HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING MOT LIVMORHALSKREFT

1 UTGAVE AV 3. DESEMBER 2010 IMPLEMENTERINGSSTUDIE I 4 FYLKER: HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING MOT LIVMORHALSKREFT Utvalgsmedlemmer: Olav K. Vintermyr Björn Hagmar Mari Nygård Ivar Sønbø Kristiansen Ole-Erik Iversen Bente Kristin Johansen Jannicke Berland Bjørn Hagen Christine M. Jonassen Kari Hilde Juvkam Tore Gutteberg (frem til aug 2010) Sveinung W. Sørbye (fra sep 2010) Trude Andreassen Helsedirektoratet Finansiering. Deltagelse i møtevirksomhet er i sin helhet betalt av Helsedirektoratet Interessekonflikter. Alle utvalgsmedlemmene har levert habilitetsskjemaer som ikke viser interessekonflikter.

2 Innholdsfortegnelse ORDLISTE...3 BAKGRUNN...5 IMPLEMENTERINGSSTUDIE: HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...7 HOVEDMÅLSETTINGER for implementeringsstudien vil være å vurdere:...8 MILEPÆLER FOR PROSJEKTET...8 NY SCREENINGALGORITME MED HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...9 HELSEGEVINST VED INNFØRING AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...12 KRAV TIL HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...16 KOSTNADER VED HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...17 1. Reduserte kostnader:...17 2. Meromkostnader ved innføring av HPV-test...18 3. Kostnadsnøytrale grupper...18 4. økonomiske konsekvenser av ny screeningordning...19 4.1. KOSTNADSKONSEKVENSER AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...19 5. Sammendrag ved kostnader av HPV-test i primærscreening...26 LOGISTIKK I LABORATORIENE VED INNFØRING AV HPV-TEST...26 INFORMASJON OM HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...29 EN OPPSUMMERING: FORDELER VED INNFØRING AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...30 EN VURDERING AV RISIKO / USIKKERHET RELATERT TIL INNFØRING AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...32 SAMMENDRAG - IMPLEMENTERINGSSTUDIE I 4 FYLKER: HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING...33 KONKLUSJON...34 REFERANSER:...35

3 ORDLISTE ASC-US: Cervix: Cervixcancer: Cercixcytologi: Cervixhistologi: Cervixscreening: CIN: CIN2/3: CIN2+ : HPV: hrhpv HSIL: IARC: Insidens: Insidensrate: Kohort: LSIL: Mortalitet: Negativ prediktiv verdi: Atypisk skvamøs celleforandring av usikker betydning Livmorhals Livmorhalskreft Celleprøve fra livmorhalsen Vevsprøve fra livmorhalsen Helseforebyggende tiltak for å identifisere kreftrelatert sykdom i livmorhalsen hos symptomfrie individer Cervikal intraepitelial neoplasi. Forstadium til livmorhalskreft som utgår fra plateepitel Høygradige celleforandringer Høygradige celleforandringer og cervixcancer Humant papillomavirus Høyrisiko typer av humant papillomavirus Høygradig skvamøs intraepitelial lesjon International Agency for Research on Cancer Forekomst / antall nye tilfeller. Antall nye tilfeller som oppstår i en populasjon dividert med befolkningsmengden som har risiko for å rammes av sykdommen i samme periode. Uttrykkes som antall tilfeller per 100 00 personår En gruppe mennesker som observeres over tid Lavgradig skvamøs intraepitelial lesjon Dødelighet Sannsynligheten for være frisk gitt negativ test

4 Portio: Positiv prediktiv verdi: Sensitivitet: Livmortappen Sannsynligheten for å være syk gitt positiv test Sannsynligheten for positiv test gitt at man er syk Spesifisitet: Sannsynligheten for negativ test gitt at man er frisk

5 BAKGRUNN Helsedirektoratet har nedsatt et utvalg Gruppe II - for å utrede etablering av en implementeringsstudie av HPV-test i primærscreening mot livmorhalskreft. Prosjektet tar utgangspunkt i det mandatet som er gitt Gruppe II (Vedlegg 1) og gjennomgår ulike aspekter ved en implementeringsstudie. Det er spesielt fokusert på logistikk ved etablering av en slik studie i 4 prøvefylker. Også mulige helsegevinster og aspekter knyttet til kostnader ved innføring av HPV-test i primærscreening er mer spesielt diskutert i prosjektet. Kreft i livmorhalsen er globalt den nest vanligste kreftformen etter brystkreft hos kvinner og også den nest hyppigste kreftformen hos unge kvinner (< 45 år) i Europa. Siden 1995 har Norge hatt nasjonale, organiserte screeningprogrammer mot begge disse kreftformer. Det unike med screening mot livmorhalskreft er at programmet både har som målsetting å redusere dødelighet (mortalitet) ved påvist kreftsykdom og å redusere forekomsten av livmorhalskreft. Kvinner som får påvist alvorlige forstadier til kreft, blir behandlet ved at en liten del av livmortappen tas bort (konisering). Et annet spesielt forhold ved livmorhalskreft er at årsaken til kreftsykdommen er kjent og skyldes infeksjon med et DNA-virus, humant papilloma virus (HPV). I Norge og i andre vestlige land har screening sterkt bidratt til å redusere forekomst og dødelighet av livmorhalskreft. Omtrent halvparten av livmorhalskrefttilfellene oppstår i dag hos de ca 20 % av kvinnene som ikke har tatt celleprøve siste fem år. I Norge har det vært utført screening mot livmorhalskreft fra 1950-60 tallet ved at celleprøver (cytologiske prøver) fra livmorhalsen har blitt undersøkt mikroskopisk. Fra 1995 ble dette organisert i et landsdekkende tilbud til alle kvinner i alderen 25 69 år. Programmet styres av Kreftregisteret i det som kalles Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Screening bygger på den antakelse at høygradige celleforandringer (CIN2/3) vil ha en betydelig risiko for å utvikle seg til kreft og ved å ta bort disse lesjoner så vil man forebygge livmorhalskreft. Denne antakelse har solid vitenskapelig dokumentasjon (McCredie et al., 2008). Det finnes i dag ingen biologiske markører som kan brukes til å selektere (risikostratifisere) høygradige lesjoner (CIN2/3) i cervix med hensyn til om disse vil trenge klinisk behandling eller ikke. I praksis betyr dette at alle pasienter som får påvist en høygradig lesjon (CIN2/3) i en vevsprøve, får et tilbud om å ta denne bort (konisering). Basert på denne strategien utføres det ca. 3000 koniseringer (Kreftregisteret, 2009) i Norge per år. Etter at screeningprogrammet ble organisert, har antall nye tilfeller (insidens) av livmorhalskreft i absolutte tall blitt redusert fra 342 i 1995 til 264 i 2007 (Kreftregisteret, 2002, 2007). Man har sett en kraftig økt insidens av HPV-infeksjoner i vestlige land. Man antar at noe av årsaken til dette er knyttet til endrede seksualvaner, men at aktiv forebyggende behandling av alvorlige celleforandringer i livmorhalsen har avverget et stort antall krefttilfeller (Peto et al., 2004). I Norge er det rimelig grunn til å anta at uten

6 aktiv forebyggende behandling av forstadier til kreft så ville det ha oppstått ca 600-1200 tilfeller av livmorhalskreft årlig (Arbyn et al. 2007). I dag oppstår over halvparten av krefttilfellene i den gruppen av kvinner (20 %) som ikke følger tilbudet om regelmessig screening. Der er således en betydelig økt relativ risiko for utvikling av livmorhalskreft hos de kvinner som ikke følger anbefalingene i screeningprogrammet. Det er i dag vel kjent at årsaken til livmorhalskreft skyldes infeksjon med humant papillomavirus (HPV). Det finnes mange typer av viruset hvorav de fleste er ufarlige selv om noen kan gi kjønnsvorter. Det er 12-15 typer av viruset som regnes som høyrisiko (hr)hpv-type. Det er først og fremst infeksjon med disse typer som kan føre til kreft. Infeksjon med hrhpv er rapportert å være årsaken til 99 % av alle tilfeller av kreft i livmorhalsen (Walboomers et al., 1999). Selv infeksjon med hrhpv-typer er i utgangspunktet en ufarlig tilstand som normalt går tilbake av seg selv (regresjon) uten å forvolde sykdom. Noen slike infeksjoner utvikler seg imidlertid gjennom celleforandringer fra lavgradige til høygradige forstadier og deretter til kreft. Fra en kvinne blir smittet med hrhpv til kreft utvikles tar det vanligvis minst 10-15 år. I befolkningen vil der til enhver tid være en betydelig høyere andel (prevalens) med kvinner som er smittet av hrhpv enn det vil være kvinner som har påvisbare celleforandringer, særlig hos kvinner under 34 år. Screening mot livmorhalskreft kan enten skje ved bruk av cytologi eller hrhpv-testing. I cytologi leter man etter alvorlige forstadier til kreft (CIN2+) på cellenivå. Denne metodens fremste fortrinn er høy spesifisitet for at en høygradig lesjon er tilstedet. Høy spesifisitet vil si at en stor andel av kvinner uten CIN2+ har negativ cytologi. Metoden har også noen svakere sider. Først og fremst gjelder dette en lav sensitivitet for påvisning av CIN2+ i livmorhalsen (Cuzick et al, 2006). En annen ulempe ved cervixcytologisk prøve er at også friske kvinner som ikke er smittet med hrhpv kan ha midlertidige (reaktive) celleforandringer i slimhinnen i cervix som kan være vanskelig å skille fra celleforandringer som skyldes hrhpv-infeksjon. Dette problemet tiltar etter menopause, slik at kvinner i noe eldre aldersgrupper oftere blir utsatt for unødige kontroller dersom screening er basert på cytologi alene. Det er de senere år blitt utført flere prospektive, randomiserte kliniske undersøkelser (RCT eller fase III kliniske studier) i Europa der HPV-test har blitt prøvd ut i primærscreening mot livmorhalskreft (Naucler et al, 2009). Med HPV-test kan man påvise om en kvinne har en infeksjon med hrhpv eller ikke. Slike infeksjoner er årsak til utvikling av alvorlige forstadier og kreft (CIN2+) i livmorhalsen. Resultater fra disse studier har vist at HPV-test er mer sensitiv for påvisning av CIN2+ enn cytologi og at kvinner som ikke får påvist hrhpv kan kontrolleres med lengre tidsintervaller enn i screening basert på cytologi. Mange HPV-tester har en sensitivitet for påvisning av CIN2+ på mer enn 90 % (90 % 95 %), mens cytologisk prøve har omkring 70 % (40-80 %). Cytologisk prøve kan således med en viss sikkerhet påvise tilstedeværelse av alvorlige forstadier til kreft, men kan i mindre grad utelukke dette. En HPV-test kan ikke påvise alvorlige (CIN2+) celleforandringer, men kan i langt større grad enn cytologi utelukke at en slik celleforandring er tilstede (høy negativ prediktiv verdi). Den viktigste ulempen ved HPV-test er at den, spesielt hos yngre kvinner, har betydelig lavere

7 spesifisitet for om en høygradig lesjon er tilstede eller ikke, enn en cytologisk prøve. Hos kvinner over 34 år gjør imidlertid egenskapene til en HPV-test, høy sensitivitet for påvisning av høygradige celleforandringer og høy negativ prediktiv verdi, at HPV-test er aktuell i primærscreening. Det er forventet at innføring av HPV-vaksinasjon om noen år (10-20 år) vil redusere andelen kvinner med alvorlige celleforandringer og også noe prevalensen av HPV i befolkningen. Strategien ved HPV-testing i primærscreening er å oppspore den relativt lille (8 %) kohort av kvinner som er smittet med hrhpv-virus. Det er denne gruppen av kvinner som har risiko for å utvikle alvorlige celleforandringer og kreft. Ved å kombinere HPV-testens høye sensitivitet for påvisning av kvinner med økt risiko for alvorlige celleforandringer, med kliniske (kolposkopi) og morfologiske metoder (cytologi og biopsi) med høyere spesifisitet for slik påvisning, vil man oppdage flere kvinner med alvorlige celleforandringer. I tillegg vil man med større sikkerhet enn før kunne identifisere de kvinner som har lav risiko for å utvikle alvorlige celleforandringer. Disse kvinner kan screenes rutinemessig med betydelig lengre tidsintervaller enn i dag. I implementeringsstudien vil man øke screeningintervallet fra i dag 3 år til 6 år for denne gruppe av kvinner som har lav risiko for utvikling av høygradige celleforandringer i livmorhalsen. Norge har et nasjonalt personidentifiserbart register for kontroll og oppfølging av alle pasienter som deltar i screeningprogrammet mot livmorhalskreft. Denne tradisjon vil også videreføres i den foreslåtte implementeringsstudien der HPV-test vil erstatte celleprøve i primærscreening. Et slikt sentralt styrt program vil også være en viktig premiss for å gjøre faglig gode og trygge studier og evalueringer av et slikt nytt screeningprogram. Også det nye barnevaksinasjonsprogrammet med HPV-vaksinasjon av alle unge jenter mot hrhpv-type 16/18 ved 12 års alder vil knyttes naturlig sammen med det generelle screeningprogrammet mot livmorhalskreft når dette baseres på påvisning av hrhpv i primærscreening. IMPLEMENTERINGSSTUDIE: HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING HPV-test er mer sensitiv enn cytologisk celleprøve i primærscreening mot livmorhalskreft. Denne kunnskap bygger på en rekke randomiserte kliniske studier som har vært gjort i Europa de seneste år (Bulkmans et al, 2007; Kitchener et al, 2009; Leinonen et al, 2009; Naucler et al, 2009; Ronco et al, 2010). HPV-test er også anbefalt i den nye europeiske kvalitetsmanualen (ennå ikke offisielle) for screening mot livmorhalskreft (J. Dillner, personlig meddelelse, Oslo, september 2010). Den foreslåtte implementeringsstudie er tenkt utført i 4 fylker (Rogaland, Hordaland, Sør-Trøndelag og Nord-Trøndelag). Dette er fylker som har en stabil screeningpopulasjon og der det eksisterer en konsistent og relativt lik logistikk med

8 hensyn til forsendelse av cytologiske prøver, utføring av cytologiske undersøkelser, utførelse av HPV-analyser og svar ut til rekvirent (lege) på slike prøver. Implementeringsstudien er tenkt å validere alle mulige aspekter ved omlegging av screeningmetode fra cytologisk prøve til HPV-test. Dersom resultatene fra en slik implementeringsstudie tilsier det, så er planen at en slik omlegging fra cytologi til HPVtest også skal bli nasjonal standard for denne type screening. HOVEDMÅLSETTINGER FOR IMPLEMENTERINGSSTUDIEN VIL VÆRE Å VURDERE: 1. Kvantifisere helsegevinst(er) ved omlegging fra cytologi til HPV-test i primærscreening. 2. Kvinners deltakelse/oppmøte i screening etter innføring av HPV-test. 3. logistikk i klinisk praksis og i laboratoriene samt i den sentrale screeningenheten i Kreftregisteret (Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft). 4. Gevinstrealisering ved innføring av HPV-test i primærscreening 5. Behov for informasjon til helsepersonell, offentlighet og befolkning. MILEPÆLER FOR PROSJEKTET Nedenfor (figur 1) er det satt opp en del nøkkelhendelser for gjennomføringen av en implementeringsstudie med HPV-test i primærscreening. Figur 1. Milepæler i prosjektet Tid (år) fra prosjektstart -3-2 -1 1 3 6 8 10 2010 2011 2012 2013 2015 2018 2020 2022 1. Søknad forprosjekt ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 2. Prosjektgruppe ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 3. Endelig prosjektsøknad ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 4. Prosjektstart ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 5. Logistikk og informasjon ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 6. Kvalitetssikring ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 7. Prosjektevaluering

9 Det planlegges at implementeringsstudien på HPV-test i primærscreening starter opp i 2013. Både prosjektgruppe, endelig prosjektsøknad og ny logistikk m.h.t. forsendelse, svarrutiner og utførelse av cytologisk undersøkelse og HPV-analyser må da være på plass. Leger, annet helsepersonell, laboratorier må være tilstrekkelig informert om de nye rutiner for screening mot livmorhalskreft basert på HPV-test i god tid før prosjektet starter. I tillegg må offentlighet, media og den generelle befolkning i forsøksfylkene ha mottatt generell informasjon om HPV og livmorhalskreft. Det vil pågå en løpende kvalitetssikring av prosjektet både i prosjektperioden og i forkant av dette. De resultater som prosjektet genererer skal bearbeides og publiseres i internasjonalt anerkjente fagtidsskrifter. NY SCREENINGALGORITME MED HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft tilbys i dag til alle kvinner i alderen 25-69 år. Innføring av HPV-test vil ikke endre på dette, men HPV-test i primærscreening vil kun bli et tilbud til kvinner 34 år og eldre (34 år+). For kvinner yngre enn dette vil man fortsette med celle (cytologisk) prøve fra livmorhalsen og bruke HPV-test kun som sekundærscreening som i dag. Det betyr at kvinner 25-33 år vil fortsette med screening etter dagens ordning og med et screeningintervall på 3 år. Årsaken til dette er at i disse yngre årsklasser forekommer HPV-infeksjoner relativt hyppig og de aller fleste av disse er uskyldige og går naturlig over av seg selv uten å forvolde klinisk sykdom. Dessuten er det relativt få tilfeller (18 %) av kreft hos kvinner som er yngre enn 34 år (Kreftregisteret, 2009). En høyere andel HPV-infeksjoner i yngre aldersgrupper (kvinner 25 33 år) som går over spontant, vil lett føre til mange kontroller for slike infeksjoner. Dette kunne ha utsatt unødig mange kvinner for stress knyttet til oppfølging av midlertidige HPVinfeksjoner. For å lete etter de HPV-infeksjoner som har gitt alvorlige celleforandringer i disse yngre aldersgrupper ansees cytologi for å være en bedre metode enn HPV-test. I de litt eldre aldregrupper (kvinner 34 år+) faller forekomsten (prevalensen) av HPVinfeksjoner betydelig, mens andelen vedvarende (persisterende) hrhpv-infeksjoner som kan gi kreft øker. Det blir da viktig å ha en metode som er svært følsom (sensitiv) for ikke å miste noen av disse høyrisikoinfeksjonene. En HPV-test påviser 90-95 % av de alvorlige HPV-infeksjonene, mens en celleprøve ikke påviser mer enn 70 % av disse. Det tar vanligvis minst 10-15 år fra HPV-infeksjon til kreft oppstår. Et resultat av dette er at intervallene mellom hver screeningrunde ved innføring av HPV-test kan økes betydelig i forhold til en screening basert på cytologisk prøve. En sammenlikning av ny (implementeringsstudien) og dagens screeningalgoritme når det gjelder antall screeningtester fremgår i figur 2 under.

10 Figur 2. Sammenlikning av ny (hrhpv-primærscreening) og dagens (cytologi) screeningalgoritme. SCREENINGSALGORITME(R) C Y T O L O G I P R I M Æ R S C R E E N I N G 25 år 34 år 46 år 58 år 69 år CYTOLOGI hr H P V P R I M Æ R S C R E E N I N G 25 år 34 år 46 år 58 år 69 år Som det fremgår av figur 2 vil innføring av hrhpv-test i primærscreening halvere antall screeningtester fra 13 (i dag) til kun syv i aldersgruppen 34-69 år. Før HPV-basert screening starter ved 34 år, vil kvinnene ha vært gjennom tre screeningtester med cervixcytologi som i dag. For kvinner som ikke er smittet med hrhpv medfører dette et betydelig livslangt redusert innslag av overvåking. Alle kvinner som er hrhpv-positive (HPV+) skal videre undersøkes for å vurdere om alvorlige celleforandringer (CIN2+) er tilstede eller ikke. Alle prøver som er HPV+ skal også undersøkes med cytologi. Alle cytologiske prøver som viser celleforandringer (Cyt+) skal umiddelbart henvises for kolposkopi og taking av vevsprøve (biopsi) fra livmorhalsen. Blir det ved biopsi bekreftet at kvinnen har en høygradig celleforandring (CIN2+) vil hun få tilbud om å ta bort en mindre del av livmortappen ( portio ), som er den ytre del av livmorhalsen, ved en kirurgisk prosedyre som kalles konisering. Dersom man ved kolposkopi ikke påviser en høygradig celleforandringer, blir disse kvinner anbefalt videre kontroll inntil HPV-testen er blitt normal eller mistanke om en høygradig lesjon er endelig avkreftet. Kvinner som har en positiv HPV-test (HPV+), men normal cytologi (Cyt-) anbefales kontroll etter ett år og deretter med videre årlige kontroller (se figur 3 for detaljer).

11 Figur 3. Ny screeningalgoritme oppfølging HPV-positive kvinner: Oppfølging av HPV positive kvinner Screening populasjon 34-69 år Indeksprøve HPV- (92%) Reflekscytologi HPV+ (8%) a) hrhpv - (92%) b) hrhpv+/cyt- (6 %) c) hrhpv+/cyt.+ (2 %) 1- årskontroll Ny HPV-test hrhpv- hrhpv+/cyt+ ny screening 2-årskontroll Ny HPV-test hrhpv+/cyt- screening HPVtest hrhpv- hrhpv+/cyt- hrhpv+/cyt+ HPVtest 6 år 3-årskontroll screening Ny HPV-test Kolposkopi Normal/LG* Kolposkopi Normal/LG* Kolposkopi Normal/LG* CIN2+ CIN2+ CIN2+ Konisering Konisering Konisering *LG: Lav gradige funn i biopsi (HPV/CIN I) Som det vil fremgå av denne screeningalgoritmen så vil kvinner som er HPV-negative etter å ha vært HPV-positive ved indeksprøve, tilbakeføres til det ordinære screeningprogrammet med oppfølging hvert sjette år. Oppfølgingen av de HPV-positive kvinner følger et enkelt opplegg, basert på ettårige kontroller videre, ved at kun de kvinner som er persisterende HPV-positive og som får påvist celleforandringer av noe slag (Cyt +) blir anbefalt nærmere utredning med kolposkopi og biopsi. Unntaket fra dette er kvinner har vært HPV-positive (persistens) i tre år og der cytologisk prøve er normal vil ved 3-årskontrollen bli tilbudt kolposkopi og biopsi. Kvinner som også etter kolposkopi og biopsi ikke har noen høygradig lesjon, men kun viser persisterende positiv HPV-test vil deretter anbefales videre kontroll hvert annet år med ny HPV-test. For de svært få som forblir HPV-positive på denne måten uten påvisbar høygradig lesjon kan man også vurdere diagnostisk konisering. Dette er for øvrig ingen ny situasjon og diagnostisk konisering benyttes også med dagens screeningordning (cytologi) der det er vanskelig å komme frem til en endelig avklaring for pasienten. Kolposkopi med biopsi er en viktig klinisk metode for positivt å se at der foreligger en synlig forandringer, og biopsi er en gullstandard for å sikre at kun kvinner med høygradige celleforandringer (CIN 2/3) som kan utvikle kreft blir behandlet med konisering. Dersom man imidlertid ikke klarer å finne en høygradlesjon ved kolposkopi (og biopsi) så utelukker ikke dette at en slik likevel kan være tilstede. Sensitiviteten for påvisning av CIN2+ med kolposkopi/biopsi er rapportert noe forskjellig, men antas å

12 være 70 % (Zuchna et al, 2010; Cagle et al, 2010) dersom det blitt tatt minst to biopsier. Dersom man således ikke finner en høygradig lesjon ved kolposkopi vil alle disse kvinner få fortsatt tilbud om videre oppfølging inntil HPV-infeksjonen får en nærmere avklaring. Man anbefaler å kolposkopere (og å ta biopsi) av alle HPV positive kvinner med usikre (ASC-US) eller lavgradige (LSIL) cytologiske celleforandringer. Årsaken til dette er at HPV+ kvinner med slike forandringer (lesjoner), ofte kan ha høygradige histologiske celleforandringer (CIN2+). Dessuten er dette en anbefaling til kvinner i eldre aldersklasser (34-69 år) som i motsetning til kvinner i yngre aldersklasser (25-33 år) har langt færre HPV-infeksjoner (lav prevalens), men som i mye større grad vil ha persisterende infeksjoner og høygradige celleforandringer. I tillegg kommer det forhold at man ikke ønsker å miste kvinner (manglende oppmøte) ved oppfølging (kontroll) av mulige alvorlige celleforandringer. Man vil derfor helst ha en så tidlig og hurtig avklaring som mulig på om der foreligger en høygradig celleforandring eller ikke. Dette er dessuten et forhold som gjerne er noe mer viktig eller presserende når screeningprogrammet har kontrollintervall på 6 år enn når man har intervaller på 3 år. Det har vært vurdert å gjøre subtyping for de to mest alvorlige hrhpv-typene 16 og 18 i indeksprøven av alle kvinner som er positive i HPV-test (Castle et al, 2008). Over 70 % av alle krefttilfellene i livmorhalsen skyldes infeksjon med HPV-type 16 eller 18. Slik subtyping kan gjøres i den samme celleprøven som den initiale HPV-testen og vil ikke kreve nye prøver. Skal slik subtyping innføres må det også få innvirkning på oppfølgingsalgoritmen av de HPV-positive kvinner ved at de HPV-type 16/18 positive får en mer nøye kontroll og oppfølging. Så langt har dette ikke vært prøvd ut i fase III kliniske studier, og man har derfor ikke valgt å inkludere dette som en opsjon i den planlagte screeningalgoritme i implementeringsstudien. HELSEGEVINST VED INNFØRING AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING HPV-test har høy sensitivitet på omkring 90-95 % versus cytologi på omkring 70 % for påvisning av CIN2+ lesjoner i en befolkning. Spesielt sensitivitet for påvisning av CIN2+ varierer betydelig i ulike studier (Mayrand et al, 2007; Cuzick et al, 2006), men et anslag på omkring 70 % ansees å være rimelig for norske forhold med en generell høy kvalitet på screening med cytologi. Man vil forvente å påvise flere kvinner med alvorlige celleforandringer tidligere ved en overgang til HPV-test i primærscreening. Behandling av disse vil gi en forventet helsegevinst med færre antall tilfeller av kreft som resultat. Resultater fra ulike randomiserte kliniske studier (RCT) har så langt vist en generell økt oppsporingsfrekvens av CIN2+ i første screeningrunde når HPV-test tas i bruk i primærscreening, og at det blir færre CIN2+ å finne i screeningrunde 2 (tabell 1).

13 Tabell 1. Relative rater for påvisning av CIN2+ med HPV-test i primærscreening sammenlignet med konvensjonell cytologi i ulike kliniske studier (RCT). Screeningrunde 1 Screeningrunde 2 Totalt i begge screeningrunder Screeningtest Screeningtest Screeningtest Alder HPV og Kun HPV og Kun HPV HPV og cytology Kun HPV cytologi HPV cytologi CIN2+ RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI RR RR Sverige* 32-38 1,34 $ 1,2-1,5 1,51 1,1-2,1 NA 0,58 0,4-1,0 NA NA Finland* 25-65 1,39 1,0-1,9 NA NA NA NA NA 25-34 1,42 0,9-2,2 NA NA NA NA NA 35-44 1,49 0,9-2,5 NA NA NA NA NA 45-54 0,62 0,2-1,6 NA NA NA NA NA 55+ 2,51 0,8-8,0 NA NA NA NA NA Nederland 29-56 NA 1,55 # NA 0,53 # NA 1 # Italia* 35-60 1,93 1,2-3,1 2,07 1,3-3,2 0,29 0,1-1,4 0,76 0,3-2,2 1,58 1,77 25-34 4,96 2,8-8,8 4,09 2,2-7,5 0,64 0,2-2,0 0,43 0,1-1,7 3,38 2,81 England 20-64 NA 1,14 0,9-1,4 0,63 0,4-1,0 0,99 CIN3+ Sverige 32-38 1,3 $ 1,1-1,5 1,31 0,9-1,9 NA 0,53 0,3-1,0 NA NA Finland 25-65 1,22 0,8-1,9 NA NA NA NA NA 25-34 0,88 0,4-2,1 NA NA NA NA NA 35-44 1,89 0,9-4,1 NA NA NA NA NA 45-54 0,98 0,3-2,8 NA NA NA NA NA 55+ 1 0,3-3,1 NA NA NA NA NA Nederland 29-56 NA 1,7 (P=0,007) NA 0,44 (P=0,001) NA 1,0 Italia** 35-60 2,4 1,4-4,1 1,85 1,2-3,0 0,3 0,1-1,1 0,72 0,2-2,2 1,7 1,61 25-34 3,91 2,0-7,6 0,93 0,5-1,6 0,2 0,0-0,9 1,34 0,5-3,8 2,14 0,99 England 20-64 NA 0,97 0,8-1,3 NA 0,53 0,3-1,0 NA 0,85 *Kun CIN2 ** Kun CIN3 eller AIS, $HPV DNA, Naucler 2009, # estimert fra tabell 3 i Bulkmans et al. 2007. Med RR menes her Relative Rater d.v.s. en bestemmelse av antall CIN2+ tilfeller der påvises når HPV-test tas i bruk i primærscreening alene (kun HPV) eller sammen med cytologi (HPV og cytologi) sammenliknet antall CIN2+ tilfeller som blir påvist med cytologi i primærscreening. Med ulike land (kolonne 1) refereres til ulike studier med HPV-test i primærscreening utført i disse land: Sverige (Naucler et al, 2009), Finland (Leinonen et al, 2009), Nederland (Bulkmans et al, 2007), Italia (Ronco et al, 2010), England (Kitchener et al, 2009). Et unntak fra dette er studien til Kitchener et al, 2009 (England) der cytologi og HPV-test i primærscreening kom ut nær likt med hensyn til påvisning av CIN2+, men fortsatt slik at det ble påvist færre CIN2+ ved oppfølging i screeningrunde 2 i den kohorten av kvinner som ble primært screenet med HPV-test (tabell 1). Sensitivitet for påvisning av CIN2+ med HPV DNA-test (HC II) var 93,1 % i studien til Kitchener (2009). Årsaken til at cytologi, i denne studien, ble funnet nær like effektiv som HPV-test var en meget høy sensitivitet for oppsporing og påvisning av CIN2+ ved cytologi på omtrent samme nivå som HPV-test. I den nye HPV-baserte screeningalgoritmen vil det primært være oppfølging av kvinner som er HPV+ / Cyt- ved indeksprøve som forventes å gi den største helsegevinsten i den nye screeningordningen. Årsaken er at dette er kvinner som alle er smittet med høyrisiko

14 HPV-virus, og som derfor vil ha en økt risiko for CIN2+ eller utvikling av CIN2+ selv om cytologisk prøve (indeksprøve) er normal. Kvinner som får positiv HPV-test og et positivt funn i cytologi vil få bedre oppfølging i forhold til dagens screeningordning ved at alle disse kvinner vil få tilbud om umiddelbar kolposkopisk undersøkelse også når cytologisk prøve viser usikre lavgradige (ASC-US) eller lavgradige (LSIL) forandringer. Den videre oppfølging av disse kvinner vil imidlertid i store trekk følge de retningslinjer som alt gjelder i dag siden disse, også etter dagens ordning, er basert på bruk av både cytologi og HPV-test. Man forventer at 92 % av alle kvinner blir negative i HPV-test for aldersintervallet 34 69 år. Dette er kvinner med svært liten risiko for å utvikle alvorlige celleforandringer eller kreft slik at for denne gruppen vil man anbefale at screeningintervallet økes til 6 år. Svar på HPV-test vil således være en god helseopplysning for disse kvinnene. En viktig forutsetning er at dette ikke skal gå på bekostning av helsegevinst for denne gruppen. Resultatene herfra tyder ikke på at det vil bli flere CIN3+ tilfeller enn ved bruk av cytologi med screeningintervaller hvert tredje år (se figur 4). I mange europeiske land har man undersøkt forekomst av nye CIN3+ tilfeller i den delen av populasjonen som var negativ (frisk) i screeningtest (figur 4). Figur 4. Kumulative insidensrater for nye CIN3+ tilfeller etter primær screening med enten 1) HPV-test alene (rød kurve), 2) cytologi alene (blå kurve) eller både HPV-test og cytologi (grønn kurve). (Fra Dillner et al. 2008) Resultatene i figur 4 bygger på observasjoner fra 7 studier i 6 ulike land i Europa der HPV-test ble tatt i bruk i primærscreening (Dillner et al, 2008). Landene som var med i studien var Danmark, Tyskland, England, Frankrike, Spania og Sverige. I Sverige ble HPV DNA påvist ved bruk av såkalte Gp5+/Gp6+ konsensus PCR primere, mens i de øvrige landene ble HPV påvist ved såkalt Hybride capture 2 (hc2) test.

15 I studien konkluderes det med at for kvinner som blir negative i HPV-test vil der forbli en persisterende lav insidensrate ( cumulative incidence rate ) for utvikling av CIN3+. For disse kvinner vil derfor et screeningintervall på 6 år være trygt og effektivt (Dillner et al., 2008). Dette er også lagt til grunn ved oppfølging av de HPV-negative kvinner i den foreslåtte implementeringsstudien. I forhold til dagens screeningordning innebærer dette at screeningintervallet økes fra 3 år i dag til 6 år ved innføring av HPV-test i primærscreening. I Nederland har man brukt ulike matematiske simuleringsmodeller for å beregne mulig helsegevinst ved å legge om screening fra cytologi til HPV-test i primærscreening. I slike studier har man vist at det er mulig å øke screeningalgoritmen for en HPV-test med 3 år og trolig lengre uten at dette vil gi noen sikker negativ helsegevinst (se figur 5). Figur 5. Matematisk simulering av helsegevinst i Nederland ved å gå fra et screeningprogram basert på cytologi med 5 års screeningsintervaller til å være basert på HPV DNA-test med oppfølging med cytologi i triage av HPV-positive prøver. (fra Berkhoff et al., 2010) Resultatet av denne simuleringen viste at man ved hjelp av HPV DNA test kunne øke screeningintervallet fra 5 år til 9-10 år uten økt risiko for flere tilfeller av livmorhalskreft i Nederland. Formålet med et screeningprogram er å forebygge kreft i livmorhalsen ved å finne kvinner med høygradig (CIN2/3) celleforandringer og behandle disse før kreft utvikles. Ut fra årsrapporten fra Kreftregisteret (Kreftregisteret 2009) fremgår det at 264 kvinner fikk livmorhalskreft i 2007. Ved å undersøke noe nærmere de kvinner som får kreft er der noen forhold som har spesiell interesse i relasjon til dagens screeningordning. En relativt stor andel (20 %) av disse kvinner er over 70 år d.v.s. at mange kvinner får kreft etter at de er ute av screeningprogrammet. Det kan derfor stilles spørsmål ved om den kreftpreventive effekten av å ha deltatt i dagens screeningordning er god nok for kvinner som går ut av screening ved fylte 70 år. Det er kjent at cytologi har lavere sensitivitet for påvisning av CIN2+ hos de litt eldre kvinner, mens HPV-test har høy sensitivitet for CIN2+ også i disse aldersgruppene (Gyllensten et al., 2010). Siden det tar minst 10-15 fra

16 HPV-smitte til kreft utvikles, vil HPV-test forebygge flere tilfeller av kreft også hos kvinner som går ut av screeningprogrammet. Et annet forhold av interesse i denne sammenheng er at blant de kvinner som fikk påvist kreft (204 tilfeller) i screeningalder så hadde 76 pasienter registrert minst en cytologisk prøve i tidsrommet 0,5-3 år før kreft ble påvist og tilsvarende for perioden 0,5-4 år og 0,5 10 år før påvisning av kreft, hadde henholdsvis 97 kvinner og 138 kvinner registrert minst en cytologisk prøve (Kreftregisteret, 2009). Det er på bakgrunn av disse funn svært ønskelig at en test som brukes i primærscreening mot livmorhalskreft, har en høyest mulig sensitivitet for å hindre at ikke en alvorlig celleforandring, inklusiv kreft, blir oversett i screening. Et problem i screening mot livmorhalskreft er at en del kvinner ikke deltar i denne. Man kan sikkert vise at risikoen for å utvikle livmorhalskreft er betydelig høyere i den kohort av kvinner som ikke deltar i rutinescreening, og i tillegg påvises kreft på et tidligere stadium av sykdom hos de kvinner som deltar i screening (Andrae et al, 2008) noe som gir redusert dødelighet av kreft. Dekningsgraden i det norske screeningprogram (25-69år) oppgis til 75,3 % etter fire år (Kreftregisteret, årsrapport 2008). Det er således sterkt ønskelig at dekningsgraden kan økes. Innføring av HPV-test gjør det praktisk mulig å tilby utstyr til selvtest ( self-sampling ) til kvinner som ikke møter til screening eller som ikke ønsker rutinemessig gynekologisk undersøkelse hos lege. Det foreligger studier som viser at dette er praktisk mulig å få til og at man på den måten vil påvise flere tilfeller av CIN2+ i en gruppe av kvinner med økt risiko for utvikling av kreft (Sanner et al., 2009; Gök et al, 2010). KRAV TIL HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING Hensikten med screeningsprogrammet er å finne og behandle flest mulige kvinner med høygradige (CIN2/3) celleforandringer i livmorhalsen før disse utvikler seg til kreft. Det er derfor helt vesentlig at en HPV-test som skal brukes i primærscreening har høy klinisk sensitivitet for påvisning av CIN2+ lesjoner. Dette vil samtidig også medføre at det er liten risiko for CIN2+ lesjoner i den HPV-negative kohorten. En aktuell test må således ha høy sensitivitet for å påvise høygradige (CIN2+) lesjoner og høy negativ prediktiv verdi for at en slik lesjon ikke er tilstede hos de kvinner som tester negativt (ikke infeksjon) i HPV-test. En viktig forutsetning for å få høy sensitivitet ved oppsporing av CIN2+ lesjoner er at den påviser alle de viktigste hrhpv-typer som er kjent for å gi kreft i livmorhalsen (Smith et al, 2007, Li et al, 2010). Høyrisiko HPV-type 16 og 18 vil være årsak til mellom 70-80 % av all kreft i livmorhalsen (Munoz et al., 2003). De 12-15 mest vanlige hrhpv-typene, som påvises ved livmorhalskreft, utgjør ca. 99 % alle krefttilfeller som kan knyttes opp mot hrhpv som årsak. Kreft i livmorhalsen, som ikke kan knyttes opp til infeksjon med hrhpv, er lite studert. Dette er uansett en helt marginal subgruppe, som er svært liten og vil ikke overstige 1-2 % (Meijer et al, 2009, Schiffman et al, 2009).

17 En HPV-test som skal brukes i HPV-primærscreening må teste mot minimum 12 av de vanligste (mest prevalente) hrhpv-typene som finnes ved livmorhalskreft. Brukes en test i primærscreening som ikke kan detektere et tilstrekkelig høyt nok antall hrhpv-typer vil denne testen hele tiden selektere utvalget av kvinner mot krefttyper som testen ikke kan påvise. Den HPV-test som skal velges må også være mest mulig grundig validert i klinisk praksis og studier. Testen bør derfor ha vært utprøvd i mest mulig grad i randomiserte kliniske studier (fase III kliniske studier) for å kunne brukes i populasjonsbasert primærscreening slik som ved implementeringsstudie. En HPV-test som skal brukes i primærscreening må også tilfredsstille en rekke andre krav knyttet til kvalitetssikring, automatisering, service og generell soliditet. Forslag til (minimums)krav for HPV DNA-tester tenkt brukt i HPVprimærscreening er nylig publisert (Meijers et al, 2009). Det finnes i dag noen få HPVtester som vil tilfredsstille de nevnte krav til kvalitet. Det er utarbeidet en liste over de mest aktuelle HPV-tester som kan brukes i primærscreening (ikke vedlagt). Det er en klar anbefaling at samme test skal brukes i implementeringsstudien på de 4 forskjellige stedene. KOSTNADER VED HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING Den nye screeningalgoritmen med HPV-test i primærscreening vil fordele screeningkostnadene i dagens screeningssystem fra et intervall på 3 år til nytt intervall på 6 år. Dette medfører at antall runder med screening for aldersgruppen 34 69 år blir redusert fra dagens 12 til 6 (se figur 2). I den nye screeningalgoritmen (se figur 3) vil hele populasjonen (34 69 år) kalles inn til rutinescreening de første 3 år slik som i dag. I de 3 siste årene av screeningintervallet på 6 år vil det i hovedsak foregå etterkontroller av kvinner med positive HPV-test funn. For yngre kvinner 25 33 år vil dagens screeningprogram med cytologi og HPV-test i sekundærscreening opprettholdes, men det antas at væskebasert cytologi er innført ved alle laboratorier når HPV-testing i primærscreening innføres. Hovedtrekkene i den nye (HPV) screeningalgoritmen når det gjelder merkostnader og reduserte kostnader i forhold til dagens (cytologi) screening kan i hovedtrekk summeres i det følgende: 1. REDUSERTE KOSTNADER: Hovedeffekten ligger i utføre screening hvert sjette år i stedet for hvert tredje år for kvinner over 34 år. 1.2. Det vil bli reduserte utgifter knyttet til kontroller av tidligere prøver med usikre lavgradige funn (ASC-US), lavgradige funn (LSIL), mangelfullt prøvemateriale

18 (utilstrekkelig materiale for diagnostisk vurdering) og som vil være negative i HPV-test. Effekten på gruppen LSIL vil være marginal, men både for ASC-US og utilstrekkelig (celle)materiale vil dette ha en sikker positiv kostnadseffekt. 1.3. Overgang fra cytologi til HPV-test i primærscreening vil redusere personellbehovet fordi HPV-analyseringen skjer mer automatisert. Overgangen vil også åpne for at slike analyser i fremtiden kan gjøres på færre steder enn i dag. I kostnadsanalysen er det langt inn innsparinger knyttet til reduksjon i antall ansatte på laboratorier. Det er imidlertid like sannsynlig at dette vil gjelder for de fylker som inngår i implementeringsstudien. Det er ikke aktuelt å forvente innsparte kostnader knyttet til personalressurser i implementeringsstudien da disse forhold skal nærmere evalueres etter gjennomført studie. 2. MEROMKOSTNADER VED INNFØRING AV HPV-TEST 2.1 HPV-test i primærscreening vil øke kostnadene fordi HPV-testene er mer kostbare enn cytologi og fordi flere kvinner må følges opp (etterkontroll av kvinner med positiv HPV-test og normal (negativ) cytologi i indeksprøve). HPV-test har lavere spesifisitet enn cytologi, og det vil påløpe ekstra kostnader til å informere kvinner som er HPV-positive og som har en normal cytologi. Basert på internasjonale studier (og dels norske undersøkelser) av prevalens for hrhpv i screeningpopulasjonen (34 69 år) vil man forvente at ca 8 % av kvinnene er HPV-positive. Av kvinner (8 %) med positiv test vil trolig omkring 3/4 (6 %) ha normal cytologi, mens omkring 1/4 (2 %) vil ha unormal cytologi. Omtrent 50 % av kvinner med en positiv HPV-test i indeksprøve bli HPV negativ ved ny kontroll etter ett år (spontan regresjon av HPV-infeksjon). Påvisning av cytologiske funn vil utløse kolposkopi, biopsi og eventuell videre behandling for høygradige lesjoner. Dette vil være merutgifter til helsegevinst som vil påløpe ved etterkontroll av kvinner som er HPV+/Cyt- ved indeksprøve (se figur 3). 2.2. Noe økte utgifter knyttet til kolposkopi av pasienter som blir HPV+/Cyt+ (ASC- US og LSIL) ved indeksprøve. I dagens screeningsordning blir kolposkopi (og biopsi) utsatt med et halvt år for disse kvinner. HPV-test vil medføre bedre oppfølging av disse kvinnene ved at flere kvinner med alvorlige celleforandringer (CIN2+) får behandling tidligere. 3. KOSTNADSNØYTRALE GRUPPER 3.1. Viktigst her vil være kvinner 25 33 år som vil fortsette med screening slik som i dag. 3.2. Relativt kostnadsnøytral oppfølging vil man anta det blir for de kvinner som får positiv HPV-test og positiv cytologi (HPV+/Cyt+) ved indeksprøve. Denne viktige gruppen av kvinner vil følges opp med HPV-test og cytologi både etter dagens screeningordning og etter ny (HPV) screeningordning. Et unntak vil bli økt bruk av kolposkopi ved indeksprøve i den nye screeningordning (se pkt. 2.2.

19 over), men ellers ansees denne gruppen rent kostnadsmessige nær ekvivalente for begge typer screening. 4. ØKONOMISKE KONSEKVENSER AV NY SCREENINGORDNING To typer økonomiske analyser er aktuelle for å kunne treffe informerte beslutninger om valg av screeningstrategi for livmorhalskreft. For det første har myndighetene behov for en kostnad-effektivitetsanalyse der man estimerer livstidskostnader og livstidskonsekvenser av ulike screeningstrategier. Typisk uttrykkes resultatene av disse analysene som kostnad per vunnet leveår eller kostnad per vunnet kvalitetsjustert leveår. Disse tallene gir informasjon om merkostnad og mereffekt ved å gå over fra dagens screening til HPV-test basert screening. For det andre har myndighetene behov for å vite hvordan endringer påvirker de løpende helsetjenestebudsjetter. Et tiltak som har rimelige kostnader i forhold til effekten (er kostnadseffektivt ), kan ha så høye startkostnader at det ikke finnes budsjettmessig dekning det eller de nærmeste år. En kostnadsanalyse gir informasjon om de umiddelbare kostnadskonsekvenserav et tiltak. En slik analyse skal ideelt sett fange opp alle mer- eller mindre-kostnader som fremkommer i alle deler av helsetjenesten. 4.1. KOSTNADSKONSEKVENSER AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING Den nye screeningalgoritmen med HPV-test i primærscreening vil fordele screeningutgiftene i dagens screeningssystem fra et intervall på 3 år til nytt intervall på 6 år. Dette medfører at antall runder med screening for aldersgruppen 34 69 år blir redusert fra dagens 12 til 6. I den nye screeningalgoritmen (se figur 3) vil hele populasjonen (34 69 år) kalles inn til rutinescreening de første 3 år slik som i dag. I de 3 siste årene av screeningintervallet på 6 år vil det i hovedsak foregå etterkontroller av kvinner med positive HPV-test funn. For yngre kvinner 25 33 år vil dagens screeningprogram med cytologi og HPV-test i sekundærscreening opprettholdes slik at kostnader i denne aldersgruppen vil være uendret. For å få en indikasjon på de økonomiske konsekvensene av innføring av HPVscreening, er det utviklet en modell basert på data om dagens praksis som innebærer ca 430.000 cytologiske prøver per år hvorav ca 395.000 er tatt i primærscreening. Modellen er utviklet i et Excel regneark. Basert på Kreftregisterets data er det beregnet hvor mange cytologiske tester og HPV-tester som tas i dagens primær- og sekundærscreening, og hvilke konsekvenser dette får med hensyn til fastlege- og spesialistkonsultasjoner (privatpraktiserende spesialist og poliklinikk), kolposkopier, biopsier og konisasjoner samt laboratorieprøver inklusive patologiundersøkelser (Tabell 2). Disse er deretter kostnadsberegnet med enhetshetskostnader basert på estimerte kostnader i dagens finansieringsordninger (Tabell 3). Deretter er det beregnet hva kostnadene vil bli i

20 første år etter at HPV-screening er innført på landsbasis (Tabell 4). Kvinnenes reise- og tidskostnader (produktivitetstap) er betydelige (Tabell 4). Kostnadsanalysen tyder på at helsetjenestens kostnader vil øke med ca 32 millioner kroner per år de første tre år ved overgang fra dagens ordning til HPVtesting i alle landets fylker forutsatt at væskebasert cytologi allerede er innført. Grovt sett vil kostnadene øke proporsjonalt med antall innbyggere unntatt ved små pasientvolumer. Budsjettkonsekvensene for trinnvis innføring kan derfor beregnes på basis av fylkenes folketall. De fire foreslåtte prøvefylkene har ca 25 % av landets folketall. Dette er således lagt til grunn ved beregning av kostnader ved en implementeringsstudie i 4 prøvefylker (se tabell 2 og tabell 3). Tabell 2.. Helsekostnader# ved screening med cytologi versus HPV test i primærscreening i Norge for kvinner 25-69 år i 4 implementeringsfylker. Cytologi år 1-3 Kostnader pr år Første 1-3 år Cytologi år 1-6 Kostnader pr. år i hele screening perioden 1-6 år HPV år 1-3 Kostnader pr år Første 1-3 år HPV test år 1-6 Kostnader pr. år i hele screening perioden 1-6 år Differanse kostnader HPV test versus Cytologi Helsekostnader 0% villscreening 99* 99 107 35** -64 Helsekostnader 10% villscreening år 4-6 99 99 107 42-57 Helsekostnader 20% villscreening år 99 99 107 49-49 4-6 Helsekostnader 50% villscreening år 4-6 99 99 107 71-28 89% (brake even) villscreening år 4-6 99 99 107 99 0 Helsekostnader 100% villscreening år 4-6 99 99 107 107 +8 # Helsekostnader til cervix-screening i Norge er basert på tall fra Kreftregisteret og er angitt i forhold til folketall i de fire implementeringsfylker (Rogaland, Hordaland, Sør og Nord-Trøndelag). *Alle tall er angitt i millioner kroner. ** Dette er basistall for helsekostnader (0 % villscreening) og angir kostnader per år fordelt over 6 år (screeningintervallet) ved bruk av HPV test i primærscreening og det forutsettes da ingen (0 %) villscreening i årene 4-6 i screeningintervallet, d.v.s. at algoritmen for HPV-test i primærscreening følges fullt ut. Tabellen angir videre utgifter ved HPV-test når grad av villscreening øker fra ingen (rad 2) til 100 % villscreening (siste rad). I dette siste tilfellet vil dette bety at screening-algoritmen for HPV test ikke følges, og at kvinnene fortsetter å ta prøve hvert tredje år som i dagens program.

21 Basert på disse tall vil merutgiftene for helsetjenestens kostnader i de 4 implementeringsfylker beløpe seg til ca. 8 mill. pr. år de første 3 år. Man må imidlertid påregne at disse utgifter vil bli noe høyere i en implementeringsstudie ettersom det i en slik sammenheng er aktuelt 1) å legge inn ekstra sikringstiltak ved å kontrollere en viss antall av kvinner med negativ HPV-test med cytologi, 2) krav til biobanking av deler eller alt materiale som inngår i studien, 3) det er ikke naturlig å beregne reduserte utgifter knyttet til personell på laboratoriene som deltar i studien, og 4) det må påregnes ekstra utgifter til monitorering av en slik studie både når det gjelder administrasjon og forskning. Utgiftene er likevel angitt i tabell 1a slik de forventes å bli på generell basis når kostnader til primærscreening mot livmorhals skal sammenliknes mellom HPV-test og cytologi og ikke eksplisitt hva dette vil koste i en studiesammenheng (implementeringsstudie). Modellene tyder videre på at kostnadene hvert av de påfølgende tre år (år 4 6 i det nye screeningopplegget) vil være ca 49 millioner kroner lavere enn dagens kostnader. Det siste estimatet bygger på en forutsetning om 20 % villscreening (se tabell 3, 116-77). Disse tallene er imidlertid meget usikre fordi vi ikke vet hvordan screeningalgoritmen i praksis vil bli etterlevet. Dersom det ikke forekommer villscreening i det hele tatt, vil innsparingen i år 4-6 beløpe seg til 64 millioner per år. Tallene må tolkes med betydelig varsomhet da anslagene både for nåværende og spesielt fremtidig screeningstrategi er usikre. Den dominerende kostnadsfaktor er legekonsultasjoner. Overgang fra 3- til 6-årsintervall for kvinner over 34 år betyr at kostnadene blir lavere etter 3 år når alle kvinnene har vært gjennom screeningapparatet første gang. Modellen viser at innsparingen i år 4-6 forutsetter at man unngår omfattende villscreening. Utenlandske livstidssimuleringer viser at overgang til HPV-testing i primærscreening ikke vil være kostnadsbesparende med samme screeningintervall som med cytologi (Berkhof et al, 2010; Kitchener et al, 2009). Modellen, som forutsetter at HPV-prevalensen hos kvinner over 34 år er 8 %, viser at legekonsultasjoner, og ikke testkostnader, er den viktigste kostnadsdriver. I analysen er det antatt at hver HPV-test vil koste Kr 324 inklusive transportmedium og laboratoriekostnader. Dette er et usikkert anslag da prisene vil bli basert på anbud. Dersom man øker kostnaden for en HPV test med 100 kroner til kr 424, vil merkostnadene være 15,7 millioner kroner per år 1-3, og mindrekostnadene 48 millioner i år 4-6 med 20 % villscreening. Beregningsmodellen er basert på dagens pasient- og testvolumer med utgangspunkt i tall fra Kreftregisteret. Et alternativ kan være å basere analysen på antagelser om befolkningsstørrelse, fremmøte, testegenskaper samt prevalens av HPV-smitte og cytologiske og histologiske avvik (CIN2+, etc). Denne tilnærmingen er ikke valgt fordi grunnlagsdatene da ville være mer usikre.

22 Kostnadene ved cytologiske tester, HPV-tester og biopsi er basert på en enkel regnemodell for kostnader i patologi-laboratorier. De øverige kostnadene er basert på de enhetskostnader som ligger i DRG-finansieringen, og Normaltariffen. Et alternativ ville ha vært å estimere kostnader basert på personell- og kapitalkostnader i legekontorer, sykehus mv. Det ligger utenfor gruppens mulighet å gjøre slike analyser. Den valgte analysemetode forutsetter at takster og refusjoner reflekterer de samfunnsøkonomiske kostnader. Bruk av takster og refusjoner reflekterer budsjettimplikasjonene av tiltaket, men ikke nødvendigvis de samfunnsøkonomiske kostnader. All beregninger i kostnadsanalysen er basert på antagelsen sammenligning med væskebasert cytologi. Primærscreening med HPV-test og refleks-cytologi forutsetter også væskebasert prøvetaking. De innsamlede prøvene vil ventelig bli oppbevart i en biobank for kortere eller lengre tid. Både den væskebaserte prøvetakingen og oppretting av biobank medfører ekstrakostnader. En del patologi-laboratorier har allerede innført væskebasert cytologi, og det er ventet at denne overgangen vil fortsette uavhengig av HPV-testing fordi væskebasert cytologi er ansett å være bedre enn tradisjonell cytologi. Man har også utført noen beregninger på hva de totale samfunnsmessige kostnader vil bli ved en overgang fra cytologi i primærscreening til HPV test i primærscreening (Tabell 3). I disse beregninger er også de samfunnsmessige økonomiske tap som påløper som følge av reisekostnader og fravær i yrkesrettet produksjonsliv (arbeid) tatt med for prøvefylkene.