagenser kan reagensene
178106 6 selv enten brukes som løsningsmiddel om egnet, eller et inert løsningsmiddel kan anvendes så som acetonitril, etylacetat eller diklorometan. I tillegg til anhydridet vil en aktiveringskatalysator anvendes, spesielt en tertiær aminoforbindelse, særlig pyridin. Temperaturene vil være høyere enn romtemperatur, generelt i området ca. 40-60 C, og reaksjonen vil normalt kreve ca. 1-6 timer avhengig av det enkelte reagens og størrelsen på reaksjonssatsen. Reaksjonsforløpet kan følges ved en tynnsjikt kromotogjraf i (TLC). Opparbeiding vil normalt medføre fjerning av løsningsmidler ved fordampning og azeotrop destillasjon etter behov. Resten kan deretter oppløses i vann, og det vandige sjikt kan ekstraheres med et vannublandbart polart organisk løsningsmiddel, for eksempel en ester, gjerne etylacetat, i blanding med et ikke-polart løsningsmiddel så som toluen. Det vandige sjikt kan så surgjøres for å utfelle den hydroksybeskyttede benzosyre, og fellingen oppløses i et organisk ekstraksjonsmiddel, gjerne det samme organiske ekstraksjonsmiddel, og det organiske ekstraktet slått sammen. Produktet kan deretter isoleres på vanlig måte. Den hydroksybeskyttede benzosyreforbindelse aktiveres deretter, slik at det blir reaktivt med et alifatisk amin. Det foreligger en rekke metoder for aktivering av karboksygruppene. O-acylurea'er kan dannes ved å anvende karbodiimider eller lignende. Aktive estere kan fremstilles såsom N-hydroksysuccinimid, 2-acyloksypyridyl, nitrofenyl, klorfenyl eller lignende. Skjønt den spesielle måte hvorpå karboksylgruppen aktiveres ikke er kritisk, er den foretrukne metode å fremstille acylkloridet som anvender et uorganisk eller organisk syrehalogenid, spesielt et uorganisk syrehalogenid såsom tionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid eller lignende. Av spesiell interesse er bruken av tionylklorid, hvor tionylkloridet kan brukes som løsningsmiddel og kan foreligge i overskudd, normalt minst ca. 1-4 molar overskudd, og reaktanten oppløses i tionylkloridet. Alternativt kan forbindelsen oppløses i et inert løsningsmiddel såsom diklormetan eller etylacetat og tionylklorid anvendes i et lite overskudd, normalt 2-4 molar overskudd. Blandingen vil så oppvarmes ved en høyere temperatur, generelt fra ca. 50-75"C i tilstrekkelig tid til at reaksjonen forløper fullstendig,
178106 generelt ca. 0,25-3 timer. Reaksjonen kan følges med TLC. Tionylkloridet og andre foreliggende løsningsmidler kan deretter fjernes ved fordampning og tilsvarende azeotrop destillasjon av resten for å fjerne alt resterende tionylklorid, og det resulterende produkt oppløses i et inert polart organisk løsningsmiddel, for eksempel en ester, etterfulgt av vasking med bikarbonat og tørking av det organiske sjiktet. De aktiverte karbonyl- spesielt acylhalogenidet, kan deretter kombineres i et inert organisk polart løsningsmiddel, gjerne en eter eller et amid, enda heller dioksan eller dimetylacetamid, med en syrenøytraliserende forbindelse, gjerne en tertiær aminoforbindelse, eller en blanding av et inert organisk polart løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton eller diklorometan (som gir to faser) med vann i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis et karbonat eller bikarbonat så som Na^CO,, I^CO^» eller NaHCO,. Aminoforbindelsen kan være ammoniakk eller alkylamino med fra 1 til 4 karbonatomer som har fra 0 til 3, normalt fra 0 til 2 hydroksygrupper, som kan være beskyttet eller ubeskyttet, - om beskyttet som etere, spesielt acetaler eller ketaler, enda heller acetonid. Reaksjonen kan utføres under milde betingelser ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, generelt fra ca. 40-70 C til den er fullstendig, hvilket normalt vil kreve ca. 0,5 timer og mindre enn 12 timer, normalt mindre enn 9 timer. Opparbeidingen følger generelt den samme fremgangsmåte som tidligere opparbeidinger ved at løsningsmidlene fordampes, produktet oppløses i et passende polart organisk løsningsmiddel og vaskes med vann med eller uten tilsatt natriumklorid. Det organiske sjikt kan så tørkes og løsningsmidlet fjernes ved fordampning. I hvert tilfelle er isolasjonstrinnene vanlige. Hydroksylgruppene kan så avbeskyttes ved å anvende et basisk medium, normalt basisk alkanolisk medium, spesielt metanol, idet ph er minst ca. 10 og hydroksylkonsentrasjonen er mindre enn 1 normal. reaksjonen kan utføres under milde betingelser, normalt er romtemperatur tilfredsstillende, idet reaksjonen normalt er fullstending på mindre enn ca. 2 timer. Flyktig materiale kan så fjernes ved fordampning og resten nøytraliseres med vandig syre, også under omgivelsesbetingelser. Hensiktsmessig kan en ph på 1 til 2 anvendes for å fjerne acetonidfunksjonene når slike foreligger. Om ønskelig kan produktet også renses videre ved avsalting med en passende jonbytterharpiks.
178106 8 5-(2,3-dihydroksypropylacetamid)-2,4,6-trijod-N-(2,3- dihydroksypropyl)-n'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid (forbindelse VIII i det eksperimentelle avsnitt) og 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido) -2,4,6-trij od-n-metyl-n'-(1,3,4-trihydroksytreo-but-2-yl)-isoftalamid (forbindelse XVIII i den eksperimentelle del) er funnet å ha utmerkede egenskaper med hensyn til giftighet, vannløselighet, osmolalitet, stabilitet, viskositet og lignende, faktorer som er særlig viktige i angio- og urografi. Det er også mulig å fremstille nye ikke-joniske polyolkontrastmidler ved å begynne med ikke-joderte forbindelser. For eksempel kan et 5-amino-N-(mono eller poly)hydroksyalkyl-n'-(mono eller poly)hydroksyalkyl-isoftalamid omsettes med en jodkilde såsom KIC1 2 i en vandig syreløsning under oppvarming. I denne og de andre forbindelser i denne rekkefølgen er substituentene tilstede på benzenringen fortrinnsvis samme substituenter som er angitt som foretrukne ovenfor. Produktet av denne første reaksjon er et 5-amino-2,4,6-trijod- N-(mono eller poly)hydroksyalkyl-5'-(mono eller poly)hydroksyalkyl-isoftalamid. Dette første mellomprodukt omsettes deretter med en acyleringsforbindelse, fortrinnsvis et acylhalogenid eller acylanhydrid, helst et acylhalogenid så som acetylklorid og gir 5- acylaminoderivatet. Dette derivat kan også fremstilles fra en jonisk jodert forbindelse (for eksempel joksatalaminsyre) ved å beskytte hydroksylene ved acetylering, ved å aktivere karboksylen, spesielt med et acylhalogenid og ved å omsette med et tilsvarende hydroksyalkylamin, spesielt l-amino-2,3-propandiol. Se eksempel 3 og 25 for detaljer i de tilsvarende reaksjoner. Dette derivatet omsettes så med et epihalogenhydrin som forut beskrevet. En foretrukket fremgangsmåte er å oppløse derivatet i 1,2-propandiol inneholdende natriumbikarbonat og epikloryhydrin. Denne reaksjonen er gjerne avsluttet på ca. 1 time ved 90 C. Et foretrukket utgangsmateriale er 5-amino-N-(2- hydroksyetyl)-n'-(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid som er å få kjøpt. Ved å utføre reaksjonene som er beskrevet ovenfor med KIC1 2, acetylkklorid og epiklorhydrin, får man 5-(2,3- dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-n-(2,3-dihydroksy-
178106 propyl)-n'-(2-hydroksyetyl)isoftalamid (forbindelse VIII) i den eksperimentelle del, som også kan fremstilles ved de tidligere beskrevne teknikker. Imidlertid gir denne spesielle metoden den ønskede forbindelsen i bare tre trinn ut fra en i handelen tilgjengelig kilde. Under fremstillingen av foreliggende forbindelser ifølge oppfinnelsen er en forbedret fremgangsmåte for alkylering av acylamidobenzenforbindelser oppdaget. De tidligere kjente har typisk vist at alkyleringen av slike forbindelser med et alkyleringsmiddel så som et alkylklorid eller et epiklorhydrin har krevet nærvær av en svak organisk base så som trietylamin eller en sterk organisk base så som natriummetoksyd. Det er oppdaget at haye utbytter av alkylerte produkter kan oppnåes ved å utføre reaksjonen i nærvær av natriumbikarbonat. Typisk oppløses acylamidobenzenf orbindelsen gjennom alkohol, typisk en alkohol inneholdende 2 til 4 karbonatomer og 1 til 3 hydroksygrupper så som 1,2-propandiol, og omsettes med alkyleringsmidlet så som epiklorhydrin i nærvær av natriumbikarbonat. Reaksjonen er spesielt egnet for overføring av acetamidoforbindelser i de tilsvarende N-(2,3-dihydroksypropyl)acetamidoforbindelser. Natriumbikarbonatet foreligger typisk i overskudd for å sikre oppfangning av all syre som dannes i alkyleringsreaksjonen. Eksempel 37 i de følgende eksempler angir et fullstendig eksempel på denne reaksjonen innbefattende tider, temperaturer og molarforhold. De foreliggende forbindelser kan brukes som kontrastmedier for angiografi, urografi og opakdannelse av kroppsrom. Disse nye forbindelser er egnet som opakgjørende forbindelser i alle områder av anvendelse av vannløselige ikkejoniske røntgenkontrastmidler, spesielt for intravasal, subaraknoid og forskjellige lokale anvendelser, for hvilke nåværende tilgjengelige ikke-joniske kontrastmidler anvendes. De foreliggende forbindelser kan formuleres ifølge vanlige teknikker ved å bruke farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærersubstanser som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon for administrering til en pasient. Vanlig farmasøytisk akseptable bærere omfatter, men er ikke begrenset til vann, saltløsning, alkoholer, vegetabilske oljer, polyetylenglykoler, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, parafin-
178106 olje, fettsyre mono- og diglyserider, pentaerytritol- fettsyreestere, hydroksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, talkum osv. Andre additiver som er vanlig i galenisk farmasi omfatter stabilisatorer så som natriumedtaat, kalsiumdinatrium- EDTAat, fysiologisk fordragelige buffere, natriumklorid osv. For parenteral applikasjon er anvendelige løsninger oljeaktige eller vandige løsninger samt suspensjoner eller emulsjoner. For intravenøs administrering vil de foreliggende forbindelser~normalt brukes i et vandig medium hvor konsentrasjonen vil være ca. 15 til 80 volumprosent, idet det aktive middel pr. enhetsdose er ca. 1 til 80 g, normalt 20 til 70 g. Foretrukken konsentrasjon i vandige medier vil generelt være fra ca. 50-400 mg I/ml, fortrinnsvis ca. 100-400 mg I/ml, med doser som går fra 5 til 500 ml. De følgende eksempler er gitt som illustrasjon. EKSPERIMENTELT Eksempel 1. Alkylering av joksatalaminsyre 5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-(2-hydroksyetyl)- isoftalamirisyre (I) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6,-trijod hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) -N.-(2- Til joksytalaminsyre (161g), 0,25 mol) satte man 1 N natriumhydroksyd (250ml) og justerte ph med 5 N NaOH til 10,5-10,6 ved 85-90 C. 3-klor-l,2-propandiol (30,41g, 0,275 mol) ble tilsatt og ph rejustert til 10,5-10,6 med 5N NaOH, etterfulgt av videre tilsetninger ved 1 time (2,76, 0,025 mol) og ved 2 timer (2,76g, 0,025 mol). Reaksjonen var fullstendig ved 2,5 time ved TLC. Iseddik (5ml) ble tilsatt til ph 5, løsningsmidlene ble fordampet og resten azeotropt destillert med toluen (150ml) som ga 294g av en blanding som ble brukt uten produktisolering i det neste trinn.
11 Eksempel 2. Acetylering av N-alkylert ioksitalaroinsvre 178106 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6,-trijod N-(2- hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) Den rå blanding (290g) fra trinn en, inneholdende tittelforbindelsen (250mmol) ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid (500ml) og pyridin (19,76g, 250mmol) og mekanisk ved 65 C. Ifølge TDC var acetyleringen ferdig etter 3 timer. Eddiksyreanhydridet og eddiksyren ble fordampet, og resten azeotropt destillert med toluen (100ml x 2). Resten ble oppløst i mettet vandig natriumbikarbonat (500ml) og etylacetat (200ml). Sjiktene ble adskilt, og bikarbonatsjiktet re-ekstrahert med etylacetat (200ml x 2). Det vandige sjikt ble syregjort med konsentrert saltsyre til ph 0-1 som ga en hvit felling som ble ekstrahert med etylacetat (3x200ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med saltvann (100ml) og tørket over MgSO 4. Fjerning av løsningsmidlet ga 206g av produktet (III) som et hvitt skum (97% utbytte). Eksempel 3. Acylklorid dannelse av N-alkylert, acetylert ioksitalaminsvre 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) til:. 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-tri jod---n-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) Tittelforbindelsen (III) (250g, 243mmol) ble oppløst i tionylklorid (400ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60-65 C i 1 time til den var ferdig (ifølge TLC). Tionylkloridet ble fordampet på en rotasjonsfordamper, og resten azeotropt destillert med acetylacetat (250ml x 2), produktet oppløst i - etylacetat (400ml), ekstrahert med vandig mettet bikarbonat (150ml x 2) og tørket over MgSO 4, hvilket ga 202g av et gråhvitt skum (96% utbytte).
1 2 Eksempel 4. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsvreklorid med trans-dioksepan (beskyttet aminotreitol) 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-2 acetoksyetyl-n'-(trans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3- dioksepan-5-yl)-isoftalamid (V) 178106 Tittelforbindelsen (86,25g, loommol) ble oppløst i dimetylacatamid (200ml) som var tilsatt trietylamin (13,9ml, loommol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan (19,3g, 120mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig (ifølge TLC). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten oppløst i etylacetat (200ml). Løsningen ble vasket med vann (3x50ml) og saltvann (2x50ml). Tørking (MgSO 4 ) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (V) (96g) som et gråhvitt skum (97% utbytte). Eksempel 5. Avbeskyttelse av alkylert acetylert ioksitalaminsyre aroidert med trans-dioksepan til aminotreitolderivat 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2- acetoksyetyl) -N ' - (t_ra_ns-2, 2-dimetyl-6-hydroksy-l, 3- dioksepan-5-yl)-isoftalamid (V) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N-(2- hydroksyetyl)-n'-(l,3,4-trihydroksy-treo-but-2-yl)- isoftalamid (VI) Tittelforbindelsen (V) (4,94g, 5mmol) ble oppløst i metanol (20ml), ph ble justert til 12-13 med 5N natriumhydroksyd og blandingen ble rørt i 1 time ved 25 C for å oppnå fullstendig deacetylering (ifølge TLC). Etter fordampning til tørrhet ble 15ml O,1N HC1 tilsatt (til ph 1-1,5), løsningen rørt 30 minutter ved 25 C for å oppnå produktet (ifølge HPLC) som etter fordampning av syre og gjenoppløsning i vann ble avsaltet med AG-501 blandet sjikt jonebytteharpiks. Løsningen ble avfarvet med beinkull og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå produktet (VI) som et hvitt pulver (3,2g) (78% utbytte).
1 3 Eksempel 6. AinidPrina av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre med 3-ainino-1.2-propandiol 178106 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod>- N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2 / 3-Diacetoksypropylacetamido)-2 f 4,6-tri jodr N-( 2- acetoksyetyl)-n'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (VII) Tittelforbindelsen (IV) (86,25g, loommol) ble oppløst i dimetylacetamid (200ml) som er blitt tilsatt trietylamin (13,9g, loommol) og 3-amino-l,2-propandiol (10,93g, 12 0mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og produktet oppløst i tetrahydrofuran (75ml) og fordelt med vann mettet med natriumklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann: IN saltsyre (9:1, 50ml x 2) etterfulgt av saltvann: vann (1:1) (50ml x 2) og til slutt saltvann (40ml x 1). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO, og løsningsmidlet ble fjernet og ga 80,6g av produktet (VII) som et gråhvitt skum (87,9% utbytte). Eksempel 7. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med 3-amino-l.2-propandiol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- acetoksyetyl)-n'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (VII) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- (2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)- isoftalamid (VIII) Tillelforbindelsen (VII) (9,17g, lommol) ble oppløst i metanol (20ml), ph justert til 13 med 5N natriumhydroksyd og rørt ved romtemperatur i 30 minutter for å oppnå fullstendig deacetylering (ifølge TLC og HPLC). Løsningen ble nøytralisert ved Dowex 50 H + harpiks og inndampet og ga 7,8g av et gråhvitt skum (99% utbytte). Produktet ble oppløst i vann og avfarget med beinkull. Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (VIII) som et hvitt skum (6,3g) (80% utbytte). NMR: ( 1 H, 80 MHz, DMSO-d6): 8,6 (2 H, bred multi- Plet, carbamoyl N-H); 4,9-4,0 (5 H, bred singlet, utskiftbar,
hydroksylprotoner); 4,1-2,8 (14 H, multiplet, protoner på karbon med nitrogen- og hydroksylfunksjoner); 2,25 og 1,8 (3 H, par av singleter, acetanilidmetylprotoner), TLC: kiselgel 70:30 CHCl 3 :MeOH: r_f (acetylert forbindelse VII) 0,84; _rf (produktforbindelse VIII) 0,20. 178106 HPLC: aminopropyl Alltech, 10(j, 31ml/min 87% acetonitril/vann. rf: 6,1 og 7,5 for to isomerer. Elementær analyse: beregnet for C,Q H 24 I 3 N 3 8 H 2 O: C,26,71; 41,3,26; 1,47,05; N,5,19%; Funnet: C,26,45, H,3,30; 1,46,71; 11,4,80%. ALTERNATIV SYNTESE AV FORBINDELSE (VIII) Trinn 1. Alkvlerina av ioksitalaminsvre isoftalaminsyre (I) til: 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N-( 2- hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) Til ioksitalaminsyren (161g, 0,25mol) satte man 1 N natriumhydroksyd (250ml) etterfulgt av kalsiumhydroksyd (13,4g, 0,181mol) og oppvarmet suspensjonen til 90?C. 2,3-propandiol (37,3g, 0,338mol) ble tilsatt over 2 timer. Reaksjonen var ferdig ved 2,5 timer ifølge TLC. 5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-(2-hydroksyetyl)- 1-kloro- Konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil ph 5,0, løsningsmidlene ble fordampet og resten azeotropt destillert med eddiksyre (200ml), hvilket ga en blanding som ble brukt uten produktisolering i det neste trinn. Trinn 2. Acetylering av N-alkylert ioksitalaminsyre 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N-( 2- hydroksyetyl)-isoftalaminsyre (II) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) Den rå blanding fra trinn 1 inneholdende tittelforbindelsen (II) (185g, 0,25mol), ble blandet med pyridin (19,76g, 0,25mol) og eddiksyreanhydrid (240ml, 2,54mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på 70 C. Ifølge TLC var
15 178106 acetyleringen ferdig etter 3 timer. Eddiksyreanhydridet og addiksyren ble for det meste fordampet, og resten ble oppløst i vann (250ml). Den vandige blandingen ble vasket med butylacetat (50mlx3) og deretter surgjort med konsentrert saltsyre til ph 0 til 1, hvilket ga en hvit felling som ble ekstrahert med diklorometan (3x200ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, løsningsmidlet fjernet og erstattet med 1,2-dikloroetan (350ml). Delvis fjerning av løsningsmidlet ga en viskuøs løsning som var tørr nok for k-lorering (inneholdende produkt i 93% utbytte). Trinn 3. Acylkloriddannelse av N-alkylert, acetvlert isoksitalaminsyre 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyre (III) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4 r 6-trijod - N-(2- acetoksyetyl-isoftalaminsyreklorid (IV) Tittelforbindelsen (III) (205g, 0,243mol) i 1,2-dikloretan (totalvolum 250ml) ble blandet med tionylklorid (53,2ml, 0,79mol) ved 70 C, og reaksjonsblandingen holdt på 70 C i 2 timer til den var ferdig (ifølge TLC). Løsningsmidlene ble fordampet på en rotasjonsfordamper, og resten azeotropt destillert med 1,2-dikloretan (100ml x 2). Produktet ble oppløst i 1,2- dikloretan (200ml), vasket med vandig mettet bikarbonat (150ml x 1) og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga en viskuøs løsning (inneholdende produktet IV i 96% utbytte). Trinn 4. Amidering av 3-(N-2-acetoksyetyl)-karbomoyl-5- (N-2,3-diacetoksypropyl)-acetyl-amino-2,4,6- trijodbenzoylklorid (IV) med 3-propan-l,2-diol til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N-(2- acetoksyetyl)-n'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (VII) Tittelforbindelsen (IV) (240g, 0,27mol) i 1,2-dikloretan (totalvolum 160ml) ble fortynnet med aceton (270ml) og satt til en blanding av 3-amino-l,2-propandiol (30,4g, 0,334mol), vann (65ml) og natriumbikarbonat (23,4g, 0,278m D. Blandingen ble oppvarmet ved 55 C i 8 timer, da TLC viste at reaksjonen
178106 hadde forløpt fullstendig. Vann (500ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med 1,2-dikloretan inneholdende 15 volumprosent aceton (2 x 40ml). Det vandige sjikt ble saltet med natriumsulfat (140g) og ekstrahert med en blanding av diklorometan:npropanol (9:1, 300ml). Diklorometanet ble fjernet ved atmosfæretrykk, n-propanol (300ml) ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til et volum på 250ml. Denne løsningen ble behandlet med Dowex-50-H+ harpiks for å fjerne overskuddet 3-amino-l,2- propandiol, og løsningen ble behandlet med beinkull natten over under tilbakeløp. Beinkullet ble fjernet og filtratet ble befridd for løsningsmiddel, hvilket ga et gråhvitt skum (VII) (220g). TLC: (kiselgel, 90% kloroform/10% metanol). RF (IV): 0,78 og 0,70. RF (V): 0,28. Trinn 5. Deacetylering av 5-(N-2,3-diacetoksypropyl)- acetamido)-2,4,6-trijodo-n-(2-acetoksyetyl)-n'-(2,3- dihydroksypropyl)-isoftalamin (VII) til: 5-(N-2,3-dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- hydroksyetyl)-n'-(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamin (VIII) Produktet fra den foregående amideringsreaksjon (V) (220g) ble oppløst i metanol (450ml) og 1M natriummetoksyd i metanol (50ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter, hvorunder metylacetat ble fjernet som en azeotrop med metanol. Sluttløsningen ble nøytralisert til ph 7,0 ved tilsetning av Dowex-50-H+. Løsningen ble befridd for løsningsmiddel og ga (VIII) som et gråhvitt skum (184g, 0,232mol) (utbytte.- 84% fra det tilsvarende syreklorid). En vandig løsning av (VIII) (0,5mol) ble beinkullbehandlet (5%vektprosent) ved 80 C i 4 timer, filtrert, vann fjernet og produktet omkrystallisert fra 5% vandig etanol, hvilket ga 87% (VIII) 99,2% rent. (Analytiske data: se eksempel 7). Eksempel 8. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med dietanolamin 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N-( 2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N,Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid (IX)
178106 Tittelforbindelsen (IV) (4,31g, 5mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (10ml) og trietylamin (0,7ml, 5mmol) og dietanolamin (0,79g, 7,5mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Etter inndampning av løsningsmidlet i vakuum ble resten fordelt mellom tetrahydrofuran (50ml) og saltvann (50ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltvann: kons. HC1 (9:1, 15ml x 1) etterfulgt av 75% mettet saltvann (20ml x 3). De organiske ekstrakter ble tørket over MgSO 4 og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga. 4,5g av et gråhvitt skum (94% utbytte). Materialet ble avbeskyttet som beskrevet i eksempel 7 og avsaltet på blandet sjikt harpiks (AG-501) som ga 4,2g sluttprodukt (IX). Eksempel 9. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med serinol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N- (1,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)- isoftalamid (X) Til løsningen av tittelforbindelsen (IV) (12,3g, 14,3mmol) i diraetylacetamid (54ml) satte man trietylamin (2,0ml; 14,3mmol) og serinol (l,56g, 17,2mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og til resten satte man tetrahydrofuran (20ml) og saltvann (20ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med tetrahydrofuran (2 x 10ml). Det organiske sjikt ble tørket (MgSO.) og fjerning av løsningsmidlet ga et gråhvitt fast stoff (ll,45g) som ble deacetylert som beskrevet i eksempel 38. Avsalting av råproduktet på Dowex blandet sjikt harpiks (AG-501) etterfulgt av avfarging med beinkull og inndampning ga produktet (X) (10,lg) (77% utbytte). Eksempel 10. Alkylering av natriumiotalamat 5-Acetamido-2,4,6-trijod- N-metylisoftalaminsyre (XI) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2 f 4,6-trijod N- metylisoftalaminsyre (XII) Natriumiotalamat (XI)< (146g, 229,5mmol) ble oppløst i
178106 IN natriumhydroksyd (380ml) etterfulgt av tilsetning (over 30 minutter) av 3-klor-l, 2-propandiol (28,75ml, 344mmol), ph ble justert med 5N NaOH til 11,5-12,0. Blandingen ble brakt til 85 C og rørt i 2 timer til den var ferdig ifølge TLC. PH ble justert til 6-7 med konsentrert saltsyre og vannet fjernet på en fordamper. Resten ble azeotropt destillert med toluen (100ml x 1) og ga 215g (innbefattet uorganiske salter) av et gråhvitt produkt (XII) som uten isolering ble acetylert i den neste reaksjon. Eksempel 11. Acetylerinq av den alkylerte iotalaminsyre 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- metylisoftalaminsyreklorid (XII) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- metylisoftalaminsyre (XIII) Til råproduktet (XII) (215g) fra eksempel 10 satte man pyridin (25ml) etterfulgt av eddiksyreanhydrid (400ml) idet temperaturen ble holdt under 50 C. Blandingen ble oppvarmet ved 50 C i 1 time og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Resten ble fordampet sammen med toluen (2 x 100ml) og oppløst i en blanding av etylacetat (300ml) og vandig natriumbikarbonat (750ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200ml) og surgjort med konsentrert saltsyre til ph 0,5. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300ml) og det samlede organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 100ml) og saltvann (2 x 50ml) og tørket (MgSCO. Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (XIII), et lysegult skum (163g) (92% utbytte fra natriumjotalamat (XI)). Eksempel 12. Acylklorering av den alkylerte, acetylerte iotalaminsvre 5-(N-2,3-Diacetoksypropylamido)-2,4,6-trijod- N- metylisoftalaminsyre (XIII) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- metylisoftalaminsyreklorid (XIV) Produktet (XIII) fra eksempel 11 (163g, 0,21mol) ble oppløst i tionylklorid (500ml), rørt og tilbakeløpskokt i 1 time, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig. Tionyl-
178106 klorid ble destillert fra ved 50-60 C ved 100 Torr og resten tørket ved medinndampning med etylacetat (2 x 100ml). Det gråhvite skumaktige produkt ble oppløst i etylacetat (700ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (4 x 200ml) og saltvann (2 x 250ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO 4 ) og løsningsmidlet fjernet for å gi produktet (XIV) som et gråhvitt skum (143,3g) som representerte 79 % utbytte regnet i forhold til gotalaminsyre. Eksempel 13. Amidering av kloridet av den alkylerte. acetylerte iotalaminsvre med cis-dioksepan 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido-2,4,6-trijod- N- metylisoftalaminsyreklorid (XIV) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- (cis-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-n'- metylisoftalamid (XV) Tittelforbindelsen (XIV) (log, 12,65mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (25ml) som ble tilsatt trietylamin (1,8ml, 12,65mmol) og cis-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan (2,44g, 15,2mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer, hvoretter reaksjonen var ferdig. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i etylacetat (50ml). Løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking (MgSO,) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XV) som et gråhvitt skum. Eksempel 14. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert iotalaminsyre amidert med cis-dioksepan til D,L-aminoerytritolderivat 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- (cis-2 / 2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-N t - metylisoftalamid (XV) til: 5-(N-2 f 3-Dihydroksypropylacetamido)-2, 4,6-trijod- N- metyl-n'-(l,3,4-trihydroksy-erytro-but-2-yl)- isoftalamid (XVI) Til en løsning av tittelforbindelsen (XV) (7,9g, 8,63mmol) i metanol (30ml) satte man 5N NaOH til ph 13. Ifølge TLC var deacetyleringen ferdig etter 30 minutter ved 24 C. Løsningen ble
20 178106 behandlet med Dowex 50 H+ harpiks og løsningsmidlet ble fjernet på en roterende fordamper og ga 6,78g skum (96% utbytte), som ble oppløst i H 2 0 (30ml). rørt i 1 time ved 25 C. IN HC1 (3ml) ble tilsatt og blandingen Løsningsmidlene ble fjernet på en roterende fordamper og den gjenværende syre fjernet med Dowex blandingssjiktharpiks (AG-501). Beinkullbehandling og inndampning ga 5,9g produkt (XVI) som et hvitt skum (5,9g) (86% utbytte). Eksempel 15. Amidering av alkylert, acetylert iotalaminsyrejclorid med beskyttet D,L-aminotreitol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- metylisoftalaminsyreklorid (XIV) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4 f 6-trijod- N- (trans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l, 3-dioksepari-5-yl)-N'- metylisoftalamid (XVII) Til løsningen av tittelforbindelsen (XIV) (llg, 13,9mmol) i dimetylacetamid (25ml) satte man trimetylamin (l,9ml), 13,9mmol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan (2,69g, 16,7mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer til den var ferdig ifølge TLC. i vakuum og resten oppløst i etylacetat (50ml). vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Løsningsmidlet ble fjernet Løsningen ble Tørking (MgSO.) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XVII) som et lyst gult skum. Eksempel 16. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert iotalaminsvre amidert med trans-dioksepan til D,L-aminotreitolderivatet 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod litt rans-2,2-dimetyl-6-hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl)-n'- metylisoftalamid (XVII) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N- metyl-n'-(1,3/4-trihydroksy-treo-but-2-yl)- isoftalamid (XVIII Pil en løsning av tittelforbindelsen (XVII) (4,5g, 4,92mmol) i metanol (15ml) satte man 5N NaOH til ph 13. Ifølge TLC var diacetyleringen ferdig etter 30 minutter ved 24 C.
21 178106 Løsningen ble behandlet med Dowex 50 H+ harpiks og løsningsmidlet fjernet på en roterende fordamper som ga 4,30g skum, som ble oppløst i H 2 O (30ml). IN HC1 (30ml) ble tilsatt og løsningen rørt i 1 time ved 25 C. Løsningsmidlet ble fjernet på en roterende fordamper og den gjenværende syre fjernet med Dowex blandingssjiktharpiks (AG-501). Beinkullbehandling og inndampning ga produktet (XVIII) som et hvitt skum (3,6g) (93% utbytte). Eksempel 17. Alkylering av metrizonsyre med klorpropandiol 3-Acetam do-5-(n-metylacetamido)2,4,6-trijodbenzosyre (XIX) til: 3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(Nmetylacetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XX) Tittelforbindelsen (XIX) som natriumsalt (15g, 23,lmmol) ble oppløst i 100ml vann som ble tilsatt 5N natriumhydroksyd til ph 12-13. 3-klor-l,2propandiol (2,81g, 25,4mmol) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter, og ph justert til 12-13 med ytterligere 5N natriumhydroksyd. Etter 1,5 timer ved 50-60 C viste reaksjonsblandingen seg å være ferdig ved TLC; 2N HCl ble tilsatt ved medinndampning med pyridin. Det resulterende skumaktige produkt (XX) som veide 26,lg og inneholdt uorganisk salt,ble brukt direkte i eksempel 18. Eksempel 18: Acetylering av N-alkylert metrizonsyre 3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XX) til: 3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4/6-trijodbenzosyre (XXI) Råproduktet (26,lg) fremstilt i eksempel 17 ble oppslemmet i eddiksyreanhydrid (26,2ml, 277mmol) som også var blitt tilsatt pyridin (25ml). Etter røring ved 50 C i 1 time var reaksjonen ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlene ble fjernet i_ vakuum og resten ble medinndampet med toluen (2 x 20ml) og oppløst i en blanding av etylacetat (100ml) og vandig natriumbikarbonat (100ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25ml) og surgjort med konsentrert saltsyre til ph 0,5.
22 178106 Blandingen ble ekstrahert med etylacetat inneholdende 10% tetrahydrofuran (3 x 50ml), og de samlede organiske sjiktene ble vasket med vann (2 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml) og tørket (MgSO 4 ). Fjerning av løsningsmidlet ga produktet (XXI) som et gråhvitt fast stoff (17,5g) (96% utbytte i forhold til metrizonsyre). Eksempel 19. Acylklorering av acetylert, alkylert metrizonsyre 3-(N-2,3-Biacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodbenzosyre (XXI) til: 3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodobenzoylklorid (XXII) Tittelforbindelsen (XXI) (15g, 19,lmmol) ble oppslemmet i tionylklorid (40ml) og oppvarmet til tilbakeløp under røring. Etter 1 time viste TLC at reaksjonen var ferdig. Tionylklorid ble destillert vekk i vakuum. Etter oppløsning i 40ml kloroform og ekstraksjon sed 40ml mettet bikarbonat, vasking med vann og saltvann, ble det organiske sjiktet tørket over MgSO 4, filtrert og løsningsmidlet ifindampet på en Rotavap og ga produktet (XXII) (14,6g) (95% utbytte) som et gult fast stoff. Smeltepunkt 145-150 C (spaltning). Eksempel 20. Amidering av metrizonsyreklorid (tidligere acetylert og alkylert) med trans-dioksepan 3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijodobenzoylklorid (XXII) til: 3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(trans-2,2-dimetyl-6- hydroksy-l,3-dioksepan-5-yl-benzamid (XXIII) Tittelforbindelsen (XXII) (8g, 9,94 mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (20ml) og denne løsningen ble tilsatt trietylamin (l,4ml, 9,96mmol) og trans-5-amino-2,2-dimetyl-6-hydroksy- 1,3-dioksepan (l,9g, ll,9mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer, hvorved reaksjonsblandingen var ferdig ifølge TLC. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten oppløst i diklorometan (40ml). Løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml) og saltvann (2 x 25ml). Tørking (MgSO.j etter-
23 178106 fulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XXIII) som et gult skum (9,20g) (99% utbytte). Eksempel 21. Avbeskyttelse av alkylert metrizonsyre med trans-dioksepan til D,L-aminotreitolderivatet hydroksy-1,3-dioksepan-5-yl)-benzamid (XXIII) til: 3-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4,6-trijod -N-(trans-2,2-dimety1-6- 3-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-5-(N-metylacetamido)-2,4, 6-trijod -N-(1,3,4-trihydroksy-treo-but- 2-yl)-benzainid (XXIV) Tittelforbindelsen (XXIII) (5g, 5,38mmol) ble oppløst i 23ml metanol, og 2,7ml 0,2M natriumhydroksyd i metanol ble tilsatt. Etter 1,5 time ble løsningen inndampet til tørrhet (4,3g, 94% utbytte), som ble tilsatt 13ml vann og 0,025ml konsentrert HC1 (0,3mmol). Etter 2 timers røring ble løsningen nøytralisert med 1,6ml 1 N natriumhydroksyd og avsaltet på en blandingsjikt AG-501 jonebytterharpiks, hvilket ga produktet (XXIV) som et gråhvitt faststoff (3,27g) (75% utbytte). Eksempel 22. Alkylering og etterfølgende acetylering av diatrizonsyre 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzosyre (XXV) til: (diatrizonsyre) trijodobenzosyre (XXVI) Diatrizonsyre (XXV) (205,6g, 0,33mol) ble oppløst i 6,45N vandig natriumhydroksyd (160ml). Løsningen ble oppvarmet til 45 C og under mekanisk røring ble 3-klor-l,2-propandiol (77,9g, 0,7mol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. 3, 5-bis-(N-2,3,-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6- Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45 C i 5 timer og så nøytralisert til ph 7,0 med tilsetning av konsentrert saltsyre (2,4ml) Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 50 C og resten ble tørket ved azeotrop destillasjon med pyridin (3 x 150ml). det resulterende hvite skum (345g) tilsatte man pyridin (100ml, l,27mol) og eddiksyreanhydrid (260ml, 2,76mol) under kjøling for å holde temperaturen på 40 C. Blandingen ble varmet ved 40 C i 1 time og deretter behandlet med vann (100ml) under is- Til
178106 kjøling i 30 minutter. Løsningen ble fortynnet med vann (500ml) og ekstrahert med en blanding av etylacetat/toluen (1:3) (4 x 200ml). Det vandige sjikt ble surgjort til ph 0-1 med konsentrert saltsyre, produktet tatt opp i etylacetat (500ml) og den organiske løsning ble vasket med 10% natriumklorid (5 x 300ml) etterfulgt av saltvann (2 x 100ml). Tørking (MgSO 4 ) etterfulgt av løsningsmiddelfjerning ga produktet (XXVI) som et hvitt skum (260g) (85% utbytte fra diatrizonsyre) (XXV). Eksempel 23; Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsvreklorid med dietanolamin 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-(2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2 y 4 y 6-trijod - N-Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-isoftalamid (XXVII) (Henvises også til eksempel 8) Til en løsning av (IV) (4,31g, 5mmol) i dioksan (10ml) og vann (2ml) satte man fast kaliumkarbonat (0,691g, 5mmol), dietanolamin (0,790g, 7,5mmol) og blandingen ble oppvarmet til 50-55 C i 2-3 timer, hvorved reaksjonen var ferdig ifølge TLC. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom tetrahydrofuran (50ml) og saltvann (50ml), og sjiktene ble skilt. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann: kons. HC1 (9:1, 15ml x 1), etterfulgt av 75% mettet saltvann (20ml x 3). THF ekstraktene ble tørket over MgSO. og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 4,2g (XXVII) (90% utbytte). Eksempel 24: Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med, dietanolamin 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N,Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-acetoksyetyl)-isoftalamid (XXVII) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod N,Nbis-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-hydroksyetyl)-isoftalamid (IX) En løsning av (XXVII) (3,8g, 4,lmmol) i metanol (20ml) ble behandlet med natriummetoksyd (1M i metanol, 2ml) ved 25 C. Det dannede metylacetat ble kontinuerlig destillert av i vakuum.
25 178106 Etter 30 minutter ble løsningen nøytralisert med Dowex 50H+ harpiks og løsningsmidlet fjernet og ga (IX) (2,85g, 87% utbytte). Eksempel 25: Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsvreklorid med 3-N-metylamino-l,2-propandiol 5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-( 2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2,3-diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- metyl-n-(-2,3-dihydroksypropyl) -N'-( 2-a ce tok sy etyl )- isoftalamid (XXVIII) Kloridet (IV) (43,13g, 50mmol) ble oppløst i en blanding av aceton (70ml) og vann (20ml), natriumbikarbonat (4,20g, 50mmol) og 3-(N-metyl)-amino-l,2-propandiol (5,78g, 55mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50 C i 4 timer, så helt i vann (400ml) og 1,2-dikloretan (50ml), hvilket ga to sjikt. 1,2-dikloretansjiktet ble tilbake-ekstrahert med vann (50ml x 1). Vannfritt natriumsulfat (200g) ble satt til de kombinerte vandige ekstrakter, som ble ekstrahert med diklorometan (250ml x 1). Fordampning av løsningsmidlet ga 35,5g av et hvitt fast stoff (XXVIII) (77% utbytte). Eksempel 26; Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsvre amidert med 3-N-metyl-l,2-propandiol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N,N- (metyl-2,3-dihydroksypropyl)-n'-(2-acetoksyetyl)- isoftalamid (XXVIII) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N- metyl-n-(2,3-dihydroksypropyl)-n'-(2-hydroksyetyl)- isoftalamid (XXIX) Tittelforbindelsen (XXVIII) (0,8g, 0,86mmol) ble oppløst i metanol (lml) som ble tilsatt 0,5ml IN natriummetoksydløsning ved 25 C ved røring. destillert av kontinuerlig. Metylacetatet som oppsto ble Etter 30 minutter ble blandingen nøytralisert med Dowex 50 H+ harpiks og inndampet og ga 0,677g av et fast stoff (XXIX) (98% utbytte).
178106 Eksempel 27. Amidering av alkylert, acetylert ioksitalaminsyreklorid med 3-amino-l,2-propandiol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N-( 2- acetoksyetyl)-isoftalaminsyreklorid (IV) til: 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2 / 4,6-trijod- N- (2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)- isoftalamid (VII) (Henvisning også til eksempel 7, alternativ syntese). -Tittelforbindelsen (IV) (240g, 0,27mmol) i 1,2-dikloroetan (totalvolum 160ml) ble fortynnet med aceton (270ml) og satt til en blanding av 3-amino-l,2-propandiol (30,4g, 0,334mmol) vann (65ml) og natriumbikarbonat (23,4g, 0,278mmol). Blandingen ble oppvarmet til 55 C i 8 timer, hvoretter TLC viste at reaksjonen var ferdig. Vann (500ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med 1,2-dikloretan (2 x 40ml) inneholdende 15 volumprosent aceton. Det vandige sjikt ble saltet med natriumsulfat (140g) og ekstrahert med en blanding av diklorometan: n-propanol (9:1, 300ml). Diklorometanet ble destillert fra, n-propanol (300ml) ble tilsatt, løsningen konsentrert til 250ml og behandlet med Dowex 50-H+ harpiks, og beinkullbehandlet i 6 timer under tilbakeløp. Filtrering og løsningsmiddelfjerning ga (VII) (220g, 86% utbytte). Eksempel 28. Avbeskyttelse av alkylert, acetylert ioksitalaminsyre amidert med 3-amino-l,2-propandiol 5-(N-2,3-Diacetoksypropylacetamido)-2,4,6-trijod- N- (2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-acetoksyetyl)- isoftalamid (VII) til: 5-(N-2,3-Dihydroksypropylacetamido)-2,4,6-trijod.*- N- (2,3-dihydroksypropyl)-N'-(2-hydroksyetyl)- isoftalamid (VIII) (Henvisning også til eksempel 7, alternativ syntese). Produktet fra den foregående amideringsreaksjon (VII) (220g) ble oppløst i metanol (450ml) og 1M natriummetoksyd i metanol (50ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter, mens metylacetat kontinuerlig ble fjernet i vakuum, deretter nøytralisert til ph 7,0 med Dowex-50-H+. Løsningsmiddelfjerning