Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 i preparatomtalen (SPC) for informasjon om bivirkningsrapportering. XALKORI (crizotinib) Viktig sikkerhetsinformasjon Behandlingsveiledning for leger Leger som forskriver XALKORI bør: Lese denne behandlingsveiledningen og hele preparatomtalen til XALKORI Lese pasientbrosjyren og pasientkortet og informere pasienter som får XALKORI om disse. Pasienten bør få utlevert pasientbrosjyren og pasientkortet ved hver forskrivning. ALK-positiv NSCLC-status skal fastslås før behandlingsstart med XALKORI. En nøyaktig og validert ALK-analyse er nødvendig for seleksjon av pasienter for behandling med XALKORI
Bivirkninger rapportert med XALKORI Data som er beskrevet under, gjenspeiler bruk av XALKORI hos 172 pasienter med ALKpositiv avansert NSCLC som deltok i den kliniske studien PROFILE 1007. Systemorganklasse Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige ( 1/10) Nøytropeni a (27 %) Anemi b (17 %) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Leukopeni (9 %) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 100) Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer Redusert appetitt (27 %) Hypofosfatemi (3 %) Nevrologiske sykdommer Nevropati c (19 %) Dysgeusi (26 %) Øyesykdommer Synsforstyrrelser e (60 %) Hjertesykdommer Svimmelhet d (22 %) QT-forlengelse (EKG) (5 %) Bradykardi f (5 %) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Diaré (60 %) Oppkast (47 %) Kvalme (55 %) Forstoppelse (42 %) Interstitiell lungesykdom g (4 %) Dyspepsi (8 %) Gastrointestinal perforasjon (1 %) Sykdommer i lever og galleveier Forhøyede aminotransferaser h (38 %) Økning i alkalisk fosfatase (8 %) Leversvikt (1 %) Hud- og underhudssykdommer Utslett (9 %) Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Ødem j (31 %) Kronisk utmattelse (27 %) Nyrecyste i (4 %)
Inkluderer tilfeller rapportert innen samlebetegnelsene: a. Nøytropeni (Febril nøytropeni, Nøytropeni, Redusert antall nøytrofile) b. Anemi (Anemi, Redusert hemoglobin) c. Nevropati (Dysestesi, Ustø gange, Hypoestesi, Muskelsvakhet, Nevralgi, Perifer nevropati, Parestesier, Perifer motorisk nevropati, Perifer sensomotorisk nevropati, Sensorisk nevropati, Polynevropati, Brennende følelse i huden) d. Svimmelhet (Balanseforstyrrelse, Svimmelhet, Postural svimmelhet) e. Synsforstyrrelser (Diplopi, Fotofobi, Fotopsi, Uklart syn, Redusert synsskarphet, Nedsatt syn, «Fluer» i synsfeltet (mouches volantes/vitreous floaters) f. Bradykardi (Bradykardi, Sinusbradykardi) g. Interstitiell lungesykdom (Akutt lungesviktsyndrom, Interstitiell lungesykdom, Pneumonitt) h. Forhøyede aminotransferaser (Økning i alanin-aminotransferase, Økning i aspartat-aminotransferase, Økning i gamma-glutamyltransferase, Unormal leverfunksjon, Økning i aminotransferaser) i. Nyrecyste (Nyrecyste) j. Ødem (Ansiktsødem, Generalisert ødem, Lokal hevelse, Lokalisert ødem, Ødem, Perifert ødem, Periorbitalt ødem) Bivirkninger rapportert med XALKORI De mest alvorlige bivirkningene med XALKORI er hepatotoksisitet, interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, nøytropeni og forlengelse av QT-intervallet. De mest vanlige bivirkningene ( 25 %) med XALKORI er synsforstyrrelse, kvalme, diaré, oppkast, forstoppelse, ødem, forhøyede aminotransferaser og kronisk tretthet. Håndtering av bivirkninger av XALKORI Hepatotoksisitet Legemiddelindusert hepatotoksisitet med dødelig utfall er observert hos <1 % av pasientene som fikk behandling med XALKORI i kliniske studier 1. Samtidig økning i ALAT >3 x ULN og totalbilirubin >2 x ULN uten økt alkalisk fosfatase ble observert hos mindre enn 1 % av pasientene i kliniske studier. Grad 3 eller 4 forhøyelser i ALAT ble observert hos 17 % av pasientene i PROFILE 1007, 7 % av pasientene i PROFILE 1001 og hos 8 % av pasientene i PROFILE 1005. Grad 3 og 4 forhøyelser var hovedsakelig reversible ved doseringsavbrudd. For mer detaljer, se preparatomtalen til XALKORI. Transaminaseøkninger forekom vanligvis i løpet av de to første behandlingsmånedene. XALKORI skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Transaminaser (ALAT, ASAT) og totalbilirubin, bør måles hver uke de to første behandlingsmånedene,deretter månedlig og hvis klinisk nødvendig, med hyppigere gjentatte tester for økninger til grad 2, 3 eller 4 1 Pasienter skal monitoreres for hepatotoksisitet. Det bør utvises forsiktighet ved behandling med XALKORI hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. XALKORI skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon Pasienter bør informeres om risiko for hepatotoksistet, tegn og symptomer de bør være oppmerksomme på, og hva de bør gjøre hvis disse forekommer. DOSEJUSTERING VED PÅVISTE TRANSAMINASEØKNINGER 1 Grad 3 eller 4 ALAT eller ASAT forhøyelser med grad 1 totalbilirubin Grad 2, 3 eller 4 ALAT eller ASAT forhøyelser med sammenfallende grad 2, 3 eller 4 forhøyelser av totalbilirubin (i fravær av kolestase eller hemolyse) * XALKORI skal seponeres permanent ved tilbakefall til grad 3. Intersitiell lungesykdom/pneumonitt Opphold i dosering inntil forbedring til grad 1 eller utgangsnivå, fortsett deretter med 250 mg én gang daglig og trapp opp til 200 mg to ganger daglig hvis det tolereres klinisk* Permanent seponering Alvorlig, livstruende og/eller dødelig interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt kan oppstå hos pasienter som behandles med XALKORI. Disse tilfellene oppsto hovedsakelig innen to måneder etter behandlingsstart. Andre potensielle årsaker til ILD/ pneumonitt skal utelukkes. For mer detaljer, se preparatomtalen til XALKORI. Pasienter med lungesymptomer som kan tyde på ILD/pneumonitt, skal monitoreres. Det skal gjøres et opphold i behandling med XALKORI ved mistanke om ILD/pneumonitt. Legemiddelindusert ILD/pneumonitt skal vurderes i differensialdiagnostikk av pasienter med ILD-lignende tilstander som: pneumonitt, strålingspneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumonitt, lungefibrose, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), alveolitt, lungeinfiltrasjon, pneumoni, lungeødem, kronisk obstruktiv lungesykdom, pleuraeffusjon, aspirasjonspneumoni,
bronkitt, obliterende (kronisk) bronkiolitt og bronkiektasi. XALKORI skal seponeres permanent hos pasienter som blir diagnostisert med behandlingsrelatert ILD/pneumonitt. Uansett grad intersitiell lungesykdom/pneumonitt DOSEJUSTERING VED PÅVIST PNEUMONITT 1 Opphold i dosering dersom ILD/pneumonitt mistenkes og permanent seponering dersom behandlingsrelatert ILD/pneumonitt påvises Pasienter bør informeres om risiko for interstitiell lungesykdom/pneumonitt, tegn og symptomer de bør være oppmerksomme på, og hva de bør gjøre hvis disse forekommer. QTc-forlengelse QTc-forlengelse er observert. Dette kan gi økt risiko for ventrikulære takyarytmier (for eksempel Torsades de Pointes) eller plutselig død. For mer detaljer, se preparatomtalen til XALKORI. DOSEJUSTERING VED PÅVIST QTC-FORLENGELSE 1 Grad 3 Opphold inntil forbedring til grad 1, kontroller og eventuelt korriger elektrolytter, fortsett deretter med 200 mg to ganger daglig* Grad 4 Permanent seponering * XALKORI skal seponeres permanent ved tilbakefall til grad 3 Nytte og potensiell risiko av XALKORI skal vurderes før behandling igangsettes hos pasienter med underliggende bradykardi, som tidligere har hatt eller som er predisponert for QTc-forlengelse, som får behandling med antiarytmika eller andre legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet og hos pasienter med relevant underliggende hjertesykdom og/eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet bør utvises ved bruk av XALKORI hos disse pasientene, og periodisk monitorering med elektrokardiogram (EKG ) og av elektrolytter og nyrefunksjon er nødvendig.
EKG og elektrolyttverdier (f.eks. kalsium, magnesium, kalium) skal være så nær som mulig nivået som ble målt før den første dosen med XALKORI. Regelmessig monitorering med EKG og av elektrolytter anbefales, spesielt i begynnelsen av behandlingen ved oppkast, diaré, dehydrering eller nedsatt nyrefunksjon. Korriger elektrolytter etter behov. Hvis QTc øker med 60 msek eller mer fra utgangsnivået, men QTc er < 500 msek, skal behandlingen med crizotinib holdes tilbake og råd må søkes hos kardiolog. Hvis QTc øker til 500 msek eller mer, må det umiddelbart søkes råd hos kardiolog 1. Pasienter bør informeres om risiko for QTc-forlengelse, tegn og symptomer de bør være oppmerksomme på, og hva de bør gjøre hvis disse forekommer. QTc = korrigert QT intervall Bradykardi Bradykardi som oppsto under behandling, uansett årsak, ble i kliniske studier rapportert hos 5-10 % av pasientene som ble behandlet med crizotinib. Symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk) kan forekomme hos pasienter som får XALKORI. Unngå å bruke crizotinib i kombinasjon med andre midler som gir bradykardi (f.eks. betablokkere, ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokkere som verapamil og diltiazem, klonidin, digoksin) i den grad det er mulig, på grunn av økt risiko for symptomatisk bradykardi. Monitorer hjerterytme og blodtrykk regelmessig. Det er ikke nødvendig å endre dosen ved tilfeller av asymptomatisk bradykardi. For håndtering av pasienter som utvikler symptomatisk bradykardi, se under. Pasienter bør informeres om risiko for bradykardi, tegn og symptomer de bør være oppmerksomme på, og hva de bør gjøre hvis disse forekommer. For dosejustering ved påvist bradykardi, se preparatomtalen til XALKORI.
Synsforstyrrelser De vanligste synsforstyrrelsene som oppsto var redusert syn, fotopsi, uklart syn og «fluer» i synsfeltet (mouches volantes/vitreous floaters). Synsforstyrrelser som oppsto under behandling, uansett årsak, forekom hos 103 (60 %) pasienter i PROFILE 1007 og hos henholdsvis 99 (66 %) og 513 (55 %) pasienter i PROFILE 1001 og 1005. Alvorlighetsgraden av disse hendelsene var mild (96 %), moderat (3 %) og alvorlig (< 1 %). For mer detaljer, se preparatomtalen til XALKORI. Det var ikke behov for permanent seponering av XALKORI på grunn av synsforstyrrelser hos noen av pasientene i studiene. Oftalmologisk undersøkelse (f.eks. synsskarphet, fundoskopi og undersøkelser med spaltelampe) bør vurderes dersom synsforstyrrelsene vedvarer eller alvorlighetsgraden forverres 1 Pasienter som opplever synsforstyrrelser bør rådes til å være spesielt forsiktig ved kjøring og bruk av maskiner 1 Pasienter bør informeres om risiko for synsforstyrrelser, tegn og symptomer de bør være oppmerksomme på, og hva de bør gjøre hvis disse forekommer. Gastrointestinale bivirkninger Kvalme, diaré, brekninger og forstoppelse var de vanligst rapporterte gastrointestinale hendelsene. Median latenstid for kvalme og oppkast var 2 til 3 dager. De fleste av disse hendelsene var av mild til moderat alvorlighetsgrad og avtok i hyppighet etter 3 til 4 uker. Støttende behandling bør inkludere bruk av kvalmestillende legemidler. Diaré og forstoppelse var hovedsakelig av mild til moderat alvorlighetsgrad. Støttende behandling for diaré og forstoppelse bør inkludere bruk av henholdsvis standardlegemidler mot diaré og avføringsmidler. Gastrointestinale perforasjoner ble rapportert som en mindre vanlig bivirkning. Fatale tilfeller av gastrointestinal perforasjon er rapportert ved bruk av XALKORI etter markedsføring.
XALKORI bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for gastrointestinal perforasjon (f.eks. tidligere divertikulitt, metastaser til fordøyelseskanalen, samtidig bruk av medisiner med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon). XALKORI skal seponeres permanent hos pasienter som utvikler gastrointestinal perforasjon. Pasienter skal informeres om de første tegnene på gastrointestinal perforasjon og rådes til å oppsøke lege raskt dersom disse oppstår. Effekter på nervesystemet Nevropati som oppsto under behandling, uansett årsak, forekom hos 33 (19 %) av pasientene i PROFILE 1007 og hos henholdsvis 36 (24 %) og 178 (19 %) av pasientene i PROFILE 1001 og 1005. Tilfellene var primært av alvorlighetsgrad 1. Dysgeusi ble også rapportert svært ofte i disse studiene, og var primært av alvorlighetsgrad 1. Nyrecyste Komplekse nyrecyster som oppsto under behandling, uavhengig av årsak, forekom hos 7 (4 %) pasienter i PROFILE 1007 og henholdsvis 1 (< 1 %) og 12 (1 %) pasienter i PROFILE 1001 og 1005. Hos noen pasienter ble det observert lokal cystisk invasjon utenfor nyren. Regelmessig monitorering med avbildning og urinanalyse bør vurderes hos pasienter som utvikler nyrecyster. Nøytropeni og leukopeni I PROFILE 1007, PROFILE 1001 og PROFILE 1005 er nøytropeni av grad 3 eller 4 svært vanlig (6 13 %) rapportert. Leukopeni av grad 3 eller 4 er vanlig (2 %) rapportert. Mindre enn 1 % av pasientene opplevde febril nøytropeni.
I PROFILE 1007 ble det observert reduksjon av leukocytter og nøytrofile til grad 3 eller 4 med frekvenser på henholdsvis 5 % og 13 %. 1 I både PROFILE 1001 og PROFILE 1005 ble det observert reduksjon av leukocytter og nøytrofile til grad 3 eller 4 med frekvenser på henholdsvis < 3 % og 8 %. Komplett blodtelling, inkludert differensialtelling av hvite blodceller, bør utføres ved klinisk indikasjon, med hyppigere gjentatt testing dersom det observeres avvik av grad 3 eller 4, eller hvis det oppstår feber eller infeksjon DOSEJUSTERING VED PÅVISTE HEMATOLOGISKE TOKSISITETER 1 Grad 3 Opphold i dosering inntil forbedring til grad 2, fortsett deretter med samme dosering Grad 4 Opphold i dosering inntil forbedring til grad 2, gjenoppta deretter dosering med 200 mg to ganger daglig* Unntatt lymfopeni (hvis den ikke er forbundet med kliniske hendelser, f.eks. opportunistiske infeksjoner). *Ved eventuelt tilbakefall bør det gjøres et opphold i dosering inntil forbedring til grad 2, deretter bør doseringen gjenopptas med 250 mg én gang daglig. I tilfelle tilbakefall til grad 4 skal XALKORI seponeres permanent. Administrasjon av XALKORI hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon Plasmakonsentrasjonen av XALKORI kan bli forhøyet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min). 1 Xalkoridosen bør justeres til 250 mg én gang daglig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke trenger peritoneal dialyse eller hemodialyse. Dosen kan etter minst 4 ukers behandling, økes til 200 mg to ganger daglig basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet 1
Samtidig bruk av XALKORI og andre legemidler Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av XALKORI Samtidig bruk av XALKORI med sterke CYP3A hemmere kan øke plasmakonsentrasjonen av XALKORI 1 Unngå samtidig bruk av sterke CYP3A hemmere inkludert visse proteasehemmere (f.eks. atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir og sakinavir), visse azol-antimykotika (f.eks. itrakonazol, ketokonazol og vorikonazol) og visse makrolider (f.eks. klaritromycin, telitromycin og troleandomycin) 1 Unngå inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice 1 Legemidler som kan redusere plasmakonsentrasjonen av XALKORI Samtidig bruk av XALKORI med sterke CYP3A induktorer kan redusere plasmakonsentrasjonen av XALKORI 1 Unngå samtidig bruk av sterke CYP3A induktorer, deriblant karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin og Johannesurt 1 XALKORI kan påvirke plasmakonsentrasjonen av enkelte legemidler XALKORI er en moderat hemmer av CYP3A 1 Samtidig bruk av XALKORI med CYP3A substrater med smal terapeutisk indeks (f.eks. alfentanil, cisapride, ciklosporin, ergotderivater, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus og takrolimus) bør unngås XALKORI er en hemmer av CYP2B6* 1
XALKORI kan potensielt øke plasmakonsentrasjoner av samtidig administrerte legemidler som metaboliseres via CYP2B6 (f.eks. bupropion, efavirenz). XALKORI kan indusere PXR- og CAR-regulerte enzymer (f.eks. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1)* 1 Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av XALKORI med legemidler som hovedsakelig metaboliseres av disse enzymene virkningen av samtidig administrerte orale prevensjonsmidler kan påvirkes. XALKORI kan være en hemmer av P-gp ved terapeutiske konsentrasjoner* 1 Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av XALKORI og legemidler som er substrater for P-gp (f.eks. digoksin, dabigatran, kolkisin, pravastatin) da det potensielt kan øke plasmakonsentrasjonen av disse. XALKORI er en svak hemmer av UGT1A1 og UGT2B7* 1 XALKORI kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som hovedsakelig metaboliseres via UGT1A1 (f.eks. raltegravir, irinotecan) eller UGT2B7 (morfin, nalokson). XALKORI er en hemmer av OCT1 og OCT2* 1 XALKORI kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som er substrater for OCT1 eller OCT2 (f.eks. metformin, prokainamid). *In vitro data. P-gp, permeabilitet glykoprotein; PXR, pregnan X-reseptor.; CAR, konstitutiv androstan reseptor.
Informasjon til pasient Ved forskrivning av XALKORI er det viktig å informere pasienten om følgende: Risiko for alvorlige bivirkninger, tegn og symptomer pasienten skal være oppmerksom på, og behov for å kontakte behandlende lege: ved QT-forlengelse ved pneumonitt ved leverskade ved synsforstyrrelser I pasientbrosjyren finnes det et pasientkort, hvor pasienten kan fylle ut navn og telefonnummer til behandlende lege. Dette kortet bør pasienten vise frem ved kontakt med annet helsepersonell enn de som er involvert i kreftbehandlingen. Rapportering av bivirkninger Eventuelle bivirkninger som anses relatert til XALKORI skal dokumenteres og rapporteres omgående. Bivirkninger rapporteres til: RELIS i din helseregion (meldeskjema finnes på www.legemiddelverket.no/meldeskjema eller www.relis.no/meldeskjema) eller til Pfizer AS, Postboks 3, 1324 Lysaker, telefon 67 52 61 00 Kontakt Pfizer AS for nærmere informasjon om rapportering av bivirkninger. Oppdatert preparatomtale finner du under Legemiddelsøk på www.legemiddelverket.no