Endring av screeningteknologi i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft

Møtesaksnummer 38/13 Saksnummer 13/200 Dato 26. august 2013 Kontaktperson Hege Wang (etiske aspekter ved professor Bjørn Hofmann) Sak Endring av screeningteknologi i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft Rådets tidligere behandling Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helse- og omsorgstjenesten behandlet i sitt møte 15. april 2013 en vignett om endring av screeningteknologi i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Forslagsstiller var Helsedirektoratet ved prosjektdirektør Hans Petter Aarseth, som også leder styringsgruppa for Masseundersøkelsen for livmorhalskreft. Aarseth redegjorde for at Helsedirektoratet hadde foreslått å gjennomføre et pilotforsøk hvor prøver fra livmorhalsen testes for humant papilloma virus (HPV) i stedet for at de undersøkes for celleforandringer. En arbeidsgruppe (Gruppe II) hadde i 2010 anbefalt å gjøre en implementeringsstudie av HPV-testing i fire fylker, men det var ikke blitt innvilget penger i statsbudsjettene. Rådet ønsket å behandle saken, og rådsleder oppsummerte med at dette både er en sak som omhandler prinsipielle sider ved screening samt at det er en prioriteringssak. Det ble også minnet om at rådet har et eget mandatpunkt om vurdering av befolkningsrettede tiltak som screening og vaksiner. Begrensing av tematikk Saksframlegget omhandler ulike sider ved livmorhalsscreening og konsekvenser av en eventuell endring av testmetode i primærscreeningen fra celleprøver til HPV-testing. I dagens screeningprogram brukes HPV-tester i oppfølging av celleprøver med unormale funn, dvs i sekundærscreeningen. Det har pågått en intens debatt om hvilken type HPV-test som er best egnet til dette. Saksframlegget omhandler ikke denne problemstillingen. Helsetjenesten tilbyr nå to tiltak for å beskytte befolkningen mot livmorhalskreft: vaksinasjon mot HPV-virusinfeksjon av jenter i 7. klasse 1 og screening av livmorhalsen for kvinner mellom 25 og 69 år. Vi har tatt utgangspunkt i dagens situasjon hvor kvinnene som inviteres til screening, ikke er vaksinert mot HPV. Vurderingene vil trolig bli annerledes i framtiden når kvinnene (og eventuelt menn) i screeningalder er vaksinert. 1 Ble innført for fødselskull f.o.m. 1997 post@kvalitetogprioritering.no 1 / 13

Kort oppsummering av problemstillingen Livmorhalskreft er den 9. mest vanlige kreftformen blant kvinner i Norge, med om lag 300 tilfeller årlig. Sykdommen forårsakes av infeksjon med bestemte typer HPV. Det finnes ikke behandling for infeksjon med HPV. Infeksjoner med HPV er vanlig, og de fleste heles spontant. Noen få infeksjoner utvikles gjennom ulike forstadier til kreft. Norge har et veletablert screeningprogram for livmorhalskreft. Brukerne er kvinner i alderen 25-69 år, og de fleste (95 %) har normale prøver. Screeningen forebygger og reduserer dødeligheten ved at forstadier fjernes og ved at kreft påvises og behandles i tidlig stadium. Screeningmetoden er at celleprøver fra livmorhalsen undersøkes med mikroskop for å se om det er celleforandringer 2. Metoden har relativt lav sensitivitet, det vil si at ikke alle tilfeller av forstadier eller kreft fanges opp. Dette er bakgrunnen for at man ønsker å prøve ut en mer sensitiv metode. Den alternative metoden innebærer at man i stedet for å lete etter oppståtte celleforandringer leter tidligere i årsakskjeden etter virusinfeksjon med HPV. Der det påvises virus, kan man så se etter celleforandringer. For kvinnene medfører den alternative metoden ingen endring i måten prøvene tas på. Tilstedeværelse av HPV analyseres i prøver tatt fra livmorhalsen på samme måte som nå 3. En ulempe med den nye metoden er at spesifisiteten er lavere. Det betyr at flere som ikke vil få kreft eller alvorlig forstadier, vil ha en positiv screeningtest som må følges opp. Med dagens praksis i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft må omtrent 5 % eller 22 500 kvinner følges opp med ekstra prøver hvert år. Den nye metoden vil trolig øke dette antallet, det er anslått til 8 % eller 36 000 kvinner. De fleste av disse kvinnene vil måtte følges opp for å se hvorledes virusinfeksjonen eller celleforandringen utvikler seg. Oppfølgingen kan innebære gjentatte celleprøver, kolposkopiske undersøkelser 4 eller vevsprøver (biopsi) og kan ende med operasjon (konisering). HPV smitter ved seksuell kontakt, og dette kan gi særlige utfordringer for håndtering av informasjon. En utfordring er å vurdere om fordelene med en høyere sensitivitet oppveier ulempene med en lavere spesifisitet. Om livmorhalskrefti Om lag 300 rammes i Norge hvert år, og i 2009 døde 73 kvinner av livmorhalskreft. Forekomsten av livmorhalskreft i Norge har vært avtagende siden 1970 tallet. Risikoen for å få livmorhalskreft før 75 års alder er 0,9 %. 2 Noen typer forandringer blir så fulgt opp med HPV test. 3 Celleprøvene kan enten strykes ut på et objektglass (konvensjonell cytologi) eller ristes ut i fikseringsvæske (væskebasert cytologi, nødvendig for HPV-testing). Væskebaserte prøver kan undersøkes både for celleforandringer og HPV. 4 Kolposkopi: Direkte, mikroskopisk undersøkelse av livmorhalsen med forstørrelse. Gjøres på sykehus. post@kvalitetogprioritering.no 2 / 13

Livmorhalskreft er spesiell ved at også yngre kvinner rammes, i Norge er halvparten av pasientene under 50 år ved diagnose. Det er slått fast at virusinfeksjon er årsak til sykdommen i 99 % av tilfellene, og stadig ny biologisk kunnskap gjør dette til et felt i endring. Fra infeksjon med HPV via forstadier (CIN) til livmorhalskreft Det finnes mange ulike typer HPV, og opptil 80 % av den kvinnelige befolkningen vil bli smittet med en form for HPV i løpet av livet. Forekomsten av slike infeksjoner er hyppigst hos unge, og sjeldnere fra 35 års alder. De fleste HPV-infeksjoner forsvinner spontant i løpet av 1-2 år, men persisterende infeksjon med HPV kan føre til utvikling av kreft. Tolv virustyper er klassifisert som kreftframkallende og kalles høyrisiko HPV (hr HPV). HPV type 16 og 18 forårsaker omkring 70 % av alle tilfeller av livmorhalskreft 5. Livmorhalskreft utvikles fra normal livmorhals via HPV-infeksjon til forstadier og til slutt invasiv kreft. Forstadiene kalles cervical intraepithelial neoplasier, som forkortes CIN. For å stille diagnosen CIN må man ta en vevsprøve (biopsi) fra livmorhalsen. CIN utvikler seg fra stadium 1 til stadium 2 og 3 som er alvorlige forstadier. CIN er en dynamisk tilstand som kan utvikle seg til kreft, men også heles (gå i regress). For det alvorligste forstadiet CIN 3 vil rundt 30 % av tilfellene utvikle seg til kreft. Prosessen fra virusinfeksjon til alvorlig forstadier er estimert til å ta 7-15 år, men kan også skje raskere. Siden de fleste tilfeller av livmorhalskreft utvikles gradvis fra virusinfeksjon gjennom ulike forstadier til kreft, er denne kreftformen velegnet for screening. Patologene kan gruppere krefttilfellene etter hvilke celletyper som er involvert. 80 % av tilfellene av invasiv kreft er av typen plateepitelcarcinomer. I underkant av 20 % består av adenokarsinomer. Om screening generelt Rådet har tidligere drøftet flere problemstillinger knyttet til screening, sist om innføring av screening for barseldepresjon (Se saken her, møte 11/2-2013) Generelle prinsipper om screening blir derfor bare nevnt meget kortfattet her. Screening er en undersøkelse av en presumtivt frisk befolkningsgruppe for å finne individer med risikofaktorer for sykdom eller tidlige stadier av sykdom, 5 Vaksinen som inngår i barnevaksinasjonsprogrammet omfatter bl.a. disse typene virus. post@kvalitetogprioritering.no 3 / 13

ofte før den gir symptomer. Screeningtester er generelt ikke diagnostiske, de skiller ut tilfeller som må undersøkes grundigere for å bekrefte eller avkrefte en diagnose. Ingen screeningtester finner alle personer med sykdom. På den annen side vil alle screeningtester klassifisere noen i risikogruppen selv om de ikke er syke. Testenes egenskaper vises blant annet i begrepene sensitivitet og spesifisitet. Sensitivitet er testens presisjon for å plukke ut de som er syke eller som har en bestemt risikofaktor 6. Spesifisitet angir testens presisjon for å klassifisere friske som friske. Andre viktige begreper er positiv- og negativ prediktiv verdi. Positiv prediktiv verdi er sannsynligheten for å være syk når testen er positiv. Negativ prediktiv verdi er sannsynligheten for å være frisk når testen er negativ. Deteksjonsrate er andelen av de screenede som har sykdommen eller risikofaktoren det testes for. Verdens helseorganisasjon utformet krav til iverksetting av screeningprogram allerede i 1968. To av kravene omhandler testmetode: En hensiktsmessig test eller undersøkelsesmetode bør være tilgjengelig. Testen bør være akseptabel for befolkningen. EU har siden 2003 anbefalt organisert screening for bryst-, livmorhals-, og tarmkreft. Den nye kreftstrategien Sammen- mot kreft ii har som målområde 3 at Norge skal bli et foregangsland innen kreftforebygging, og screening er omtalt under dette målområdet. En nasjonal målsetning er at screeningprogrammene skal ha dokumentert effekt på sykelighet og dødelighet og lavest mulig risiko for bivirkninger eller skade. Strategien sier videre at: Metodene som brukes må være følsomme og presise slik at de skiller godt mellom syke og friske, være enkle å utføre og ha lav risiko for bivirkninger. I tillegg skal kostnadene stå i et rimelig forhold til fordelene. Strategien er tydelig på at falske positive resultater og overdiagnostikk er en utfordring i alle screeningprogram. Et delmål er å vurdere kontinuerlig om ny kunnskap om screening kan tilsi nye eller endrede screeningprogrammer Screening mot livmorhalskreft Hensikten med et screeningprogram mot livmorhalskreft er både å redusere forekomsten og å redusere dødeligheten av livmorhalskreft. Et organisert screeningprogram inviterer kvinner i en bestemt aldergruppe til jevnlige undersøkelser. Screeningen foregår ved at celleprøver fra livmorhalsen undersøkes for celleforandringer eller for HPV. Celleprøvene høstes fra livmorhalsen med en liten børste/spatel. Dette gjøres av allmennleger og gynekologer. Deretter prepareres prøvene for videre undersøkelser som gjøres 6 I dette tilfellet er HPV-infeksjon en risikofaktor for framtidig livmorhalskreft. post@kvalitetogprioritering.no 4 / 13

ved laboratorier, enten på sykehus eller i privat regi. Der screeningtesten gjør utslag (positivt funn), må kvinnen følges opp med videre utredning. Dette innebærer ofte ny prøvetaking med jevne mellomrom, slik at man kan følge med på utviklingen. Dagnes metode: Å screene for celleforandringer I tråd med internasjonale anbefalinger finnes det i Norge et organisert screeningprogram mot livmorhalskreft, Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Kreftregisteret organiserer programmet i samarbeid med Helsedirektoratet, og det er godt beskrevet i kvalitetsmanualen i fra 2012. Programmet har vært landsdekkende siden 1995, og målgruppen er kvinner i alderen 25-69 år. Alle prøveresultater registreres i databaser som danner basis for organisering av Masseundersøkelsen. Kvinnene anbefales å ta en celleprøve hvert 3. år og får brev dersom prøver ikke registreres til riktig tid. Kvinnene må selv bestille time hos legen. Etter at organisert screening ble innført i Norge, har det vært en nedgang i forekomst og dødelighet av sykdommen, parallelt med en reduksjon i forbruk av tester. Man antar at uten en aktiv forebygging med behandling av forstadier ville det oppstått flere tilfeller av livmorhalskreft årlig 7. Metoden med celleundersøkelser har vært i bruk i mange år, og den kan påvise både forstadier og kreft. Der det gjøres funn av noe unormalt, må det gjøres ekstra celleprøver eller kolposkopi eller vevsprøve (biopsi). Prøvesvar Normal Uegnet Lavgradig forandring Høygradig forandring og kreft Anbefalt oppfølging Ny prøve om 3 år Ny prøve innen 6 måneder Ny celleprøve og HPV-test mellom 6 og 12 måneder Henvisning til kolposkopi og biopsi Ca 60 % av kvinnene i målgruppa tar prøve hvert tredje år, men etter to påminnelser (5 år mellom to påfølgende prøver) er dekningsgraden nesten 80 %. I 2011 ble det tatt ca 450 000 celleprøver fra livmorhalsen, og omtrent 95 % av disse var normale. Om lag 4 %, eller 17 000 kvinner, måtte følges opp pga funn av lavgradige celleforandringer. Om lag 1 %, eller 5000 kvinner, måtte følges opp pga høygradige celleforandringer. Det ble registrert 690 tilfeller av CIN2, 2682 tilfeller av CIN 3, 106 tilfeller av adenokarsinom in situ og 258 tilfeller av invasiv kreft. Alle som får påvist forstadiene CIN2 eller CIN3 eller adenokarsinom in situ, behandles med konisering 8. 7 Estimatene varierer fra 300 (Sørbye 2013) til 1200 (Arbyn 2007) tilfeller per år. 8 Konisering er å fjerne en liten kremmerhusformet bit på livmortappen. post@kvalitetogprioritering.no 5 / 13

Utfordringer med dagens program Mange av livmorhalskrefttilfellene diagnostiseres hos kvinner som ikke har tatt prøve de siste 5 år (ca 50 %) eller er for gamle til å omfattes av programmet (20 %), men det påvises også kreft hos kvinner som følger programmet. Det er også en tendens til at dekningsgraden hos unge kvinner avtar. Tall fra masseundersøkelsen viser også en del som får påvist celleforandringer, ikke følger opp funnet slik kvalitetsmanualen anbefaler. Kvinner med positive screeningtester må følges opp, og det kan tenkes at mange blir engstelige i denne prosessen. En dansk kvalitativ studie iii fant at kvinner som ble fulgt opp etter påvist forstadie, ble påvirket negativt, uavhengig av hva slags forstadie de hadde fått påvist. Få av dem hadde kjennskap til forstadier av kreft og reagerte derfor med sjokk og frykt på en positiv screeningtest. De syntes imidlertid ikke at det å bli informert om HPV var problematisk. Det utføres årlig ca 3200 koniseringer i Norge, halvparten på kvinner under 35 år. Dette innebærer noen grad av overbehandling, men man har ingen måte å skille ut de som har reelt behov for operasjonen. Konisering kan øke risikoen for senabort og prematur fødsel. Risikoøkningen er trolig lavere med dagens kirurgiske metoder enn den var tidligere. Metoden med celleprøver har flere begrensninger, for eksempel gjøres granskingen av prøvene subjektivt ved mikroskopering. Både den negative prediktive verdien og sensitiviteten med celleprøver er nokså lav, det anslås at sensitiviteten for en enkelt test er om lag 70 % 9. Programsensitiviteten (for kvinnene som gjentar testingen hvert 3. år) er imidlertid høyere. Et annet problem er at screening med celleprøver ikke ser ut til å påvirke forekomsten av adenokarsinom. Dette er bakgrunnen for at man ønsker å forbedre metodene. Foreslått metode: Å screene for høyrisiko HPV På bakgrunn av utfordringene med dagens system er det stor interesse for å utvikle en bedre metode for å screene mot livmorhalskreft. Det finnes nå flere tilgjengelige tester for å påvise HPV i væskebaserte celleprøver. Teknologiutviklingen skjer raskt, og dette er et felt i stadig endring 10. Vi vil ikke gå inn på ulike produkters styrker og svakheter. Kunnskapsgrunnlag 9 Spesifisiteten anslås til over 90 %. 10 Det finnes for eksempel tester som gjør det mulig å ta HPV prøver hjemme, men dette vil vi ikke komme inn på her. post@kvalitetogprioritering.no 6 / 13

Det er i Europa gjort 6 randomiserte studier hvor test for høyrisiko HPV er sammenliknet med cytologi som primær screeningmetode. Før forskjeller i forekomst eler dødelighet av livmorhalskreft kan påvises, må man ha oppfølging over mange år. Dette foreligger ikke ennå. For å få raskere svar sammenlikner man derfor surrogatendepunkter 11 som deteksjon av CIN3 eller CIN2. Studiene er oppsummert i de danske anbefalingene for screening for livmorhalskreft. Det er mange forskjeller mellom studiene, så resultatene er ikke direkte sammenliknbare. Fire studier hadde tre års screeningintervall, to hadde fem. Fem av seks studier fant økt deteksjonsrate for CIN3 i første screeningrunde ved testing for hr HPV i stedet for celleforandringer, metoden har altså økt sensitivitet. Ulempen med metoden er at 2-4 ganger så mange kvinner fikk et falskt positivt 12 resultat av screeningtesten. Den nye metoden har altså lavere spesifisitet enn den gamle metoden. Studiene viser også at langtidsprognosen for kvinner med negativ HPV-test er god, dvs metoden har en høy negativ prediktiv verdi. Dette kan gi grunnlag for å øke screeningintervallet for kvinner som ikke har infeksjon med HPV. Oppfølging av positive screeningtester For å begrense problemet med lav spesifisitet er det nødvendig med en ytterligere sortering (triage) av kvinner som har en HPV-infeksjon. Hensikten er å plukke ut de med høy nok risiko for å ha CIN3+ til at det er hensiktsmessig med kolposkopi eller biopsi. Flere strategier er foreslått i litteraturen, for eksempel bestemmelse av HPV type eller biologiske markører for virusaktivitet. Hvorledes dette skal gjøres i den planlagte studien, er ikke helt fastlagt, men kvinner som er HPV positive hvor man ikke finner celleforandringer, ønskes fulgt opp årlig. Fordeler og ulemper med å teste direkte for HPV Den største fordelen med å endre screeningmetode vil være at sensitiviteten øker, slik at flere forstadier oppdages og behandles. På sikt vil dermed forekomst og dødelighet av livmorhalskreft kunne reduseres. En annen fordel er at kvinner som ikke har HPV-infeksjon kan vente lenger mellom hver screeningundersøkelse. Arbeidsgruppea foreslår å øke screeningintervallet til 5 år. Ulempene er knyttet til metodens lave spesifisitet. Det medisinske oppslagsverket UpToDate sier om primærscreening med HPV-test iv at sensitiviteten 11 Med surrogat endepunkt menes et endepunkt som måles i stedet for det man egentlig ønsker å studere. Surrogate endepunkter brukes ofte der det tar lang å få endelige resultater, for eksempel kan redusert forekomst være surrogat for redusert dødelighet. 12 Med falsk positiv menes her en screeningtest som ikke etterfølges av funn av CIN3. post@kvalitetogprioritering.no 7 / 13

øker, mens spesifisiteten og den positive prediktive verdien avtar i forhold til cytologibasert testing. Det står videre at alle strategier som inkluderer HPVscreening, medfører økt antall kolposkopier. Den danske anbefalingen slår på bakgrunn av de europeiske studiene fast at i forhold til cytologitest fører HPVtest til overdiagnostikk av CIN2. Dette gjelder for kvinner i alle aldre. Flere forhold rundt funn av infeksjon med HPV fører til informasjonsutfordringer (se nærmere drøfting i avsnitt om etiske forhold). Økonomiske og organisatoriske forhold Endring av teknologi vil få en rekke økonomiske konsekvenser, som ikke gjøres rede for her. Det vil for eksempel være kostnader knyttet til at all prøvetaking må være væskebasert cytologi, anskaffelse av HPV-tester, opplæring og kvalitetskontroll av nye metoder. På den annen side vil lengre screeningintervall hos HPV-negative kvinner være kostnadsbesparende. En norsk helseøkonomisk analyse v, konkluderer med at endring til HPV-screening trolig vil være kostnadseffektivt for kvinner over 34 år sammenliknet med dagens praksis. Den mest kostnadseffektive strategien var HPV-test hvert fjerde år. En Europeisk helseøkonomisk analyse konkluderer med at for de fleste scenarioene vil primærtesting med HPV-testing være det foretrukne alternativ for kvinner over 30 år. Dette gjelder særlig om prisen på HPV-testene er lav, og prevalensen av HPV er under 5 % vi. Dersom screeningprogrammet legges over til HPV-testing, vil volumet av celleprøver som skal tolkes, reduseres kraftig. Dette vil kunne få konsekvenser for bemanning og organisering av patologiske laboratorier. Kort om det foreslåtte prosjektet13 Det er foreslått en kontrollert implementering av den nye metoden i 4 fylker (Rogaland, Hordaland, Sør-Trøndelag og Nord-Trøndelag). De utvalgte fylkene har sentralisert analyse av celleprøver og også etablert nødvendige prosedyrer i laboratoriene (for eksempel væskebasert cytologi og HPV-deteksjon). Hensikten med den foreslåtte implementeringsstudien er å se om det som oppnås i strukturerte vitenskapelige studier også vil oppnås når metoden anvendes på populasjonsnivå, og som i Norge, som en integrert del av den ordinære helsetjenesten, og ikke i en egen organisasjon 13. Arbeidsgruppa foreslår at kvinnene pseudorandomiseres individuelt etter fødselsdag (partall eller oddetall). Det legges opp til 5 års screeningintervall for de som testes for HPV, og 3 års intervall for de som testes konvensjonelt med celleprøve. 13 Beskrevet i saksdokumentet fra Helsedirektoratet. post@kvalitetogprioritering.no 8 / 13

Hvordan prosjektet er tenkt gjennomført, inklusiv strategi for informasjon, er beskrevet i avsnittet «Allokering av screeningtest» på side 21 i saksdokumentet fra Helsedirektoratet. Det er tillyst at det vil bli ettersendt et notat til rådet om ulike strategier for informasjon og samtykkeinnhenting. Disse problemstillingene er også drøftet i avsnittet om etiske utfordringer (se under s 10). Anbefalinger andre land Europeiske retningslinjer EU utga retningslinje for kvalitetssikring i livmorhalskreftscreening i 2008 vii. Der heter det om HPV-screening at metoden har potensial til å forbedre effektiviteten fordi hver kvinne behøver færre tester gjennom screeningalderen. Årlig testing må unngås, pga lavere spesifisitet enn cytologibasert testing. Retningslinjen anbefaler å pilotere validerte DNA HPV-tester i organiserte screeningprogram med grundig monitorering av kvalitet og evaluering av ønskede og uønskede resultater og kostnader. Sverige I Sverige har ett landsting, Uppsala, endret screeningmetode til HPV-testing. Dette gjelder bare kvinner over 50 år. Endringen er nylig innført, og det foreligger ingen publiserte resultater. Danmark De danske anbefalingene for screening for livmorhalskreft anbefaler celleprøve for kvinner mellom 23-59 år og HPV-testing for kvinner mellom 60-64 år. Siden feltet er i stadig utvikling vil de avvente utviklingen med tanke på å teste alle over 50 år med HPV. Finland Det offentlige programmet er basert på celleprøver. En av de seks randomiserte europeiske studiene er gjort i Finland. Det er ikke bestemt hvilken rolle HPVtesting skal ha i screeningprogrammet. England Det offentlige programmet omfatter kvinner mellom 25 og 64 år, og er basert på celleprøver hvert tredje eller femte år. En av de seks randomiserte europeiske studiene er gjort i England. I løpet av året vil det startes opp et forsøk med HPV-primærscreening ved seks screeninglaboratorier 14. Randomiseringen gjøres etter bosted. Kvinnene blir informert om hvilken metode som skal brukes når de inviteres til screening. Det gis ikke anledning til å velge metode. 14 http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-primary-screening.html post@kvalitetogprioritering.no 9 / 13

Nederland Det offentlige programmet omfatter kvinner mellom 30 og 60 år og er basert på celleprøver hvert 5. år. En av de seks randomiserte europeiske studiene er gjort i Nederland. En rapport fra det nederlandske helserådet anbefalte i 2011 at HPV-testing erstatter cytologi som primærscreeningmetode. Vi er ikke kjent med om dette er fulgt opp i praksis. USA Oppdaterte anbefalinger ble publisert av US Preventive Services Task Force i 2012. Celleprøver hvert tredje år anbefales for kvinner mellom 21 og 65 år, eller kombinasjon av celleprøve og HPV-test hvert 5. år for kvinner mellom 30 og 65 år som ønsker lengre screeningintervall. Canada Oppdaterte anbefalinger ble publisert i 2013. Celleprøver hvert tredje år for kvinner mellom 30 og 69 år anbefales. Anbefalingene drøfter ikke HPVscreening, fordi det ennå ikke foreligger tilstrekkelige data som viser effekt på forekomst eller dødelighet av livmorhalskreft. HPV-screening og WHO-kriterier De to kriteriene som angår testene, går på om testen er hensiktsmessig og akseptabel for befolkningen. Prøvetakingen vil ikke endres, så i første omgang vil ikke kvinnene merke forskjell. Det kan imidlertid diskuteres om det å ta celleprøver fra livmorhalsen er akseptabelt for befolkningen, idet dekningsgraden er en stor utfordring i dagens program. Å vurdere forholdet mellom antall kvinner som overbehandles og hvor mange som reddes, inngår naturlig i vurderingen av om testen er akseptabel i henhold til WHO-kriteriene for screening. Det er imidlertid vanskelig å finne sikre tall for en slik vurdering. En utfordring vil trolig være hvordan kvinner som får påvist HPV- infeksjon, men hvor man ikke finner noen celleforandringer, reagerer. Ved å øke aldersgrensen for bruk av HPV-screening, slik de for eksempel anbefaler i Danmark, kan dette problemet reduseres både fordi færre testes, og fordi forekomsten av HPV er lavere. HPV- screening i et etisk perspektiv Viktige moralske utfordringer ved HPV-testing er medikalisering, falske positive testsvar og overbehandling. Virusinfeksjonen er et surrogat for kreften som man ønsker å bekjempe, og kun en liten andel av de med virusinfeksjon (positiv screeningtest), er i reell fare for å utvikle kreft. Å gjøre et svært vanlig fenomen - som HPV-infeksjon - til et helsefaglig anliggende gir økt fare for medikalisering. Dette kan ha uheldige konsekvenser for hvordan folk ser på seg selv (frisk, syk, risikant), på sine partnere (smittekilde) og på sine post@kvalitetogprioritering.no 10 / 13

samhandlinger med andre (sex). Falske positive testsvar (på bakgrunn av HPVtest) kan gi bekymring for kreft, på samme måte som den danske studien viste for kvinner med påvist forstadium iii. Den danske retningslinjen i anslår at i første screeningrunde vil det for 50 år gamle kvinner være 600 som har HPV-infeksjon (positivt testsvar) per 10 000 screenede. Av de 600 vil det være 579 falske positive, mens 21 får påvist CIN3+. Et positivt testsvar vil kunne avkreftes med oppfølgende test, og vi vet fra andre screeningprogrammer at det gjerne reduserer angsten igjen. Likevel vil mange få unødvendig angst (sjokk og frykt) i en periode. Det er enighet om at dagens praksis med konisering medfører overbehandling. Dersom en antar at ca 30 % av forstadiene ville utviklet seg til invasiv kreft uten behandling, blir 70 % overbehandlet. Dette utgjør ca 2000 kvinner i dagens program. Det er mulig dette problemet vil øke med HPV-test. For kvinner i reproduktiv alder kan bivirkningene av konisering være alvorlige og må vektlegges i vurderingen. En annen moralsk utfordring er at tiltaket trolig ikke treffer den viktigste målgruppen. Halvparten av tilfellene av livmorhalskreft oppstår i den gruppen som ikke deltar i screeningen. Det reiser spørsmål om endret testmetode er det mest hensiktsmessige tiltaket for å finne og forhindre livmorhalskreft eller om andre tiltak vil være mer hensiktsmessige. Krav til samtykke reiser to ulike utfordringer. Den første er hvorvidt kvinnene som deltar i screeningprogrammet, er godt nok informert, for eksempel om hvor vanlig livmorhalskreft er, risiko for den som ikke screenes, hvor vanlig det er at forstadier ikke utvikler seg til kreft, den reelle nytten for den enkelte som deltar, om antall falsk positive testsvar og om mulig overbehandling og følgene av det. Den andre utfordringen er hvorvidt man skal informere kvinnene om at de deltar i prosjektet. I henhold til pasient- og brukerrettighetsloven har enhver pasient rett til informasjon om undersøkelse og behandling, inklusive hvor god og velprøvd metoden er. Samtykke kan vanskelig omgås ved å henvise til at det er en forbedring av eksisterende tilbud, fordi det undergraver behovet for prosjektet. Dersom HPV-testing er bedre, bør alle få tilgang til dette (og ikke bare noen i fire prøvefylker). Dersom det er et forsøk, skal det gis samtykke i henhold til helseforskningsloven ( 13). Håndteringen av informasjon fra HPV-testingen kan også by på moralske utfordringer, da testresultatene kan innbefatte informasjon om tredjepart. En kvinne som har en fast seksualpartner, og som tester positivt, vil kunne vite noe om partnerens seksualvaner. Det reiser spørsmål om hvem som skal ha tilgang til informasjonen og på hvilken måte. I tillegg kan det utfordre forholdet mellom partnerne ved at kvinnen (i dette eksemplet) kan tillegge partneren ansvar og skyld («han har smittet meg med kreft»). Dette er forhold som de færreste har tenkt gjennom på forhånd, men som kan få svært alvorlige post@kvalitetogprioritering.no 11 / 13

relasjonell konsekvenser for dem det gjelder. Dette understreker at å gi god informasjon om screeningen er en svært viktig, men også en kompleks og vanskelig oppgave. HPV-screening og prioriteringskriteriene Tilstandens alvorlighet: Livmorhalskreft er en alvorlig sykdom med høy dødelighet. Det er en kreftform som også rammer yngre kvinner. Tiltakets effekt: Hensikten med screeningen er å redusere forekomst og dødelighet av kreft, det er ikke å oppdage eller å behandle HPV-infeksjon eller å oppdage og behandle tidlige forstadier. Dilemmaet i denne saken er at livmorhalskreft er en alvorlig sykdom, mens infeksjon med HPV som oftest er ufarlig. Man vet ennå ikke om det å endre screeningmetode vil redusere forekomst og dødelighet av livmorhalskreft. De resultatene som nå foreligger, tyder på at sensitiviteten øker (flere forstadier oppdages), mens spesifisiteten reduseres (flere får positiv screeningtest uten at de har forstadium eller kreft). Konsekvenser av dette er drøftet tidligere i saksframlegget, og man må vurdere om fordelene oppveier ulempene. Siden forholdene endres med alder, må alder tas med i vurderingen. I Danmark har man for eksempel valgt å innføre HPVtesting fra 60 år, Uppsala har valgt 50 års som grense, mens prosjektet i England omfatter kvinner over 25 år. Endret metode vil trolig redusere antall krefttilfeller hos kvinner som deltar i programmet. Men en stor del av krefttilfellene diagnostiseres hos kvinner som ikke møter til screening og hos kvinner som er for gamle til å delta. Det er usikkert om endring av screeningmetode vil påvirke dekningsgraden. Kanskje screeningprogrammet kan bli mer effektivt ved målrettede tiltak for å øke dekningsgraden heller enn å endre testmetode? Kanskje kunne fastlegene involveres i arbeidet med å øke prøvetakingen hos kvinner med mer enn fem år siden forrige prøve, for eksempel ved å sende ut invitasjoner med oppmøtetid og sted. Prosjektet med selv-testing er også interessant med tanke på å nå grupper som ikke møter til screening. Tiltakets kostnadseffektivitet: De modellstudiene vi har funnet fram til, tyder på at det å endre screeningtest er minst like kostnadseffektivt som dagens praksis. Leders forslag til vedtak Det foreligger en ny screeningmetode for livmorhalskreft basert på testing for humant papilloma virus (HPV). Nasjonalt råd anbefaler at denne nye metoden prøves ut i norsk helsetjeneste. Prosjektet må gi kunnskap om særnorske forhold for omfanget av HPVinfeksjon og grunnlag for å vurdere om flere krefttilfeller kan forebygges. post@kvalitetogprioritering.no 12 / 13

Evalueringen bør også gi kunnskap om hvordan et slikt tilbud mottas i befolkningen og hvordan det mest hensiktsmessig kan gjennomføres. Screening har også medisinske ulemper og etiske utfordringer. Rådet legger vekt på at informasjonen til kvinnene som inviteres til studien, er balansert. Eventuelle negative følger, for den enkelte og for folkehelsen, må også kartlegges i prosjektet. En stor andel av livmorhalskrefttilfellene diagnostiseres hos kvinner som ikke deltar i screening. Nasjonalt råd ber Helsedirektoratet også vurdere andre virkemidler for å oppnå målsetningen med organisert screening. i Basert på Screening for livmorhalskræft anbefalinger, Sundhedssyrelsen 2012, Kvalitetsmanual Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft Kreftregisteret 2012 og Molecular biomarkers, human papillomavirusgenotype and clinicla factors in regression prediction of cervical intraepithelial neoplasia grades 2-3 Dr. grads arbeid Ane Cecilie Dæhli Munk, 2012 ii Sammen mot kreft. Nasjonal kreftstrategi 2013-2017. Helse- og omsorgsdepartementet 2013 iii Qualitative study of women s anxiety and information needs after a diagnosis of cervical dysplasia. Mortensen og Adeler, J Public Health 18:473-82, 2010 iv http://www.uptodate.com/contents/screening-for-cervical-cancer-rationale-andrecommendations?detectedlanguage=en&source=search_result&search=hpv+screening&selectedtitle=1%7e150& provider=noprovider v Cost-effectiveness of cervical cancer screenng with primary human papillomavirus testing in Norway. Burger et al. BJC 106, 1571-8, 2012 vi European cost-effectiveness analysis of cervical screening strategies for women not vaccinated for HPV: in many scenarios primary HPV screening is preferable to primary cytology screening in women aged over 30 years. Denny and Kim. Evidence based nursing 16-1, 8-9, 2013 vii European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second Edition. European Communities, 2008 post@kvalitetogprioritering.no 13 / 13