Faktahefte Humant papillomavirus (HPV), HPV-relatert kreft og HPV-vaksine 3. reviderte utgave, 2016
Humant papillomavirus (HPV), HPV-relatert kreft og HPV-vaksine Dette heftet omtaler humant papillomavirus (HPV) som kan forårsake livmorhalskreft og andre HPV-relaterte kreftformer. Det gir en kortfattet beskrivelse av hvordan livmorhalskreft utvikles og hvordan HPV-vaksine kan beskytte mot kreft. Heftet er skrevet med tanke på helsepersonell, men kan også være nyttig for andre som ønsker utdypende informasjon om temaet. HUMANT PAPILLOMAVIRUS (HPV) kjønnsvorter og lavgradige celleforandringer som går over av seg selv (8). HPV-typer som mistenkes å kunne forårsake kreft, klassifiseres foreløpig som sannsynlig høyrisiko. Av de HPV-genotypene som er klassifisert som høyrisiko, skiller type 16 og 18 seg spesielt ut, da disse to til sammen er årsak til mer enn 70 % av livmorhalskrefttilfellene (9;10). Papillomavirus tilhører en gruppe virus som er svært utbredt hos mennesker og dyr. De forårsaker godartede svulster som vorter (papillomer) og kjønnsvorter (kondylomer), men også kreftsvulster (karsinomer). Virus som infiserer mennesker kalles humant papillomavirus (HPV). Hittil er 200 ulike genotyper HPV identifisert (1). Flere av disse infiserer hud og slimhinner i anogenitalregionen (2). LIVMORHALSKREFT HPV er en vanlig seksuelt overførbar infeksjon Sykdomsbyrde Infeksjon med HPV er den vanligste seksuelt overførbare infeksjon hos både kvinner og menn. Det er anslått at over 70 % av seksuelt aktive vil få en HPVinfeksjon i løpet av livet, og at ca. 10 % av befolkningen til enhver tid er smittet (3). HPV-infeksjon forekommer hyppigst i de yngste, seksuelt aktive aldersgruppene. I en norsk studie som undersøkte forekomsten av HPV i urinprøver fra uvaksinerte jenter og unge kvinner, ble det funnet HPV hos 15-20 % av 17-åringene og hos 45 % av 21- åringene (4). HPV-typer som infiserer hud og slimhinner i anogenitalregionen smitter hovedsakelig ved samleie, men kan også smitte via intim hudkontakt. Mange får derfor HPV-infeksjon før de har hatt sitt første samleie (5). Kondom gir delvis, men ikke fullstendig beskyttelse mot HPV-smitte fordi HPV også forekommer på hudområder i anogenitalområdet som ikke er b eskyttet av kondom (6). De fleste HPV-infeksjoner gir ingen symptomer og går over av seg selv, men en liten andel av de smittede kan utvikle vedvarende infeksjon (7). På verdensbasis er livmorhalskreft årsak til mer enn 250 000 dødsfall årlig (11). I Norge får hvert år rundt 300 kvinner livmorhalskreft og rundt 70 kvinner dør årlig av denne sykdommen (12). Nesten halvparten av de nye tilfellene (insidens) med livmorhalskreft oppstår hos kvinner under 45 år. Flest nye tilfeller oppstår i aldersgruppen 35 39 år (12). Årlig blir ca. 3 000 norske kvinner operert for alvorlige forstadier til livmorhalskreft. Kreftutvikling Infeksjon med en kreftfremkallende HPV-type er første trinn i en prosess som via en rekke celleforandringer kan føre til utvikling av livmorhalskreft. Et spesielt sårbart område er epitelceller i overgangssonen mellom plate epitel og sylinderepitel på livmorhalsen. Her får virus lett tilgang til cellene i basallaget hvor virusets livssyklus starter (13). I mer enn 90 % av tilfellene vil HPV-infeksjon gå over av seg selv i løpet av 4 24 måneder, men ca. 10 % utvikler en vedvarende infeksjon. Hos kvinner med vedvarende HPV-infeksjon kan det utvikles celleforandringer i overgangssonen på livmorhalsen. Disse celleforandringene går hos noen tilbake av seg selv, mens de hos andre kan utvikles videre til høygradige celleforandringer og livmorhalskreft (14 16). Denne prosessen kan ta flere tiår. Høy- og lavrisiko HPV De ulike HPV-typene klassifiseres i såkalte høyrisiko- og lavrisiko HPV-typer (Tabell 1). Høyrisiko HPV-typer kan forårsake kreft. Lavrisiko HPV-typer er assosiert med Tabell 1. Epidemiologisk klassifisering av HPV-genotyper Gruppe HPV-genotype Høyrisiko 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 Sannsynlig høyrisiko 26, 53, 66, 68, 73, 82 Lavrisiko 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Livmorhalskreft utgår oftest fra plateepitelet (plate epitelkarsinomer), men kan også utgå fra sylinder epitelet (adenokarsinomer). Over 99 % av tilfellene av livmorhalskreft (både plateepitelkarsinomer og adenokarsinomer) skyldes HPV-infeksjon (9;17). 2
Livmorhalsprogrammet og diagnostikk av livmorhalskreft Livmorhalsprogrammet (celleprøve fra livmorhalsen) er et forebyggende helsetilbud som skal forhindre livmorhalskreft ved å oppdage og behandle forstadier. Programmet er landsdekkende og inne bærer at alle kvinner i aldersgruppen 25 69 år inviteres til å ta celleprøve fra livmorhalsen hvert tredje år. Opp slutningen om programmet er i underkant av 70 % (18). Livmorhalsprogrammet har gitt en klar nedgang i forekomsten av livmorhalskreft. Likevel opptrer mellom 30 50 % av kreft tilfellene hos kvinner som har fulgt livmorhals programmet og hatt normale celleprøver (19). Adenokarsinomene, som utgjør ca. 20 % av tilfellene med livmorhalskreft i Norge, er vanskelig å oppdage ved vanlige celleprøver og har ikke vist nedgang etter inn føring av livmorhalsprogrammet. Celleprøve fra livmorhalsen (overflateceller som skrapes av) tas ved gynekologisk undersøkelse, vanligvis av fastlege eller gynekolog. Celleprøven sendes til vurdering ved et patologilaboratorium. Når det påvises mindre alvorlige celleforandringer i celleprøven eller det er usikre prøver, anbefales ny celleprøve og HPV-test. Dersom det blir påvist alvorlige celleforandringer, henvises kvinnen til gyne kolog for undersøkelse og for å få tatt vevsprøve (biopsi). Vevsprøvene undersøkes for mulige celle for andringer ved et patologilaboratorium. Celleforandringer som blir påvist i vevsprøver klassifiseres som «cervical intra epithelial neoplasia» (CIN), og graderes etter hvor alvorlige de er (CIN 1,2 og 3). CIN2 3 regnes som alvorlige forstadier til kreft. Hvis vevsprøven fra livmorhalsen viser alvorlige celle forandringer henvises kvinnen til operasjon (konisering) (20). For fullstendig undersøkelses algoritme, se flytskjema fra Kreftregisteret (21). Årlig tas rundt 430 000 celleprøver. Hvert år får i underkant av 30 000 norske kvinner påvist celle forandringer som krever tilleggsundersøkelser og om lag 3000 kvinner henvises videre for operasjon på grunn av alvorlige forstadier (18). I Norge har HPV-testing av celleprøver fra livmorhalsen hovedsakelig blitt brukt som ledd i videre utredning av påviste celleforandringer (sekundærscreening). Innenfor rammene av det nasjonale livmorhalsprogrammet ble et prøveprosjekt med HPV-testing som en del av primærscreeningen startet opp i fire fylker i 2015 (18). Behandling av forstadier til livmorhalskreft og livmorhalskreft HPV-infeksjon i seg selv kan ikke behandles. Alvorlige forstadier til livmorhalskreft (CIN 2 3) behandles ved at en kjegleformet bit av livmorhalsen der celleforandringene sitter, opereres vekk (konisering). Studier viser at gravide kvinner som er konisert kan ha økt risiko for senabort og for prematur fødsel sammenliknet med kvinner som ikke har gjennom gått dette inngrepet (22 26). Det er også økt risiko for perinatal dødelighet sammenliknet med svanger skap hos kvinner som ikke er konisert (23). Livmorhalskreft behandles med kirurgi, og hvis nødvendig med strålebehandling og/eller cellegift. Behandlingen og følgetilstander av behandling, kan ha store negative konsekvenser for pasienten, blant annet med smerter og funksjonspåvirkning av omkringliggende vev og organer (27). Tross behandling vil ca. 1/3 av de som får diagnosen livmorhalskreft dø av sykdommen. ANDRE HPV-ASSOSIERTE KREFTFORMER Vedvarende HPV-infeksjon er også assosiert med kreftutvikling i skjede og ytre kjønnsorganer (vulva, vagina) hos kvinner, penis hos menn, samt endetarm og svelg hos begge kjønn (Tabell 2). En stor andel av disse krefttilfellene skyldes infeksjon med HPV 16 og 18. Ingen av disse kreftformene er så vanlige som livmorhalskreft, men til sammen utgjør de likevel i underkant av 400 tilfeller i året, hvorav omlag halvparten av tilfellene forekommer hos menn. Andelen som er forårsaket av HPV type 16 og 18 varierer for de ulike kreftformene og mellom menn og kvinner. For nærmere omtale, se Folkehelseinstituttets rapport om HPV-vaksine til gutter fra 2012 (28). Behandling av HPV-relatert kreft og forstadier (ikke livmorhals) Kreft eller forstadier til kreft i penis, vulva, vagina, endetarm og munnslimhinne kan også fjernes kirurgisk. Dersom kirurgi ikke er tilstrekkelig for å oppnå god sykdomskontroll, kan det være aktuelt med stråle behandling og/eller cellegift i tillegg til kirurgi. Den kirurgiske behandlingen kan være lemlestende og følgene av strålebehandling og kjemoterapi kan også gi betydelige plager, blant annet med smerter og funksjonspåvirkning av omkringliggende vev og organer (32). HPV OG KJØNNSVORTER (KONDYLOMER) Kjønnsvorter forårsakes av lavrisiko HPV-typer og er en vanlig seksuelt overførbar infeksjon. Rundt 90 % av alle kjønnsvorter skyldes HPV-type 6 og 11. En studie viste at ca. 10 % av norske kvinner mellom 18 og 46 år har hatt kjønnsvorter, og det antas at forekomsten er like høy hos menn (33). Kjønnsvorter forsvinner som regel av seg selv i løpet av noen måneder til et par år, men kan komme tilbake hos noen. Det finnes ulike former for medisinsk behandling som krem, pensling, fryse- eller varmebehandling (34) 3
Tabell 2: Estimert forekomst av HPV i kreft i Norge i snitt per år 2010 14 Sykdom i: Kjønn Antall tilfeller i snitt per år 2010 14 Forekomst av HPV (%) Antall tilfeller forårsaket av HPV Andel forårsaket av HPV 16/18 (%) Antall forårsaket av HPV 16/18 Livmorhals Kvinner 309 100 309 70 76 216 235 Svelget* Kvinner 40 55 76 22 30 89 95 20 29 Menn 116 55 76 64 88 89 95 57 84 Anus Kvinner 51 90 93 46 47 93 43 44 Menn 24 90 93 21 22 93 19 20 Vulva Kvinner 80 40 51 32 41 80 86 26 35 Vagina Kvinner 18 40 64 7 12 80 88 6 11 Penis Menn 39 36 40 14 16 63 87 9 14 Totalt Kvinner 499 416 439 311 354 Menn 207 99 126 85 118 Kreft i: svelg/oropharynx (tunge (ICD 10-kode C01), mandler/tonsille (C09), øvrige deler av munnsvelget (C10)), anus (C21), vulva/ ytre kjønnsorganer (C51), vagina/skjede (C52), livmorhals/cervix (C53), penis (C60). Estimater om HPV forekomst hentet fra Chaturvedi et al., 2010 (29). Antall krefttilfeller er utlevert av Kreftregisteret i september 2015. *Estimater på HPV forekomst er i fra Norge (30;31 og upubliserte data fra Jon Mork, Rikshospitalet). Tabellen bruker data fra Kreftregisteret. Tolkning og rapportering av disse data er forfatternes ansvar alene, og har ikke vært gjenstand for godkjenning fra Kreftregisteret. VAKSINE MOT HUMANT PAPILLOMAVIRUS (HPV) To HPV-vaksiner er tilgjengelig i Norge (september 2016): Cervarix (GlaxoSmithKline) og Gardasil (Sanofi Pasteur MSD). En tredje HPV-vaksine, Gardasil 9 (Sanofi Pasteur MSD), har norsk markedsføringstillatelse, men er foreløpig ikke tilgjengelig i Norge. Alle tre vaksinene har beskyttelse mot livmorhalskreft, vulva-, vaginal-, og analkreft, eller forstadier til disse kreftformene som godkjent indikasjon. Gardasil og Gardasil 9 har i tillegg beskyttelse mot kjønnsvorter som godkjent indikasjon. Vaksinene består av overflateproteiner fra HPV-virus, fremstilt ved bruk av genteknologi. Proteinene er satt sammen til viruslignende partikler (VLP). Vaksinene er ikke levende, inneholder ikke virusdna og kan ikke gi infeksjon. Alle tre vaksinene inneholder proteiner fra HPV-genotypene 16 og 18, som til sammen er ansvarlig for mer enn 70 % av livmorhalskrefttilfellene. Gardasil og Gardasil 9 inneholder i tillegg proteiner fra HPV type 6 og 11, to HPV-typer som forårsaker over 90 % av alle kjønnsvorter. Gardasil 9 inneholder proteiner fra ytterligere fem høyrisiko HPV-typer (genotype 31, 33, 45, 52 og 58). De fem ekstra HPV-genotypene som dekkes av Gardasil 9 er til sammen ansvarlig for om lag 20 % av livmorhalskrefttilfellene (10). Alle tre vaksinene inneholder aluminiumadjuvans for å forsterke responsen. I Gardasil og Gardasil 9 brukes aluminium hydroksysulfat, 4 mens Cervarix inneholder adjuvansen AS04, som består av aluminiumhydroksyd og monofosforyl lipid A. HPVvaksine inneholder ikke sporstoffer av egg. Vaksinene inneholder heller ikke kvikksølv. HPV-vaksine settes som injeksjon intramuskulært i overarmen og doseringsregimet består av tre doser gitt i løpet av 6 12 måneder. For Gardasil og Gardasil 9 anbefales det at de tre dosene gis ved 0, 2 og 6 mnd. For Cervarix anbefales de tre dosene gitt ved 0, 1 og 6 mnd. Alle de tre HPV-vaksinene er godkjent i todoseregime for de yngste aldersgruppene (9 13 og 9 14 år). Todoseregime brukes imidlertid ikke i vaksinasjonsprogram i Norge på grunn av manglende data på langtids- Tabell 3. Genotyper som inngår i de forskjellige HPV-vaksinene Cervarix 16, 18 HPV-genotype* Gardasil 6, 11, 16, 18 Gardasil 9 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 * I tillegg har vaksinene varierende grad av kryssbeskyttelse mot flere genotyper enn de som inngår i vaksinen.
beskyttelse. Det er svært begrenset med data som viser om de ulike HPV-vaksinene kan gis om hverandre. Gardasil har ATC-Kode J07B M01 og SYSVAK-kode HPV01. Cervarix har ATC-kode J07B M02 og SYSVAK-kode HPV02. Gardasil 9 har ATC-Kode J07B M03 og SYSVAK-kode HPV09. Fullstendige preparatomtaler (SPC) for Gardasil og Cervarix finnes på hjemmesidene til Statens legemiddelverk: http://www.legemiddelverket.no/ Fullstendig preparatomtale (SPC) for Gardasil 9 finnes på hjemmesidene til det europeiske legemiddelkontoret (EMA): http://www.ema.europa.eu/ema/ MÅLING AV HPV-VAKSINERS EFFEKT Forstadier til kreft kan i mange tilfeller oppdages og behandles. Tidlig behandling bedrer prognosen. Dersom man oppdager forstadier til kreft hos studiedeltagere, vil det være uetisk å la være å behandle dette for å avvente kreftutvikling. I kliniske vaksinestudier er det derfor ikke brukt kreftutvikling som endepunkt, men andre indirekte mål på effekt: Immunrespons (antistofføkning) Effekt mot HPV-infeksjon Effekt mot forstadier til kreft Bruk av alvorlige forstadier som surrogatendepunkt for kreft i vaksinestudiene anerkjennes av WHO og internasjonale legemiddelmyndigheter. Endelig effekt mot kreft kan først dokumenteres gjennom langtidsoppfølging av de som vaksineres (opptil flere tiår). Effekt av HPV-vaksine For både Gardasil og Cervarix er det i vaksine studier vist mer enn 90 % beskyttelse mot vedvarende infeksjon med HPV 16 og 18 og mot alvorlige forstadier til livmorhalskreft (CIN 2/3) hos kvinner som ikke er smittet av disse HPV-typene før vaksinasjon (35;36). I tillegg har vaksinene varierende grad av kryssbeskyttelse mot flere genotyper enn de som inngår i vaksinen (37). Studiene omfatter unge kvinner fra 15 16-årsalder opp til 25 26 år. For Gardasil 9 er det for høyrisiko HPV geno type 31, 33, 45, 52 og 58, vist mer enn 90 % beskyttelse mot vedvarende infeksjon. Det er også dokumentert effekt mot sykdom relatert til disse genotypene basert på samlet analyse av flere endepunkt (forstadier til flere ulike HPV-assosierte kreftformer og kreft), hovedsakelig CIN 1/2/3 (38;39). Studiene er gjort blant kvinner i alderen 16 26 år som ikke var smittet av disse HPV-typene før vaksinasjon. For HPV 16 og 18 er det gjort studier som viser at antistoffresponsen for disse to geno typene etter vaksinasjon med Gardasil 9 er sammen liknbar med den som er vist etter vaksinasjon med Gardasil. Dermed antas samme effekt mot HPV 16- og 18- assosiert sykdom av de to vaksinene. Når vaksinene gis i en befolkning uavhengig av HPVstatus, er beskyttelsen lavere enn i studiene referert over, fordi en viss andel av de vaksinerte har en pågående HPV-infeksjon (35;36). Antistoffrespons av vaksinene er også studert i yngre aldersgrupper (ned til 9 år) og hos gutter. Resultatene viser at antistoffresponsen i disse aldersgruppene er minst like god som i de eldre aldergruppene. På bakgrunn av disse dataene antas det at HPV-vaksine også har beskyttelses effekt i alderen 9 14 år (35;36;39). Alle de tre vaksinene har beskyttelse mot vulva- og vaginalkreft, eller forstadier til dette som godkjent indikasjon, basert på dokumentert beskyttelse mot alvorlige forstadier til disse to kreftformene (Gardasil) og/eller data på antistoffrespons (Cervarix, Gardasil 9 og Gardasil). Alle de tre vaksinene har beskyttelse mot analkreft som godkjent indikasjon basert på dokumentert beskyttelse mot alvorlige for stadier til analkreft hos menn som har sex med menn (Gardasil) og/eller data på antistoff respons (Cervarix, Gardasil 9 og Gardasil). Gardasil og Gardasil 9 har beskyttelse mot kjønnsvorter som godkjent indikasjon basert på dokumentert effekt (Gardasil) og /eller data på antistoffrespons (begge vaksinene) (36;39). For Gardasil er det dokumentert mer enn 90 % effekt mot kjønnsvorter som skyldes HPV 6 eller 11 hos kvinner som ikke var smittet av disse HPV-typene før vaksinasjon. I Norge gjøres det oppfølgingsstudier for å se på effekten av HPV-vaksine i program, både mot HPV-infeksjon, forstadier til livmorhalskreft og mot livmorhalskreft (40). Studier fra andre land der man har vaksinert også eldre aldersgrupper, viser allerede en nedgang i forekomsten av alvorlige forstadier til kreft (41 43). HPV-VAKSINE KAN IKKE KURERE PÅGÅENDE HPV-INFEKSJON De fleste blir smittet av HPV-infeksjon i ung alder, tidlig i sitt seksuelle liv. HPV-vaksine virker forebyggende og kan ikke kurere en pågående HPV-infeksjon. Derfor har HPV-vaksine best effekt hvis den gis før seksuell debut. Dette er bakgrunnen for at HPV i barnevaksinasjonsprogrammet tilbys til jenter i 7.klasse. Det er likevel vist at også eldre jenter og unge kvinner som har debutert seksuelt kan ha effekt av HPV-vaksine (35;36;44). Derfor anbefales HPV-vaksine også til disse, uavhengig av antall seksualpartnere. Dersom man ikke er smittet med HPV, vil vaksinen ha full effekt. Om man har en pågående infeksjon med én genotype er vaksinen fortsatt virksom mot de andre genotypene den dekker. De fleste HPV-infeksjoner går over av seg selv. Gjennomgått infeksjon gir liten beskyttelse mot ny infeksjon. Vaksine vil derimot kunne beskytte mot en reinfeksjon hos de som tidligere har hatt en HPV-infeksjon og kvittet seg med den. Det er ikke skadelig å gi HPV-vaksine til en person som allerede er smittet med HPV, og det anbefales ikke HPV- testing for å vurdere behovet for vaksinasjon. 5
VARIGHET AV BESKYTTELSEN ETTER HPV-VAKSINASJON Man regner med at vaksinen gir en meget langvarig effekt, kanskje livslang. Varighet av beskyttelse følges gjennom måling av antistoffnivå og gjennom kliniske endepunkt (forstadier til kreft og kreft). Så lenge opp følgingen har pågått er det vist god beskyttelse etter fullført primærvaksinasjon med 3 doser. Lengst oppfølgingstid er det for Gardasil og Cervarix som fikk markedsføringstillatelse i 2006 og 2007, og for disse er det hittil dokumentert vedvarende høyt antistoffnivå i mer enn 9 år (45;46). Det er så langt ikke noe som tyder på at beskyttelsen er avtagende. Langsiktige oppfølgingsstudier pågår, og disse vil vise om det er nødvendig med en oppfriskningsdose (booster dose) senere i livet for å forlenge beskyttelsen. Varighet av effekten i et todoseprogram er ikke fastslått (35;36;39) BIVIRKNINGER AV HPV-VAKSINE Kunnskapen om bivirkninger etter HPV-vaksinasjon kommer både fra kliniske studier som ble gjort under utprøving av vaksinene, og fra bivirkningsoppfølging etter at vaksinene ble tatt i bruk (Gardasil fikk markedsføringstillatelse i 2006, Cervarix i 2007 og Gardasil 9 i 2014). Oppfølging etter markedsføringstillatelse skjer både gjennom overvåkningssystemene for bivirkninger og ved hjelp av epidemio logiske studier. På verdensbasis er det hittil distribuert mer enn 270 millioner doser HPV-vaksine: 205 millioner doser Gardasil (4. kvartal 2015), 7 millioner doser Gardasil 9 (4. kvartal 2015) og nærmere 62 millioner doser Cervarix (mai 2016). De vanligste bivirkningene etter administrasjon av HPV vaksine er kortvarige plager i form av: Hevelse, rødhet og ømhet/smerte i armen der vaksinen er satt (svært vanlig) Hodepine Tretthet Feber Muskelsmerter, leddsmerter Kløe, utslett, elveblest (urticaria) Kvalme, oppkast, diare og magesmerter Besvimelser og nesten besvimelser, med eller uten kramper og pustebesvær (hyperventilering), er ikke uvanlig ved vaksinering og kan skyldes smerter, ubehag eller engstelse knyttet til nålestikket. Allergiske reaksjoner utover elveblest er også rapportert, men sjeldent. Det er utført flere store og/eller langvarige studier som har undersøkt forekomsten av flere ulike alvorlige eller kroniske sykdommer/tilstander hos HPV-vaksinerte versus uvaksinerte. Det er blant annet undersøkt eventuell sammenheng med auto immune og nevrologiske lidelser, venøse tromboemboliske hendelser, multippel sklerose og andre demyeliniserende sykdommer. Bortsett fra at det i en stor fransk studie ble funnet en mulig økt risiko for Guillain-Barré Syndrom (GBS), er det ikke funnet holdepunkter for noen assosiasjon mellom HPV-vaksine og de sykdommene/tilstandene som er under søkt (47 55). GBS er en sykdom som fører til påvirkning av perifere nerver med symptomer i form av lammelser som vanligvis er forbigående. Den mulige sammenhengen som ble sett i den franske studien har ikke blitt sett i andre studier. Dersom sykdommen har sammenheng med vaksinen, er risikoen svært liten, i størrelsesorden 1 2 tilfeller per 100.000 vaksinerte personer (49;53). For både Gardasil og Cervarix er det gjort oppfølgingsstudier av de opprinnelige studiepopulasjonene over flere år. Det er blant annet sett på immunmedierte sykdommer i muskel/skjelett, nervesystem og endokrinsystem. Heller ikke i disse studiene er det funnet holdepunkter for assosiasjon mellom HPV-vaksine og de sykdommene/tilstandene som ble studert (54;55). I Storbritannia, hvor Cervarix har vært i bruk i vaksinasjonsprogram, ble det i en stor oppfølgingsstudie ikke funnet noen økt risiko for kronisk tretthetssyndrom (Myalgisk Encefalopati, ME) hos vaksinerte jenter sammenlignet med forekomsten i årene før vaksinen ble innført (56). På bakgrunn av at det i Danmark og Japan ble rapportert flere tilfeller av henholdsvis POTS (postural orthostatic tachycardia syndrome) og CRPS (complex regional pain syndrome) etter HPV-vaksinasjon, startet det europeiske legemiddelkontoret (EMA) en granskning av alle tilgjenge lige data i juni 2015. Typiske symptomer ved POTS er økning i hjertefrekvens når pasienten reiser seg fra liggende til stående stilling, ustabilt blodtrykk, tretthet, svimmelhet og besvimelser. CRPS er en tilstand med kroniske smerter i armer og ben. Granskningen ble avsluttet i november 2015, og konkluderte med at det ikke er grunnlag for å mistenke at HPV-vaksinen gir økt risiko for utvikling av syndromene POTS eller CRPS (57). WHO har også vurdert dette og kommet til samme konklusjon som EMA (49). Bivirkningsoppfølging i Norge Folkehelseinstituttet overvåker i tett samarbeid med Statens legemiddelverk mulige bivirkninger av all vaksina sjon. Helsepersonell som blir kjent med mulige alvorlige, uventede eller langvarige bivirkninger etter vaksinasjon, skal melde dette til Folkehelseinstituttet. Mistanke om bivirkning er tilstrekkelig for å melde. Bivirkningsrapporteringen fanger dermed opp hen delser som skjer i tidssammenheng med vaksinasjon, men ikke nødvendigvis er forårsaket av vaksinen. Meldingene vurderes og registreres i Legemiddelverkets bivirkningsdatabase og et svar med vurdering av hendelsen sendes tilbake til melder. Fra Legemiddelverket videresendes meldingene i avidentifisert form 6
til inter nasjonale bi virkningsdatabaser hos EMA ( EudraVigilance), WHO og til produsentene. Både Legemiddelverket, EMA, WHO og produsenten analyserer dataene for å fange opp signaler om mulige nye bivirkninger. Disse signalene utredes nærmere. På denne måten bidrar norske bivirknings meldinger til økt kunnskap om vaksiners effekt og sikkerhet. Når ny, relevant sikkerhetsinformasjon blir kjent, publiseres dette på Legemiddelverkets (og FHIs) nett sider, og preparatomtaler og paknings vedlegg oppdateres (58). Informasjon om hvordan melde vaksinebivirkninger til Folkehelseinstituttet, samt meldeskjema, finnes på nettsiden: https://www.fhi.no/sv/vaksine/reisevaksiner-ogandre-vaksiner/vaksinebivirkninger2/ Privatpersoner kan også melde mistenkte bivirkninger direkte til Legemiddelverket, men vil da ikke kunne få en tilbakemelding med vurdering av hendelsen. Det er heller ikke mulig å innhente viktige tilleggsopplysninger. For å kunne følge opp meldingene best mulig, er det derfor en fordel at meldinger går gjennom helse personell. Per 30. juni 2016 har Legemiddelverket mottatt totalt 679 meldinger om mistenkte bivirkninger (fra helsepersonell, privatpersoner og produsent) knyttet til HPV-vaksinasjon, etter at nesten 170 000 jenter var blitt vaksinert med tre doser. Ni prosent av meldingene ble betegnet som alvorlige (oversikten publiseres fra Legemiddelverket september 2016). En melding blir klassifisert som alvorlig når den oppfyller et eller flere av følgende kriterier: regnes som en medisinsk viktig hendelse har medført/forlenget sykehusopphold har gitt vedvarende betydelig nedsatt funksjonsevne/funksjonskapasitet har medført livstruende sykdom eller død Omkring halvparten av de alvorlige hendelsene som har blitt meldt siden 2009 gjelder tilfeller der jentene ble lagt inn til observasjon på grunn av symptomer knyttet til vaksinen eller vaksinerings situasjonen (f.eks. besvimelse, kramper eller allergi). Resten gjelder hendelser som er vurdert som medisinsk viktige eller som har gitt nedsatt funksjonsevne. Det er ikke meldt om dødsfall knyttet til HPV-vaksine i Norge. Andel meldinger klassifisert som alvorlige var høyere i 2015 og 2016 enn tidligere år. Denne økningen må sees i sammenheng med at Folkehelseinstituttet i september 2015 sendte ut et brev til aktuelt helsepersonell/spesialister der de ble bedt om å melde autonom dysfunksjon (deriblant POTS) dersom sammenheng med HPV-vaksine kunne mistenkes. Oppfordringen ble gitt på bakgrunn av rapportene fra Danmark, se over. Flere av meldingene som kom i Norge i etterkant av dette, gjaldt hendelser etter vaksinasjon flere år tilbake i tid. Kontraindikasjoner Kjent allergi mot innholdsstoffer i vaksinen Alvorlig reaksjon på tidligere doser av samme vaksine Akutt infeksjonssykdom med høy feber over 38 C. Tidligere, eller pågående HPV-infeksjon er ikke kontraindikasjon mot HPV-vaksine. I innhentingsprogrammet anbefales HPV-vaksine til alle tidligere uvaksinerte kvinner født 1991 eller senere. Det anbefales hverken å gjøre HPV-test eller ta opp seksualanamnese for å vurdere behovet for vaksine. HPV-vaksine og graviditet HPV-vaksine anbefales ikke til gravide. Dyrestudier gir ikke mistanke om at HPV-vaksine har skadelig effekt på svangerskapsforløp, foster eller utvikling etter fødsel. I vaksinestudiene som er gjort hos kvinner var det en forutsetning for å delta at de ikke var gravide og at de brukte prevensjon. Likevel var det en del kvinner som ble gravide mens studiene pågikk. Ved oppfølging av de kvinnene som fikk vaksine under gravidi tet, er det ikke sett fosterskader. Dataene er imidler tid ikke tilstrekkelig for å vurdere dette fullt ut, og vaksinen bør derfor ut fra et føre-var- prinsipp ikke gis til gravide (35;36;39). Det er ikke grunn til å anbefale abort selv om man er blitt vaksinert under graviditet. HPV-vaksine og immunsupprimerte Immunsupprimerte kan ha redusert evne til å kvitte seg med HPV-infeksjon og dermed større risiko for å utvikle HPV-assosiert kreft (59;60). Immunsupprimerte personer (enten på grunn av grunnsykdom eller medisi nering) Tabell 4: Antall bivirkningsmeldinger i Norge knyttet til HPV-vaksine fordelt på år År Før 2009 2009 a) 2010a) 2011 2012 2013 2014 2015 b) 2016 (t.o.m juni) 101 131 91 84 58 84 93 33 Totalt Totalt antall meldinger 4 679 (antall alvorlige) (0) (2) (9) (9) (6) (2) (6) (19) (8) (61) a) Utvidet overvåking september 2009 september 2010: helsepersonell ble oppfordret til å melde alle mistenkte bivirkninger av HPV-vaksinen, slik det er vanlig for nye vaksiner det første året etter innføring. b) FHI oppfordret i september 2015 helsepersonell til å melde autonom dysfunksjon dersom sammenheng med HPV-vaksine kunne mistenkes. 7
kan gis HPV-vaksine etter tredoseregime, selv om effekten er mer usikker. Det er blant annet gjort studier med HPV-vaksine gitt til personer med hiv-infeksjon og til barn med immunsvikt som viser adekvat antistoffrespons etter vaksinering og en bivirkningsprofil som er sammenliknbar med den hos personer uten immunsvikt (37;61). Siden ingen av HPV-vaksinene som er tilgjengelig er levende, er det ikke risiko for å påføre noen infeksjon til den som vaksineres. BRUK AV HPV-VAKSINE I NORGE HPV-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet HPV-vaksine ble tatt inn barnevaksinasjonsprogrammet høsten 2009 og tilbys alle jenter i 7. klasse (12 13 år), som tre doser gitt ved 0-2-6 måneder. Jenter født i 1997 var det første årskullet som fikk tilbudet. Helt siden innføringen er det Gardasil som har blitt brukt i barnevaksinasjonsprogrammet. HPV-vaksine til kvinner født i 1991 og senere (innhentingsvaksinasjon) Fra høsten 2016 vil alle kvinner født i 1991 og senere få tilbud om gratis HPV-vaksine gjennom et midlertidig vaksinasjonsprogram (innhentings vaksinasjon). Tilbudet vil gjelde for en toårsperiode og organiseres i kommunene. Det er HPV-vaksinen Cervarix som er valgt til dette programmet. HPV2016 2018 HPV-vaksine til unge kvinner HPV-vaksine og gutter HPV-vaksine er godkjent til bruk også hos gutter. Folkehelseinstituttet oversendte i januar 2016 en anbefaling til Helse- og omsorgsdepartementet om at gutter i 12-årsalder bør få tilbud om HPV-vaksine i det norske barnevaksinasjonsprogrammet på lik linje med jenter, men beslutning er ikke fattet (28). REGISTRERING AV VAKSINASJON HPV-vaksinasjon skal registreres i det nasjonale vaksina sjonsregisteret SYSVAK ( 2-1 i SYSVAKregisterfor skriften). Dette gjelder uten reservasjonsrett både for HPV-vaksine gitt gjennom barnevaksinasjonsprogrammet i 7. klasse og for vaksinasjon til unge kvinner født i 1991 og senere gjennom det midlertidige innhentingsprogrammet. For HPV-vaksine gitt utenfor program er det også meldeplikt til SYSVAK, så fremt ikke den vaksinerte har reservert seg mot slik registrering. Gardasil har SYSVAK-kode HPV01 Cervarix har SYSVAK-kode HPV02 Gardasil 9 har SYSVAK-kode HPV09. Denne er per september 2016 ikke tilgjengelig i Norge. For informasjon om registrering i SYSVAK: http://www.fhi.no/helseregistre/sysvak LIVMORHALSPROGRAMMET ER FORTSATT VIKTIG HPV-vaksinene som brukes i vaksinasjonsprogram i Norge beskytter ikke mot alle kreftfremkallende HPVtyper. Dermed vil en del av tilfellene med livmorhalskreft være forårsaket av andre HPV-typer enn disse vaksinene dekker. Det er derfor svært viktig at kvinner som lar seg vaksinere også deltar i livmorhalsprogrammet (celleprøve fra livmorhalsen). VAKSINASJONSDEKNINGEN I NORGE Vaksinasjonsdekningen følges gjennom det nasjonale vaksinasjonsregisteret (SYSVAK). For at over sikten skal bli så korrekt som mulig, er det viktig at riktig SYSVAKkode benyttes ved registrering (se avsnitt over om registrering). Tall fra SYSVAK viser at dekningen for HPV-vaksine i barne vaksinasjonsprogrammet har økt gradvis siden innføringen i 2009. Andelen jenter som har tatt alle tre dosene HPV-vaksine har steget fra 68 % blant jenter født i 1997 (det første kullet som ble tilbudt vaksinen) til 81 % hos jenter født i 2001. Kvinner født før 1991 og gutter som ønsker HPV-vaksine, kan få dette av sin fastlege, gynekolog eller andre som utfører vaksinasjon. Disse må betale for vaksinen selv. Kvinner født 1991 og senere som allerede har tatt HPVvaksine og betalt for den, får dessverre ikke refundert pengene sine. 8
REFERANSER 1. Kocjan BJ, Bzhalava D, Forslund O, Dillner J, Poljak M. Molecular methods for identification and characterization of novel papillomaviruses. Clinical Microbiology and Infection 2015;21(9):808-16. 2. de Villiers E-M, Fauquet C, Broker TR, Bernard H-U, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324(1):17-27. 3. de Sanjosé S, Diaz M, Castellsagué X, Clifford G, Bruni L, Muñoz N, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases 2007;7(7):453-9. 4. Molden S, Feiring B, Ambur OH, Christiansen IK, Hansen M, Laake I, et al. Human papillomavirus prevalence and type distribution in urine samples from Norwegian women aged 17 and 21 years: A nationwide cross-sectional study of three nonvaccinated birth cohorts. Papillomavirus Research, http://dx.doi. org/10.1016/j.pvr.2016.05.002. 5. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital Human Papillomavirus Infection: Incidence and Risk Factors in a Cohort of Female University Students. American Journal of Epidemiology 2003;157(3):218-26. 6. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A metaanalysis. Sexually transmitted diseases 2002;29(11):725-35. 7. Moscicki A-B, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24, Supplement 3:S42-S51. 8. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24, Supplement 3:S1-S10. 9. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. The Journal of pathology 1999;189(1):12-9. 10. de Sanjose S, Quint WGV, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. The Lancet Oncology 2010;11(11):1048-56. 11. Cancer IAFRO. GLOBCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence world wide 2012 05 september 2016. Tilgjengelig fra: http://globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_cancer. aspx 12. Cancer in Norway 2014. Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Cancer Registry of Norway; 2015. Tilgjengelig fra: https://www.kreftregisteret.no/globalassets/ cancer-in-norway/2014/cin2014-special_issue.pdf 13. Klouman E, Berstad A, Feiring B, Iversen OE, Kostova V, Lie AK, et al. Vaksine mot humant papillomavirus (HPV) Oslo: Nasjonalt folkeheleinstitutt; 2007. Tilgjengelig fra: https://www.fhi.no/ globalassets/migrering/dokumenter/pdf/rapport-20079-vaksinemot-humant-papillomaviru-hpv.pdf 14. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BK, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a metaanalysis. Obstetrics and gynecology 1998;92(4 Pt 2):727-35. 15. McIndoe WA, McLean MR, Jones RW, Mullins PR. The invasive potential of carcinoma in situ of the cervix. Obstetrics and gynecology 1984;64(4):451-8. 16. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. International journal of gynecological patho logy : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 1993;12(2):186-92. 17. Bosch FX, de Sanjosé S. The Epidemiology of Human Papilloma virus Infection and Cervical Cancer. Disease Markers 2007;23(4):213-27. 18. Kreftregisteret. Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Årsrapport 2013-2014. Oslo: Kreftregisteret. Institutt for populasjonsbasert kreftforskning; 2015. Tilgjengelig fra: https://www. kreftregisteret.no/globalassets/publikasjoner-og-rapporter/livmorhalskreft/livmorhals_2015.pdf 19. Nygård JN, M; Skare, GB; Thoresen, Ø. Screening histories of women with CIN 2/3 compared with women diagnosed with invasive cervical cancer: a retrospective analysis of the Norwegian Coordinated Cervical Cancer Screening Program. Cancer Causes & Control 2005;16(4):463-74. 20. Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologisk onkologi 2009 2009 06.09.2016]. Tilgjengelig fra: http://legeforeningen.no/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/ veileder-i-gynekologisk-onkologi-2009/ 21. Flytskjema for oppfølging av cervix-cytologiske screeningprøver. I: Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft Årsrapport 2013-2014. Oslo: Kreftregisteret; 2015. Tilgjengelig fra: https:// www.kreftregisteret.no/globalassets/masseundersokelsen-motlivmorhalskreft/flytdiagram/flytskjema.pdf 22. Albrechtsen S, Rasmussen S, Thoresen S, Irgens LM, Iversen OE. Pregnancy outcome in women before and after cervical conisation: population based cohort study. BMJ 2008;337(sep18_1):a1343. 23. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008;337:a1284. 24. Jakobsson M, Gissler M, Sainio S, Paavonen J, Tapper AM. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstetrics and gynecology 2007;109(2 Pt 1):309-13. 25. Kyrgiou M, Mitra A, Arbyn M, Stasinou SM, Martin-Hirsch P, Bennett P, et al. Fertility and early pregnancy outcomes after treatment for cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. Bmj 2014;349:g6192. 26. Castanon A, Landy R, Brocklehurst P, Evans H, Peebles D, Singh N, et al. Risk of preterm delivery with increasing depth of excision for cervical intraepithelial neoplasia in England: nested case-control study. Bmj 2014;349:g6223. 27. Direktoratet for e-helse. Livmorhalskreft - symptomer og behandling2016 08.09.2016 [cited 2016 08.09.2016]. Tilgjengelig fra: https://helsenorge.no/sykdom/kreft/livmorhalskreft 9
28. Molden TA, HP; Bergsaker, MAR; Dudman, SG; Heie, I; KLøvstad, H; Mork, J; Nøkleby, H; Pettersen, FO; Siegel, HE; Syvertsen, C; Svendsen, PK; Sørbye, SW; Thune, T; Vonen, LEM; Weiderpass, E Vaksine mot humant papillomavirus (HPV). Rapport fra en arbeidsgruppe nedsatt av Nasjonalt folkehelseinstitutt for å vurdere om HPV-vaksine til gutter skal tilbys i program i Norge Oslo: Folkehelseinstituttet; 2016. Tilgjengelig fra: https://www. fhi.no/globalassets/migrering/dokumenter/pdf/vaksine-mothumant-papillomavirus-pdf.pdf 29. Chaturvedi AK. Beyond cervical cancer: burden of other HPVrelated cancers among men and women. The Journal of adolescent health : official publication of the Society for Adolescent Medicine 2010;46(4 Suppl):S20-6. 30. Ljokjel B, Lybak S, Haave H, Olofsson J, Vintermyr OK, Aarstad HJ. The impact of HPV infection on survival in a geographically defined cohort of oropharynx squamous cell carcinoma (OPSCC) patients in whom surgical treatment has been one main treatment. Acta Otolaryngol 2014;134(6):636-45. 31. Hannisdal K, Schjolberg A, De Angelis PM, Boysen M, Clausen OP. Human papillomavirus (HPV)-positive tonsillar carcinomas are frequent and have a favourable prognosis in males in Norway. Acta Otolaryngol 2010;130(2):293-9. 32. Direktoratet for e-helse. Kreft 08.09.20165 [cited 2016 08.09.2016]. Tilgjengelig fra: https://helsenorge.no/sykdom/kreft/ 33. Kjær SK, Tran TN, Sparen P, Tryggvadottir L, Munk C, Dasbach E, et al. The Burden of Genital Warts: A Study of Nearly 70,000 Women from the General Female Population in the 4 Nordic Countries. The Journal of Infectious Diseases 2007;196(10):1447-54. 34. Direktoratet for e-helse. Kjønnsvorter (kondylomer) 2016. Tilgjengelig fra: https://helsenorge.no/sykdom/kjonnssykdommer/kjonnsvorter 35. Cervarix preparatomtale (SPC ) [lest 06.09.2016]. Tilgjengelig fra: http://www.ema.europa.eu/docs/no_no/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000721/WC500024632.pdf 36. Gardasil preparatomtale (SPC) [lest 06.09.2016]. Tilgjengelig fra: http://www.ema.europa.eu/docs/no_no/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000703/WC500021142.pdf 37. WHO. WHO position paper. Human papillomavirus vaccines, October 2014. Weekl Epidemiol Rec 2014;89(43):465-92. 38. Joura EA, Giuliano AR, Iversen O-E, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. New England Journal of Medicine 2015;372(8):711-23. 39. Gardasil 9. EPAR - Product Information [lest 10.09.2016]. Tilgjengelig fra: http://www.ema.europa.eu/docs/no_no/document_library/epar_-_product_information/human/003852/ WC500189111.pdf 40. HPVnorvaks. Nasjonal oppfølging av HPV-vaksinasjonsprogrammet Oslo: Folkehelseinstituttet [oppdatert 21.03.2016; lest]. Tilgjengelig fra: https://www.fhi.no/studier/hpvnorvaks/ 41. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC, Drennan K, Chappell G, Saville AM. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med 2013;11:227. 42. Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C, Kjaer SK. Early Impact of Human Papillomavirus Vaccination on Cervical Neoplasia Nationwide Follow-up of Young Danish Women. Journal of the National Cancer Institute 2014;106(3). 43. Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile MJ, et al. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Realworld Experience. Clinical Infectious Diseases 2016;63(4):519-27. 44. Sæterdal IC, E; Juvet,L; Harbo,I; Klemp,M. Effect of catchup HPV vaccination of young women. Systematic Review. Oslo: Norwegian Knowledge Centre for the Health Services; 2014. Tilgjengelig fra: file:///c:/users/sysa/downloads/ Rapport_2014_4_catch_up_women_HPV_V2.pdf 45. Nygard M, Saah A, Munk C, Tryggvadottir L, Enerly E, Hortlund M, et al. Evaluation of the Long-Term Anti-Human Papillomavirus 6 (HPV6), 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by the Quadrivalent HPV Vaccine. Clin Vaccine Immunol 2015;22(8):943-8. 46. Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, Teixeira JC, de Borba PC, Sanchez N, et al. Sustained efficacy, immunoge nicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years postvaccination. Hum Vaccin Immunother 2014;10(8):2147-62. 47. Arnheim-Dahlstrom L, Pasternak B, Svanstrom H, Sparen P, Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. Bmj 2013;347:f5906. 48. Scheller N, Svanström H, Pasternak B, et al. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA 2015;313(1):54-61. 49. WHO. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 2-3 December 2015. Weekl Epidemiol Rec 2016;91(3):21-31. 50. Scheller N, Pasternak B, Svanström H, Hviid A. Quadri valent human papillomavirus vaccine and the risk of venous thromboembolism. JAMA 2014;312(2):187-8. 51. Gee J, Naleway A, Shui I, Baggs J, Yin R, Li R, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: Findings from the Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011;29(46):8279-84. 52. Chao C, Klein NP, Velicer CM, Sy LS, Slezak JM, Takhar H, et al. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. Journal of Internal Medicine 2012;271(2):193-203. 53. ANSM/CNAMTS. Vaccins anti-hpv et risque de maladies auto-immunes : étude pharmacoépidémiologique. Rapport final, septembre 2015. Agence nationale de sécureité du médicament et des produits de santé; 2015. Tilgjengelig fra: http://ansm.sante. fr/content/download/80841/1023043/version/1/file/ansm_gardasilhpv2_rapport_septembre-2015.pdf 54. Angelo M-G, David M-P, Zima J, Baril L, Dubin G, Arellano F, et al. Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-as04-adjuvanted vaccine clinical trial programme. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014;23(5):466-79. 10
55. Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, Garland SM, Block SL, Kjaer SK, et al. An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety: 2006 to 2015. The Pediatric Infectious Disease Journal 2015;34(9):983-91. 56. Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B, Seabroke S, Thomson A, Bryan P. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31(43):4961-7. 57. Review concludes evidence does not support that HPV vaccines cause CRPS or POTS: European Medicines Agency [lest 08.09.16]. Tilgjengelig fra: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/11/news_ detail_002429.jsp&mid=wc0b01ac058004d5c1 59. Palefsky J. Human papillomavirus-associated malignancies in HIV-positive men and women. Current opinion in oncology 1995;7(5):437-41. 60. Koshiol JE, Schroeder JC, Jamieson DJ, Marshall SW, Duerr A, Heilig CM, et al. Time to clearance of human papillomavirus infection by type and human immunodeficiency virus serostatus. Int J Cancer 2006;119(7):1623-9. 61. MacIntyre CR, Shaw P, Mackie FE, Boros C, Marshall H, Barnes M, et al. Immunogenicity and persistence of immunity of a quadri valent Human Papillomavirus (HPV) vaccine in immunocompromised children. Vaccine 2016;34(36):4343-50. 58. Legemiddelverket. Bivirkningsmelding[lest 20.09.2016]. Tilgjengelig fra: https://legemiddelverket.no/bivirkninger-ogsikkerhet/meld-bivirkninger/generelt-om-bivirkningsmelding 11
VERDT Å MERKE SEG: HPV-infeksjon og livmorhalskreft Livmorhalskreft og behandling av forstadier til livmorhalskreft utgjør et betydelig helseproblem for norske kvinner Livmorhalskreft forårsakes av vedvarende infeksjon med humant papillomavirus (HPV). Vedvarende HPV-infeksjon er også assosiert med kreftutvikling i skjede og ytre kjønnsorganer (vulva, vagina) hos kvinner, penis hos menn, samt endetarm og svelg hos begge kjønn. HPV er vår vanligste seksuelt overførbare infeksjon, ca. 70 % av oss får HPV-infeksjon i løpet av livet. HPV-infeksjon forekommer hyppigst i de yngste, seksuelt aktive aldersgruppene. Kondom gir delvis, men ikke fullstendig beskyttelse mot HPV-smitte fordi HPV også forekommer på hudområder i anogenitalområdet som ikke er beskyttet av kondom. Hos de fleste går infeksjonen over av seg selv, men noen får en vedvarende infeksjon som igjen kan føre til kreftutvikling. Livmorhalsprogrammet gir tilbud om prøvetakning fra livmorhalsen hos kvinner 25 69 år. Programmet har ført til nedgang i forekomsten av livmorhalskreft, men fanger ikke opp alle tilfellene. Den beste beskyttelsen mot livmorhalskreft får de som både lar seg vaksinere og deltar i livmorhalsprogrammet. HPV-vaksine HPV-vaksinene som brukes i program i Norge beskytter mot HPV 16 og 18. Disse to er ansvarlig for mer enn 70 % av livmorhalskrefttilfellene. HPV-vaksine kan ikke kurere en pågående HPVinfeksjon. Det beste er derfor å vaksinere seg før seksuell debut. Også eldre jenter og unge kvinner som har debutert seksuelt kan ha effekt av HPV-vaksine. HPV-vaksine tilbys alle jenter i 7. klasse gjennom barnevaksinasjonsprogrammet og til alle kvinner født 1991 og senere gjennom det midlertidige innhentingsprogrammet. Det er ikke sett tegn til avtagende effekt av vaksinen på forebygging av forstadier til kreft innenfor den observasjonstiden vi har til nå. HPV-vaksine har samme type bivirkninger som andre vaksiner i barnevaksinasjonsprogrammet. Det er ikke holdepunkter for at det er økt forekomst av kroniske sykdommer eller alvorlige hendelser blant dem som har fått vaksinen sammenliknet med uvaksinerte. Vaksinen beskytter ikke mot alle HPV-typer som kan gi livmorhalskreft. Vaksinen beskytter ikke mot andre seksuelt overførbare infeksjoner. Kondombruk er derfor viktig. Faktahefte Humant papillomavirus (HPV), HPV-relatert kreft og HPV-vaksine Bestilles fra: Folkehelseinstituttet Postboks 4404 Nydalen 0403 Oslo E-post: publikasjon@fhi.no Telefon: 21 07 82 00 Grafisk design: Per Kristian Svendsen 1 opplag (3. revisjon): 20 000 Revidert september 2016 Illustrasjonsfoto forside og side 2: Colourbox.com