Zacco Norway AS Postboks 2003 Vika 0125 OSLO Deres ref.: E39343 RLI/LWA Søknadsnr: 20051023 Søker: Novartis AG Oslo, 2015.02.23 Avslag i patentsøknad nr. 20051023 I patentavdelingen er det truffet følgende avgjørelse: Saksfremstilling Søknaden gjelder oral administrering av kalsitonin, og ble levert til Patentstyret 2005.02.25, med prioritet fra 2002.08.01. Gjeldende kravsett, inngitt 2013.06.05, har ett selvstendig krav med følgende ordlyd: Oralt, farmasøytisk preparat som omfatter a) et oralt avleveringsmiddel i form av dinatriumsaltet av N-(5-klorsalicyloyl)-8- aminokaprylsyre, N-(10-[2-hydroksybenzoyl]aminodekansyre eller N-(8-[2- hydroksybenzoyl]amino)caprylsyre, eller et hydrat eller solvat av nevnte dinatriumsalt; og b) omtrent 0,1 2,5 mg kalsitonin; der forholdet mellom mengden av oralt avleveringsmiddel, uttrykt som den tilsvarende mengde fri syre, og mengden kalsitonin, ligger i området fra omtrent 10 til omtrent 250:1 på vektbasis, for behandling av en lidelse responsiv på virkningen av kalsitonin, for eksempel Pagets sykdom, hyperkalsemi og osteoporose, der preparatet administreres oralt til en human vert omtrent 5 til 30 minutter før et måltid. Til dette patentkravet er det knyttet tre uselvstendige krav. Formålet med oppfinnelsen er ifølge søknaden å øke den orale biotilgjengeligheten for kalsitonin.
Under søknadens behandling har Patentstyret vist til følgende dokumenter: D1: WO 00/59480 A1 D2: WO 02/45754 A2 Vurderinger: Søkers påstander: Søker hevder at på tidspunktet før innlevering av foreliggende søknad var det ingen generell kunnskap om mat-effekten og dens innvirkning på oralt administrerte peptid-legemidler. I den forbindelse vises til Karsdal m.fl., (April 2009), Influence of food intake on the bioavailability and efficacy of oral calcitonin, J. Clin. Pharmacol. 67(4):413-420. Karsdal m.fl. skriver på side 1 i artikkelen i tredje kulepunkt under overskriften WHAT IS ALREADY KNOWN ABOUT THIS SUBJECT følgende: However, the effect of food intake on the bioavailability and efficacy of oral peptide formulations has not been systemically investigated. Således baserer saksbehandler seg på den betydelige fordelen av etterpåklokskap når han vurderer det dit hen at det fantes en generell kunnskap vedrørende «mat-effekten» og dens innvirkning på oralt administrerte peptid-legemidler. Om kalsitonin bør administreres oralt under et måltid, før et måltid eller etter et måltid, så vel som tidsintervallet før og/eller etter et måltid, om det skal være 5 minutter eller 5 timer, var totalt ukjent. Oppsummert hadde ikke effekten av matinntak på biotilgjengelighet og orale peptidformuleringers effektivitet blitt undersøkt før innlevering av foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske preparater som innbefatter kalsitonin i kombinasjon med et avleveringsmiddel for behandling av lidelser som er responsive på virkningen av kalsitonin, der nevnte preparater administreres oralt fra 5 minutter til 30 minutter før et måltid. Denne «timingen» er særdeles avgjørende for kalsitonin-peptidet av følgende årsaker. Topp-benresorpsjon inntreffer om natten. Derfor ble kalsitonin, før innlevering av foreliggende oppfinnelse, anbefalt administrert på kvelden for å sikre maksimal effekt av kalsitonin om natten. Se Karsdal m.fl., nest siste avsnitt under overskriften «Introduction»: Because of the short half-life of calcitonin in serum, one potential path to optimizing the clinical benefits of calcitonin could be to administer treatment when bone resorption reaches maximal levels, i.e., during the evening [9, 29, 36]. Diurnal variation is a principal parameter of bone turnover, in which postprandial decreases in bone resorption are observed [36]. Bone resorption during the night may account for >75% of total resorbed calcium. However, evening dosing, rather than morning dosing in the fasting state, may introduce the potential for food-drug interactions. Presently, it is unknown how food intake may affect the pharmacokinetics of sct. Søker fant faktisk at dosering sent på dagen kompliseres av matinntak. Det vil si, foreliggende oppfinnelse beskriver at administrering av kalsitonin/bærer-preparat sammen med eller etter kveldsmåltidet resulterer i en reduksjon i biotilgjengelighet av kalsitonin, se tabell 1 i beskrivelsen, behandlingsgruppe F og G. Isteden bør, ifølge foreliggende oppfinnelse, det farmasøytiske preparatet som innbefatter kalsitonin i kombinasjon med 5-CNAC, SNAD eller SNAC, administreres fra 5 til 30 minutter før et måltid for å oppnå maksimal biotilgjengelighet av kalsitonin. Side 2
Når det gjelder saksbehandlers uttalelse om «store standard avvik» i dataene angitt i eksempel 7, bemerker søker følgende: Studiet som er angitt i eksempel 7 i beskrivelsen ble utført med 21 individer som tilhørte tre forskjellige testgrupper (7 menn, 7 premenopausale kvinner og 7 post-menopausale kvinner) med en alder mellom 18 og 65 år. Resultatene representerer gjennomsnittsverdiene for alle tre grupper tatt sammen for hver administrasjons-«timing» (behandlingsgruppe): (A) etter faste over natten; (B) 1time før måltid; (C) 30 minutter før måltid; (D) 15 minutter før måltid; (E) 5 minutter før måltid; (F) sammen med måltid; og (G) 2,5 timer etter måltid. På grunn av forskjellene i alder, kjønn og pre- eller post-menopausale tilstander, når de tre forskjellige gruppene tas sammen for hver behandlingsadministrasjon, er et stort standard avvik å forvente. Derfor ville en fagmann på området forstå at resultatene, som ble oppnådd ved å benytte en syvperiode, randomisert, åpenmerket, balansert latinkvadrat, crossover design (se beskrivelsen, begynnelsen av eksempel 7), er gyldige uavhengig av individenes kjønn og alder. Søker viser i denne sammenheng også til artikkelen av Karsdal m.fl. der søkers resultater er verifisert. Karsdal m.fl. beskriver den statistiske analysen som er utført ved bruk av SAS programvarepakke (release 9.1; SAS Institute Inc., Cary, NC USA). En forskjell ble ansett som signifikant når P-verdien var <5. Ved å benytte SAS programvarepakken, var Karsdal m.fl. i stand til å bestemme at et predosemåltid kl. 18:00 og 21:00, (hhv. 4 timer før dosering og 1 time før dosering) reduserte relativ oral biotilgjengelighet av sct signifikant til 26 %, hhv. P = 0,009 og P = 0,01, sammenliknet med den for dosen ved fastende tilstand. Predose-måltidet kl. 20:00 (2 timer før dosering) reduserte relativ oral biotilgjengelighet til 35 %, P = 0,006. Måltidet som ble inntatt kl. 22.10 (10 minutter etter dosering, hvilket tilsvarer søkers foreliggende dosering ifølge kravene på 5 til 30 minutter før et måltid) reduserte relativ biotilgjengelighet av sct til bare 59 %, P = 0,48. Se side 3 og tabell 1 og 3 i Karsdal m.fl. Ikke bare var det ukjent om det foreliggende preparatet bør tas før, etter eller sammen med mat; den foreliggende eksakte administrerings-«timingen» - 5 minuttet til 30 minutter før et måltid - som ville føre til det mest fordelaktige resultat, er ikke beskrevet, antydet eller foreslått i verken D1 eller D2, hver for seg eller kombinert. Det bakenforliggende problem ved foreliggende oppfinnelse har vært å finne en måte å administrere kalsitonin til en pasient på for å oppnå en optimal biotilgjengelighet i serum. Som diskutert over, er løsningen på problemet en oral administrasjon mellom 5 og 30 minutter før et måltid. Denne løsningen var ikke nærliggende i lys av motholdene. D1 er rettet på lyofiliserte doseringsformer og fremgangsmåter for å fremstille slike. Den faste doseringsformen innbefatter lyofilisert pulver fremstilt fra en oppløsning som innbefatter et avleveringsmiddel og et aktivt middel. Dokumentet beskriver at anvendelsen av spesifikke avleveringsmidler slik som CNAC forbedrer biotilgjengeligheten av kalsitonin. Resultatene ble funnet ved rotteforsøk, men motholdet nevner ingenting om noen effekt vedrørende tidspunktet for når doseringen ble administrert til dyrene. Således henviser D1 hverken til problemet eller til løsningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen. D2 beskriver farmasøytiske preparater for oral avlevering av midler slik som kalsitonin. Dokumentet viser til orale avleveringsmidler slik som CNAC og beskriver også at det å kombinere kalsitonin med CNAC fører til forbedret biotilgjengelighet. Resultater ble demonstrert ved å fôre aper med preparatene. D2 nevner imidlertid intet om noen effekt vedrørende tidspunkter for fôring. Således henviser D2 hverken til problemet eller til løsningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Følgelig viser den foreliggende oppfinnelsen oppfinnelseshøyde i forhold til motholdene og den generelle kunnskap vedrørende mateffekt på oralt administrerte legemidler. Som diskutert over var det ingen kjennskap vedrørende mateffekt på oral administrerte peptid- Side 3
legemidler, inkludert peptidet kalsitonin, på tidspunktet da foreliggende oppfinnelse først ble gjort. Patentstyret uttaler: Som angitt ovenfor beskriver både D1 og D2 et oralt, farmasøytisk preparat tilsvarende hva som benyttes i foreliggende oppfinnelse. D2 beskriver også den samme farmasøytiske anvendelsen som angitt i søknadens krav 1 (se D2, side 4, 2. avsnitt). Ingen av de motholdte dokumentene beskriver imidlertid tidspunktet for administrering av kalsitonin bortsett fra at forsøksdyrene har fastet over natten. I tilfeller hvor kjente forbindelser eller sammensetninger anvendes innenfor et kjent terapeutisk område, men i et nytt behandlingsregime, for eksempel ved administrering av en ny doseringsmengde eller ved et nytt administrasjonsforløp som er mer gunstig for pasientene, vil disse handlingene betraktes som nye terapeutiske indikasjoner som kan beskyttes ved et annen indikasjonskrav (T 1020/03). I lys av ovenstående vil gjenstanden i henhold til kravene 1-4 oppvise nyhet i samsvar med patentloven (patl.) 2, første ledd. Både D1 og D2 kan utgjøre et utgangspunkt for oppfinnelsen, som nærmest nærliggende teknikk. Det som skiller foreliggende oppfinnelse fra kjent teknikk er det samme for både D1 og D2. Med utgangspunkt i den nærmest nærliggende teknikk, f. eks. D2, vil det tekniske problem som søkes løst kunne defineres som hvordan tilveiebringe et forbedret doseringsregime for oral administrering av kalsitonin. Formålet med oppfinnelsen er som tidligere angitt å øke den orale biotilgjengeligheten for kalsitonin. Løsningen på dette ligger ifølge søker i å administrere det angitte preparatet til en human vert omtrent 5 til 30 minutter før et måltid. De farmasøytiske preparatene i henhold til D2 tilveiebringer en utmerket ( excellent ) oral biotilgjengelighet av kalsitonin ved en sammensetning som tilsvarer preparatene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Selv om oral administrering til fastende aper er beskrevet i D2, er det ingen nærmere beskrivelse eller forslag til tidspunkt for administreringen. Krav 1 skiller seg fra innholdet i D2 ved at sammensetningen administreres fra 5 til 30 minutter før et måltid. I søknadens eksempel 7 er det vist biotilgjengelighetsdata (se tabell 1) som sammenligner biotilgjengeligheten i forhold til administrering av kalsitoninpreparatet før, under og etter et måltid. Alle resultatene viser imidlertid store standard avvik, og en entydig konklusjon som viser at særlig gode plasmanivåer mellom 5 og 30 minutter før et måltid, er ikke mulig. Søker argumenter med at et stort standard avvik må forventes på bakgrunn av studieoppsettet. Dette underbygger imidlertid ikke at plasmanivåene ved administrering 5 til 30 minutter før et måltid kan betraktes som statistisk signifikante. Det eneste som etter Patentstyrets oppfatning kan konkluderes på bakgrunn av tabellen, er at biotilgjengeligheten er lavest ved administrering av legemidlet sammen med måltidet, hvilket kun utgjør den forventede mat-effekten. Det er velkjent at mat-inntak påvirker biotilgjengeligheten til et legemiddel, dvs. at et legemiddel inntatt med eller rett etter måltidet ofte absorberes langsommere enn dersom legemidlet inntas før måltidet. Avhengig av ønsket opptakshastighet for legemidlet kan pasienten få råd, for eksempel fra legen, om å innta legemidlet før, under eller etter et måltid. I samsvar med ovenstående må det anses som nærliggende å undersøke mateffekten for ethvert nytt legemiddel, og videre at resultatene som påvises i søknaden, der biotilgjengeligheten er lavest ved administrering av legemidlet samme med, eller like etter et måltid, må anses som forventet. Side 4
Patentstyret anser at vilkåret til oppfinnelseshøyde, jf. patl. 2, første ledd, ikke er oppfylt for gjenstanden i henhold til kravene 1-4. Konklusjon Under henvisning til det ovenstående, og i medhold av patentloven 16, har Patentstyret derfor besluttet: Søknaden avslås Klagemuligheter: Avgjørelsen kan skriftlig påklages til Klagenemnden for industrielle rettigheter, innen to måneder fra den dato avgjørelsen ble sendt fra Patentstyret, se patl. 26 første ledd og 27 første ledd. Det skal betales fastsatt gebyr, som vil bli fakturert etter mottak av klagen, med frist angitt på fakturaen. Se betalingsforskriften 1-6, 8 og 53 nr. 1. Patentloven og betalingsforskriften finnes på Patentstyrets hjemmeside, patentstyret.no. Med hilsen Per-Erik Kristiansen Dir.tlf. 22 38 74 64 Side 5