EPP Erythropoetisk Protophorfytin Symptomer og forebyggende beh.. av EPP av Kåre Steinar Tveit Seksjonsoverlege Hudavdelingen Haukeland Universitetssykehus EPP: en sjelden arvelig sykdom karakterisert av opphopning av det lysømfintlige stoffet protopor-phyrin phyrin IX i lærhuden (dermis( dermis). Symptomene blir ofte ikke gjenkjent innledningsvis og dagnostisering kan bli forsinket. Varierer fra 1: 75000 1 : 200.000 Flere genetiske varianter som gir et lignende klinisk bilde. Flere genetiske forutsetninger som måm være oppfylt Porfyrinsykdommene Oversikt over de ulike trinnene i produksjonen av hemoglobinet med tilhørende mellomprodukter, enzymer og navn påp de ulike porfyrinsykdommer som oppstår ved de ulike enzymdefekter. EPP oppstår r som en konsekvens av en defekt i det siste enzymet - ferrochelatase - som skal feste jernmolekylet sentralt i protoporphyrin IX - ringen slik at heme blir dannet. Dette danner igjen hemoglobin i de røde r blodlegemene. Symptomer ved EPP Deles enklest i symptomer fra 2 organsystemer Huden (vårt( hovedanliggende under dagens innlegg) Lever gallesystemet beh.. kun dersom sympt. Cholelithiasis Gulsott icterus utvikling Leversvikt men EPP pas. kan også få Lett grad av blodmangel krever vanligvis ikke korrigering D vitaminmangel? relevant? (46% i en studie) Hudsymptomer ved EPP Debut symptomer fra hud Vanligvis i tidlig barnealder ved første f soleksponering men sen debut er også beskrevet men er uvanlig (som oftest assosiert med hematologisk sykdom) Symptomene fremviser variabel varighet avh.. av UV intensitet tiden påp året / døgnetd varighet av UV eksponering I tillegg kan de variere fra timer til flere dager Typiske innledende hudsymptomer fra UV eksponert hud: Prikking Stikking Brenning Symptomer ved EPP Ved kraftig UV eksponering sterk lysstyrke eller lang eksponeringstid erythem ødem peteccier Uvanlig med blemmer (vesikler og bulla) ) slik det ses ved andre porfyrin sykdommer (PCT) Negleforandringer (photoonycholysis og transversal leuconycholysis) ) er sett 1
Typisk med symptomer fra ansikt håndrygger annen lys eller soleksponert hud Symptomer ved EPP Kroniske symptomer ved EPP Permanente forandringer oppstår r ved gjentatte UV overdoser og akkumulert hudskade. Fortykket voksaktig hud med hyperkeratose Lineære furer og pseudorhagader Behandling av EPP Elektromagnetisk spekter For erythropoetisk protoporphyri som ikke er komplisert av lever- / gallesykdom er hovedproblemet livslang økt lysoverømfintlighet. Behandling av huden dreier seg derfor stort sett - med kun et fåf unntak - om å minimere at stråler med feil bølgelengde b trenger ned i huden og aktiverer protoporfyrin IX. Det visuelle spektrum er den delen av det elektromagnetiske spektrum som vårt v øye kan oppfatte. Det er ingen klar grense påp hva som er synlig lys,, Normalt er dette bølgelengder på ca. 400 nm til ca. 700 nm,, mens hos noen sås kan dette være v bølgelengder på 380 til 780 nm. UV spekteret, synlig lys og infrarødt Bare deler av spekter forårsaker rsaker symptomer og skader i huden hos EPP pas. Den ugunstige delen av lyset har fiolett/blåfiolett farge (bølgel( lgel.. påp ca 400 nm). I lysets spekter ligger dette mellom blått og ultrafiolett lys Behandlingsprinsipper Det er denne kunnskapen om de ulike bølgelengdenes b skadelige effekt en ønsker å benytte når n det gjelder vår v r søken s etter ulike beh. alternativ slik det er vist med de gule fargeskjermene og filmene (se videre foredrag A.Brun). 2
Beskyttelse mot UV - stråler Beskytt huden fra sollys ved å bruke heldekkende klær med tilstrekkelig beskyttelse i tillegg til livsstil endring Fordi bølgelengdene b til lyset som forårsaker rsaker porphyrin sykdommene hovedsakelig ligger i det synlige delen av spekteret, vil ikke vindusglass være v en effektiv barriere Plastisk film som forhindrer at deler av det synlige spekteret samt langbølget lget UV lys slipper gjennom er tilgjengelig og kan festes til vinduer og vindskjermer. Beskyttelse mot UV - stråler Lokale solkremer er ikke effektive hvis de ikke gir nedsatt gjennomtrengning blokkering i huden av langbølgede lgede UV stråler i tillegg til synlig lys. Sol-blokkerende formuleringer som inneholder zinc oxide, titanium dioxide eller jernoksyd reflekterer synlig lys og kan være v til hjelp. Eksempler påp bestandeler i solkremer Octinoxate and Octisalate 240-320 Solkrem - Et alternativ Anthelios SX sunscreen cream: Spectrophotometric Curves Oxybenzone 240-320 Titanium Dioxide (fysisk) 290-340 Zinc Oxide (fysisk) 290-380 Mexoryl inkl. Avobenzon 290-400 Dundee sunscreen, Tayside Pharmaceuticals,, Dundee solkrem som beskytter mot stråler med bølgelengde b opp til 430 nm. Solbeskyttelse av en solkrem måles i For UVB SPF (sun( protecting factor som er forholdstallet mellom minimum lysstyrke som gir erythem med solkrem (MED-solkrem)) og erythem uten solkrem (MED-ikke solkrem). For UVA PPD (persisten( pigment darkening) ) eller PFA (protecting( factor UVA) som måler m effekt av beskyttelse med og uten solkrem Dette er kanskje den beste solkremen vi hudleger - har lett tilgjengelig, Den gir likevel dårlig d UVA beskyttelse opp mot 400 nm Eksperimentell beh.. med usikker effekt. H2 blokkere: For eksempel cimetidin Zantac. Reduserer produksjon av enkelte enz.. som dermed reduserer mengden av de lysømfintlige porfyrinene. (undertrykker blant annet heme syntesen ved å hemme cytochrome P 450 dennelsen og heme oxygenase aktivitet) Cysteine og Pyridoxine og andre vitaminer med usikker effekt. Felles for disse preparatene er at det kun foreligger mindre studier. Beh.. ved akutt anfall skade. H1-receptor antagonists hemmer akuttvirkningen til frigitt histamin som er en konsekvens av nyoppstått tt skade. Har sjeldent fullgod effekt. Må tas tidlig helst påp forhånd. Kan kombineres med antiinflammatorisk medisin (Ibux( eller tilsvarende) lokale eller evt. systemiske steroider (prednisolon( prednisolon) kalde omslag nedkjøling kan også være lindrende. 3
Beta-carotene Når lys med de feile bølgelengdene treffer huden vil energien fra lysstrålene bli tatt opp av Protoporphyrin IX i huden. Denne energien vil igjen medføre at det danner seg svært reaktive oksygenforbindelser (frie radikaler). De reaktive oksygenforbindelsene er ladete molekyler som kan overføre sin elektrisitet til andre viktige molekyler (kjemiske stoffer i huden) slik at disse blir skadet. Det kan f. eks. være cellemembraner til cellene som ligger i huden. Det oppstår da en betennelse. Akutt reaksjon. Vi sider det oppstår en oksydering av strukturer i huden. Beta-karoten er den antioksidanten som har vist best effekt mot disse ladete partiklene og er rapportert å øke toleransen for sol hos over 70% av pasienter med EPP. Ved bruk av antioksidanter som har evnen til å nøytralisere de reaktive oksygenforbindelsene, kan hudskaden og symptomene ved EPP reduseres. Frukt inneholder antioksidanter og generelt anbefales det derfor å spise rikelig med frukt. Beta-carotene Det tar tid til effekten kommer gjerne flere uker Krever at pas. måm bli carotenemic gulfarget i huden - før r effekt kan observeres. Andre teorier for effekt enn å nøytralisere ladete partikler. Cancer beskyttende, men muligens ikke mot lungekreft hos røykere. r Beta-carotene Alder Dose (mg pr. dag) 1-4 60-80 5-8 90-120 (180) 9-12 120-150 13-16 16 150-180 > 16 180-300 Beh.. av EPP med økt pigmentering Metoder for økt melanin i huden lysherding med kunstig lys i regi av undertegnede ved lyspol. selvbruningskremer Afamelanotide inj. Melanin Lysherding ulike lysmaskiner ulike bølgelengder produseres av Melanocytter i epidermis hud, hår h r og iris beskytter huden mot UV-str stråling variasjon mellom etniske grupper melanin produksjonen påvirkes p av sollys og hormoner UVA: 320 400 nm UVB: 290 320 nm TL01 = NB UVB: 311 nm 4
Eksempler påp lysmaskiner Lysbehandling lysherding av EPP pas. Induksjon av endogent eget produsert - melanin ved eksponering av huden til bred- eller smalspektret UVB lys. Beh.. x 4 i uken til totaldose påp 1 1.5 J/cm2 UVA lys i kombinasjon med Psoralen kjemisk stoff som forsterker UVA strålene - kan også gi økt toleranse overfor naturlig solskinn. Kalles PUVA Beh.. x 3 i uken til totaldose påp 120-200 200 J/cm2 Lysbehandling lysherding av EPP pas. Effekten ved lysbeh.. har for enkelte EPP pas. gitt flere timer ekstra daglig i solen. Vi har prøvd dette påp en pas. som har fått f ulike typer av lys, og langt større antall beh.. enn det som er beskrevet i litteraturen for andre pas. Usikkert effekt sås langt. Kan han ha fått f for mye lys jamfør r at en har mindre plager ved første f soleksponering om våren, men at det øker utover våren v ved gjentatte eksponeringer? Behandling med selvbruningskrem Selvbruningskremer gir en brunfarging av huden uten soling og har vist seg å være gunstige fordi brunfargen reduserer lyspåvirkningen i dypere hudlag. I selvbruningskremen finnes en ufarlig kjemisk forbindelse som heter h dihydroksyacetone (DHA). Når r kremen smøres på, p, trekkes DHA ned i huden og binder seg til hornsubstansen. Dette gjør r at huden får f r en lett gyldenbrun farge. Etter noen dager avstøtes tes dette hudlaget,, og derfor måm påsmøringen stadig fornyes. Selvbruningskrem kan med fordel smøres påp om kvelden. Blokkerer kun en del av UV strålene. Afamelanotide Status Afamelanotide pr 2008 var slik Afamelanotide,, en alpha-melanocyte melanocyte stimulerende hormonetterlikning som øker melanin produksjonen i huden. Stoffet er lysbeskyttende og settes med sprøyte i huden. Melanotan I ( CUV1647): Clinuvel,, Australia Hudpigmentering. Melanotan II (PT-141): Palatin Technologies, USA. Hudpigmentering og ereksjon Begge preparatene er i kliniske studier og ikke legalt tilgjengelig for salg (Italia?) Det pågår p r utprøving med stoffet i Australia og mange Europeiske land. Det skal etter det jeg forstår r være v allment tilgjengelig lett tilgjengelig i Italia. 5
Effekt Afamelanotide i studie pub. 2009 Settes som inj.. 20 mg i 2 omganger med 60 dagers intervall Resultater fra 5 pas. viste følgende f maximum sol eksponering etter beh. 360 min (1200% økning fra baseline) 210 min (350 % økning fra baseline) 180 min (1200% økning fra baseline) 120 min (1200% økning fra baseline) 30 min (1200% økning fra baseline) Beh.. medførte ikke høyere h skår r påp DLQI som sier noe om livskvalitet. Alle pas. rangerte likevel denne beh.. høyere h enn alt annet de hadde forsøkt tidligere. Marginalt med bivirkninger 6