Nyrefunksjon - oversikt Glomerulus: 125 ml ultrafiltrat/min. Autoregulering av GFR (glomerulær filtrasjonsrate). Filtratet mangler proteiner og celler. Krystalloider som i plasma Efferent arteriole Glom. Afferent arteriole Juxtaglomerulære apparat Til nyrene: 25% av C.O., ca. 600 ml plasma/min Autoregulering av RPF (renal plasma flow). Høyt kapillærtrykk i glomerulus. Osmolaritet: 300 mosm Bark Marg Proximale tubulus:obligatorisk transport mot peritubulære kapillærer. Aktiv og passiv reabsorpsjon Aktivogpassivsekresjon Vann følger passivt Netto: Iso-osmotisk reabsorpsjon av ca 80% av filtratet. Grovregulering av volum basert på sympatisk indusert variasjon av flow Vasa recta: Fører blod med O 2 til den aktive transporten i Henles sløyfe. Utvaskningen av forsinkes ved countercurrent exchange (motstrøms-utveksling) Transporterer også bort vann som er reabsorbert fra samlekanal. Peritub. kap. Henles sløyfe; tynne segment: Passiv ekvilibrering med omgivelsene Bowmans kapsel Prox. tub. Henles sløyfe Dist. tub. Cortex Medulla Henles sløyfe; tykke segment:aktiv transp. av ut danner en gradient på 200 mosm mot omgivelsene i horisontalplanet Juxtaglomerulære apparat: Funksjonell forbindelse mellom juxtaglomerulære celler i afferent arteriole og Macula densa i distale tubulus. Renin-sekresjon fra juxtaglomerulære celler Distale tubulus og samlerør: Hormonkontrollerte transportprosesser ADH øker permeabiliteten for vann, som gir reabsorpsjon mot den hyperosmolare margen. Aldosteron øker aktiv reabsorpsjon og aktiv K + sekresjon. Finregulering av volum, osmolaritet, ph, K +,Ca 2+. Vasa recta Samlerør Hele Henles sløyfe:resirkulasjon av partikler og ny aktiv transport danner en gradient på 300-1200 mosm fra bark-marg-grensen til papillen ved countercurrent multiplikasjon. I den innerste del av Henles sløyfe deltar passiv transport av,og mellom Henles sløyfe og samlerør deltar resirkulasjon av urea i prosessen Fra nyrene:variabel mengde urin med variabel sammensetning og osmolaritet. Fra 1 ml/min og 1200 mosm til 15 ml/min og 100 mosm AR H99 Papille
Noen særtrekk ved nyrefunksjonen Transport i to dimensjoner: Væskestrøm langs nefronet Transcellulær transport mellom nefron og blod og mellom forskjellige deler av nefronet ark Graden av transcellulær transport til/fra blod kan avhenge av filtratets strømningshastighet arg Motstrømsutveksling: *I Vasa recta *I Henles sløyfe *Mellom samlerør og Henles sløyfe Utvekslingens effektivitet kan avhenge av strømningshastighet for blod/filtrat Vasa recta Henles sløyfe Samlerør
Cortikalt nefron ca. 85% Juxtamedullært nefron ca. 15%
Utskiller renin ved volumreguleringen Utskiller vasoaktive substanser ved auto-reguleringen (prostaglandiner, katekolaminer, adenosin, kininer)?
Starling-balansen A V P i π i P i π i P o π o P o π o Netto filtrasjonstrykk: P i + π o -(P o + π i ) Def: Positiv: De krefter som presser(eller trekker) væske ut Filtrert mengde: K f x netto filtrasjonstrykk = areal x permeabilitet x netto filtrasjonstrykk
A p i Vanlig kapillær π + i = + π i = p i V p o π o p o π o Lymfe Afferent arteriole Glomerulus Efferent arteriole p i πi p i π i p i Proksimale tubulus p o p i π i Glomerulus + Peritubulære kapillærer Seriekoblet portåresystem
Trykk (mmhg) A V p i 37 17 π i 25 25 p o 1 1 π o 0 0 60 50 40 30 20 10 Vanlig kapillær 37+0 -(1+25) = 11 Filtrasjon 11-9 = 2 17+0 -(1+25) = -9 lymfe Reabsorpsjon 60 50 40 30 20 10 Aff Eff 55 55 22 32 55+0 -(22+15) = 18 Glomerulus 15 0 Filtrasjon + 55+0 -(32+15) = 8 A V Aff Eff
Protein Basalmembran Neg. Ladn. På Heparan sulfat proteoglycaner Endotel Podocytter Bowmans kapsel
Starling-balansen anvendt på to forskjellige situasjoner Lunge Nyre Lav p i Negativ -p o Høy p i Holder alveolene tørre Rel. høy π o Surfactant holder små alveoler utspilt p i π i Lav filtratmengde; føres bort med meget effektivt lymfesystem
Autoregulering av Renal Plasma Flow (RPF) og Glomerulær FiltrasjonsRate (GFR) For å motvirke effekten av hydrostatiske trykkendringer (som ikke skyldes volumendringer) Hensikt: Ha kontroll med -mengden som presenteres for reabsorpsjon i de proximale tubuli ml/min 600 400 Autoreguleringen er ikke perfekt. Avviket kompenseres ved den glomerulotubulære balanse: -opptaket tilpasses tilbudet 200 40 80 120 160 200 map (mmhg)
4.1. GLOMERULOTUBULÆR BALANSE OG AUTOREGULERING AV RENAL PLASMA FLOW (RPF) OG GLOMERULÆR FILTRASJONSRATE (GFR) Afferent arteriole Myogen mekanisme Ytre forstyrrelse Glatt muskulatur Vasokonstriksjon Strekk Juxtaglomerulære celler Vasoaktive substanser Macula densa Vasoaktive substanser Distale tubulus map Moderate hydrostatiske trykkendringer RPF Glomerulus Podocytter { Volum Glomerulotubulære balanse GFR Proksimale tubulus { Volum Permeabilitet Mesangialceller Filtrasjonsareal Pr Peritubulære kapillærer H 2 O }reabsorpsjon Tubuloglomerulær feedback
Kontraksjon Diffusjonsareal Overflatestrukturene er negativt ladet. Negative partikler (proteiner etc.) vil derfor filtreres mindre enn nøytrale og positive partikler Podocyter m/ Kontraksjon Permeabilitet
Utskiller renin ved volumreguleringen Utskiller vasoaktive substanser ved auto-reguleringen (prostaglandiner, katekolaminer, adenosin, kininer)?
Mengde = 10 g Clearance Konsentrasjon = 1 g/l 10 g 1 g/l = 10 L (volum) Ukjent volum Fullstendig blandet Brukes eller produseres ikke i volumet Steady state væskestrøm: ml/min Prosess som delvis renser væskestrømmen for partikler Hvor effektiv er prosessen? Konsentrasjon: mg/ml Mengde: mg/min = ml min :Clearance Def: Clearance: Den væskestrøm hvorfra partikkelen blir fjernet fullstendig Dette er vanligvis en virtuell (ikke-eksisterende) væskestrøm. Unntak: I nyrene er GFR/inulinclearance og RPF/PAH-clearance reelle
Inulin Afferent: 600 ml/min Filtrat: 125 ml/min Efferent: 475 ml/min Veneblod: 599-585 ml/min Inulin-clearance = c u.inulin xv c = GFR p.inulin Gjelder ved alle konsentrasjoner Urin: 1-15ml/min
PAH 600 ml/min 475 ml/min 125 ml/min 599-585 ml/min PAH-clearance = c u.pah x V = RPF c p.pah T m.pah Gjelder bare når T m.pah ikke er mettet 1-15 ml/min
6 mg/dl Mengde PAH som utskilles i urin (mg/min): 600 =RPF PAH C u.pah x V = c p.pah x GFR + T m.pah /c p.pah Clearance (ml/min) Aktiv sekresjon som er mettet: T m.pah (mg/min) C u.pah x V c = p.pah x GFR + T m.pah c p.pah c p.pah c p.pah T m..pah PAH-clear. = Inulin-clear. + cp.pah PAH-clear. Inulin-clear. Når c p.pah 125 =GFR Inulin Glukose 200 mg/dl Konsentrasjon Aktiv reabsorpsjon som er mettet: T m.glukose (mg/min)
Inulin GFR Creatinin HOCH 2 O O O OH CH 3 H OH OH H N NH H OH HOCH 2 O H CH 2 O H H H OH O NH H OH H CH 2 OH H O HOCH 2 O n 35 RPF p-aminohippursyre (PAH) H OH H 2 N CONHCH 2 COOH H CH 2 OH OH H
TRANSPORTPROSESSER FOR INYRENE 0% Proximal tubulus Apikal Basolateral Glucose 0-30% Acetazolamid H 2 O H + + HCO 3 c.a H 2 O + CO 2 H + K + K + ~ ~ ~ K + K + K +,K + Loop diuretika furosemid etacryn syre bumetanid 2Cl Henles sløyfe: Tykke oppstigende del Apikal Basolateral ~ ~ K + K + Tynne oppstigende del ADH H 2 O Basolateral K + Ouabain } Endothelin IL-1 PGE 2 Distale tubulus og samlerør Spironolakton Aldosteron K + Ca 2+ Apikal H 2 O Amilorid ANP cgmp Cl 0-50% K + + H CO 2 CO 2 HCO H + c.a. + 3 2 O ~ K + Urea H 2 O Papillen H 2 O Urea ADH Urea Filtrat ISF Filtrat Filtrat ISF AR V 2000
Fra prox. tub. Motstrøms multiplikasjon Til dist. tub. 200 mosm 300 mosm 400 400 Na+ 200 500 500 300 600 600 400 Alltid impermeabel for H 2 O 700 700 500 800 OSV 800 600 Fundamental egenskap ved ATPasen: Danner gradient på 200 mosm på alle nivåer
+ ADH H 2 O Urea Urea Distale tubulus H 2 O Urea H 2 O Urea Alltid impermeabel for H 2 O ADH øker permeabiliteten for H 2 O Alltid impermeabel for urea Henles sløyfe Urea H 2 O Urea H 2 O Urea H 2 O Urea Urea Samlerør ADH øker permeabiliteten for urea Konsentrert urin
Den aktive transporten i oppstigende gren av Henles sløyfe må ha blodtilførsel Motstrømsutveksling i vasa recta. (En passiv transportprosess) 300 350 Kan ikke danne gradient, forsinker utvaskningen av eksisterende gradient Fjerner også reabsorbert væske fra samlerør 1200
Vanntransport i distale tubuli og samlerør ADH Apikal (luminal) m/filtrat H 2 O Tight junction Aquaporiner: AQ-2 Basolateral m/blod H 2 O ADH H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O V 2 H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O V 2 H 2 O H 2 O H 2 O Urea-transportører: UT-A
Vanndiurese Diabetes insipidus -ADH Glukose Osmotisk diurese Diabetes mellitus + ADH: sterkt red. effekt Binder vann Fortynner 15 ml/min Red. NaCl reabs. >>15 ml/min Binder mer vann Økt flow Mindre effektiv CCM 15 ml/min Redusert gradient i medulla >>15 ml/min
Molaritet (osmolaritet) Molalitet (osmolalitet) Mol/L ferdig løsning Temperatur-avhengig Mol/kg løsningsmiddel Temperatur-uavhengig Avviket er lite for fortynnede løsninger, ca 1% for ECV. I praksis måler vi derfor osmolaritet fordi vi presenteres for ferdige løsninger.
n: antall partikler (n=2 for NaCl) C: konsentrasjon (mol/l) R: Universelle gasskonstant (0.082 atm L/mol o K) T: Absolutt temperatur ( o K) Osm trykk:π ρgh ncrt (atm) Kan også oppgis i kpa eller mmhg: 1 atm = 101 kpa = 760 mmhg Semipermeabel membran Løste partikler slipper ikke gjennom Løsningsmiddel (f.eks. Vann) slipper fritt gjennom
Manometer Osmotisk trykk
Osmolalitet - cellevoum For magnocellulære nevroner i hypothalamus: Nucleus supraopticus og nucleus paraventricularis Hypoton løsning (<300 mosm) H 2 O For magnocellulære nevroner i hypothalamus: Nucleus supraopticus og nucleus paraventricularis: Nevrohypofyse H 2 O ADH ADH H 2 O Isoton løsning (~300 mosm) ADH ADH Hyperton løsning (>300 mosm H 2 O ADH ADH
ECV regulering HOMØOSTASE PARAMETER OMRÅDE FORSTYRRELSER/ OMRÅDE HVORFOR REGULERE Volum Individuelt : 150 mmol/l A - : 150 mmol/l Små Holde map konstant Osmolaritet 280-300 mosm/l Små K + 3,5 5,0 mmol/l Noe større 50-100 mmol/døgn Holde intracellulært volum konstant Ha kontroll med membran-eksitabilitet ph 7,35 7,45 0,000035-0,000045 mmol/l Enorme: 10 000 15 000 mmol/døgn + 100 150 mmol/døgn Ha kontroll med Protein-funksjonen Pr - + H + HPr
Ytre forstyrrelse Vanntap Svette ECV Volum 4.2. OSMO- OG VOLUMREGULERING; antidiuretisk hormon (ADH) Nyre Tarmkanal Væskeabsorpsjon Osmolaritet Samlerør H 2 O reabs mot P H2O hyperosm. medulla Distale tubuli H 2 O reabs. mot P isoosm. cortex H2O Proksimale tubuli GFR-avh. H 2 O-reabsorpsjon Binyrebark Oesophagus Sensorer for væskestrøm Atrier, store vener, lungekretsløp Volumsensorer Glukokortikoider Medulla oblongata NTS CVLM Urin Hyperosmotisk Opp til 1500 mosm/l hos homo SNS Tørst Drikker vann Hypothalamus Nucl. Supraopticus Nucl. paraventricularis Osmoreseptorer Nevro hypofyse Stat-verdi: 290 mosm/l SNS-medulla Via area postrema ADH = vasopressin Adeno hypofyse ACTH Angiotensin II NTS: Nucleus Tractus solitarius CVLM: Caudal Ventrolateral medulla Emosjonelt stress Fysisk aktivitet Smerte Kvalme Morfin Nikotin Alkohol Hjerte C.O. Arterier map svak økning Arterioler Vasokonstriksjon Karsenger Refordeling Hud Vasokonstr. v/synkope
ADH-produksjon Maksimum Minimum Konflikt Osmoregulering + osm -osm -osm + osm Volumregulering -vol + vol -vol + vol Hypoton svette Drikke vann Diaré 3L Drikke 2L vann Drikke saltvann
Lav sekresjon Svette - produksjon Høy sekresjon Iso-osm. Iso-osm. Hypo-osm. ECF: Vol Osm Tilnærmet iso-osm. ECF: Vol Osm
Volumregulering etter reduksjon - oversikt Ytre forstyrrelse Volumtap (svette, blødning) + + + Sympaticus Nyresirkulasjon 1. grovregulering Trykk- og volum-sensorer i blodkar og nyrer Proksimale tubuli Renin Redusert filtrasjon; økt reabsorpsjon 2. grovregulering Lunge-sirk. Angiotensin II Aldosteron Distale tubuli Økt -rabs. Sympatisk vasokonstriksjon Binyrebark Nevrohypofysen ADH Økt H 2 O-reabs. Finregulering
Ytre forstyrrelse Blødning Lavt -inntak 4.3. VOLUMREGULERING ETTER REDUKSJON: Aldosteron og angiotensin II ECV Volum Blodkarsystem Volum/trykk-sensorer Nyre; juxtaglom. app. Renin Urin Volum Symp. Ach Symp. ggl. & adr. med. NAdr & Adr Nyre; glom & prox tub vasokonstriksjon reabs & H 2 O reabs Positiv feedback Nyre; distale tubuli SNS Tørst Lever Angiotensinogen Lungekar Angiotensin I Converting enzyme Angiotensin II Binyrebark; zona glomerulosa Na,K-ATPase Na { } (basolateral) reabsorpsjon Na-kanal (luminal) H 2 O reabs. Aldosteron Hypoth - Adenohyp CRH ACTH Volumreduksjon Svetteproduksjon Nevrohypofyse ADH Tarmkanal Vanninntak
EFFEKTER AV ANGIOTENSIN II PÅ PROKSIMALE TUBULI ECV volum map Angiotensin II Glomerulus Vasokonstriksjon Vasokonstriksjon Glomerulus Afferent arteriole Mesangialcelle kontraksjon (GFR ) Efferent arteriole (GFR ) GFR Afferent arteriole Mesangialcelle kontraksjon (GFR ) Efferent arteriole GFR Peritub. Kap. GFR Peritub. Kap. p π H + H + ~ K + Liten reduksjon i ECV volum og map Lav konsentrasjon av angiotensin II Efferent vasokonstriksjon (GFR økning) Mesangialcelle kontraksjon (GFR senkning) GFR uendret Mer effektiv reabsorpsjon pga p reduksjon i peritubulære kapillærer π økning i peritubulære kapillærer Luminal Baso-lateral Større reduksjon i ECV volum og map Høyere konsentrasjon av angiotensin II Afferent vasokonstriksjon GFR redusert Mer tid for reabsorpsjon gir mer effektiv reabsorpsjon I begge tilfelle: Angiotensin II stimulerer reabsorpsjonen av Na+ ved stimulering av Na/K ATPasen i den basolaterale membran stimulering av Na/H-utvekslingen i den luminale membran Sannsynligvis sterkere stimulering ved høy konsentrasjon av angiotensin II
26. VOLUMREGULERING ETTER EKSPANSJON Atrie natriuretisk peptid (ANP) Ytre forstyrrelse Volumekspansjon ECV Hjerte; atrier ANP atrie natriuretisk peptid Nyre; juxtaglom. app Renin Hypothalamus-nevrohypofyse ANPR-A ADH ANPR-A Lever Angiotensinogen volum Lunger Angiotensin I Converting enzyme Angiotensin II ANPR-A mesangialcelle relaks. Nyre, glomerulus & proksimale tubulus ANPR-A vasodilatasjon AT 1A diffusjonsflate GFR Binyrebark, zona glomerulosa AT 1B ANPR-A reabs. H 2 O reabs. Aldosteron Nyre, distale tubulus reabsorpsjon Urin ANPR-A H 2 O H 2 O reabsorpsjon reabsorpsjon V 2 Urodilatin
Ytre forstyrrelse Måltid Fysisk aktivitet Celleskade K + -regulering oversikt Pancreas Insulin Binyremarg Adrenalin Celler K + Na,K-ATPase Intracellulær lagring av K + Midlertidig regulering Binyrebark Aldosteron Nyre dist. tubuli Ekskresjon av K + med transcellulære gradienter Endelig finregulering
Ytre forstyrrelse K + Filtrat K + -regulering i nyrene Proximal tubulus Peritubulære kapillærer K + K + Proximal reabsorpsjon ca. 90% Binyrebark, Zona glomerulosa Aldosteron K Konsentrasjonsgradient K + + Distal tubulus K + K + Elektrisk gradient
Det er viktig å ha homøostatisk kontroll over [K + ] o : [K + ] o & [Cl - ] o øker E Na 2K + Cl - + + + El. Grad. + + + 0 _ 3 ADP+P i A - ATP Kons. grad K + _ Konsentrasjonsgradient reduseres Terskel E m EK [K + ] i øker E K og E m reduseres (membranen depolariseres) Hyper-eksitabel Terskel In-eksitabel Forbi terskel For å ha kontroll over nerve- og muskel-cellers eksitabilitet
To celletyper i distale tubuli/samlekanaler Principal cells. Dominerer i antall Relativt store med få organeller + Ansvarlig for Na - og H 2O -transport Intercalated cells Færre i antall Relativt små med store kjerner og mange organeller + Ansvarlig for H -transport + K transporteres av begge celletyper
Ytre forstyrrelser Respiratorisk metabolsk Respiratorisk metabolsk } } Midlertidig ytre forstyrrelse Acidose Alkalose O 2 Aerob metabolisme CO 2 ph-regulering Plasma Kjemisk buffereffekt HCO - ph-endring Redusert ph-endring 3 Cl - RBC HgbO 2 O 2 + Hgb Carbonsyre Klorid shift Hgb er en bedre buffer (= svakere syre) enn HgbO 2 HHgb Cl - anhydrase c.a. CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO - 3 Reseptor/ integrator Nyre/lever (?) Sentrale kjemoreseptorer Perifere kjemoreseptorer Urin NaH 2 PO 4 NH 4 Cl N-holdig avfallstoff utskilles samtidig Effektor: Nyre HCO 3- reabsorberes v/nøytral ph (basereserve gjenvinnes) H + utskilles som H 2 PO 4 - HCO 3- gjenvinnes (ufullstendig) Fosfat tapes H + utskilles som NH 4 + HCO 3- gjenvinnes (fullstendig) Effektor: Ventilasjonssystemet CO 2 utskilles HCO 3- (base-reserve) forbrukes
Nøytral situasjon: Basereserven NaHCO 3 må reabsorberes Spesielt i proksimale tubuli med børstesøm mot lumen Filtrat Blod Apikal side Basolateral side HCO 3 - + H + H + HCO 3 - HCO 3 - H 2 CO 3 Carbonsyre anhydrase H 2 O + CO 2 H 2 CO 3 Carbonsyre anhydrase CO 2 + H 2 O Urin H 2 O
Syrebelastning er bufret i plasma: H 3 PO 4 + 2NaHCO 3 Na 2 HPO 4 + 2H 2 O + 2CO 2 Filtrat Blod Apikal side Basolateral side HPO 2-4 + H + H + HCO - 3 HCO - 3 NaH 2 PO 4 I distale tubuli m/høy ph-gradient H 2 CO 3 Carbonsyre anhydrase CO 2 + H 2 O Urin NaH 2 PO 4 Surt fosfat utskilt. 1 NaHCO 3 og fosfat tapt
Syrebelastning bufret i plasma: HCl + NaHCO 3 NaCl + H 2 O + CO 2 Filtrat Apikal side Basolateral side Blod Cl HCO - H + H + 3 HCO - 3 H 2 CO 3 Cl - + NH 4 + NH 4 + Carbonsyre anhydrase CO 2 + H 2 O NH 3 NH 3 + glutamat Glutamin Urin NH 4 Cl H + fjernes som NH 4+. N-holdig avfallstoff fjernes samtidig. Basereserven konserveres.
Betydningen av de renale buffersystemer Vi produserer ca. 100 mmol H + /døgn. Største surhetsgrad i urin er ca. ph = 4.5 Dette tilsvarer er H + -konsentrasjon på 0.03 mmol/l Uten buffere måtte vi skille ut: 100 mmol/døgn 0.03 mmol/l = 3 333L/døgn!! Men heldigvis: Vi har fosfat- og ammonium-buffer som binder H + -ioner og kan nøye oss med ca. 1L/døgn