Saksfremlegg Administrative opplysninger: Møtesaksnummer: 40/07 Saksnummer: 07/576 Dato: 02. november 2007 Kontaktperson: John-Arne Røttingen Drøftingssak: HPV-vaksine Sosial og helsedirektoratet har drøftet saken med Folkehelseinstituttet og Helse- og omsorgsdepartementet. På bakgrunn av disse drøftingene ønsker Sosial- og helsedirektoratet å løfte spørsmålet om innføring av rutinemessig HPV-vaksinering av jenter som en del av det nasjonale vaksinasjonsprogrammet inn i Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten (vedlegg 1). Sosial- og helsedirektoratet påpeker i sitt innspill at før en eventuell innføring av HPVvaksinering som en del av det nasjonale vaksinasjonsprogrammet, er det nødvendig å klarlegge hvilke utfordringer man vil komme til å stå overfor. Sosial- og helsedirektoratet anbefaler at en rekke faglige perspektiver bør belyses før en beslutning tas. Sosial og helsedirektoratet anbefaler at behandlingen av denne saken skjer i to møter, der det første møtet legges vekt på å diskutere hvilken informasjon som er nødvendig for å kunne gi en anbefaling om hvorvidt HPV-vaksinering bør prioriteres. Deretter vil Rådet i det andre møtet kunne gi en anbefaling. Sosial- og helsedirektoratet ønsker at følgende temaer drøftes i det første møtet: Vaksinasjon og skolehelsetjenesten Bivirkninger og komplikasjoner, overvåking, oppfølging og kostnadsimplikasjoner Vaksinasjonsprogrammet i forhold til andre strategier for å redusere livmorhalskreft Vaksineforsøket sett i lys av innovasjon, forskning og fremtidig utvikling av medisinsk teknologi
Humant papilloma virus (HPV) HPV er en vanlig seksuelt overførbar infeksjon. Av mer enn 100 kjente genotyper av HPV kan 40 infisere hud og slimhinner i anogenitalområdet. Disse 40 blir klassifisert som høyrisko eller lavrisiko med hensyn på risiko for kreftutvikling. HPV type 16 og 18 påvises oftest ved livmorhalskreft, hos norske kvinner hos 70-78 % av krefttilfellene. De fleste kvinner (og menn) vil på et eller annet tidspunkt i sin seksuelt aktive livsfase bli infisert med HPV. De fleste av disse vil klarere infeksjonen spontant av seg selv. Den høyeste forekomsten av HPV sees hos kvinner under 25 år, og deretter er det en avtagende forekomst med alder. En vedvarende infeksjon med en av de 12 HPV-typene som er karakterisert som høyrisiko er nødvendig for å kunne utvikle forstadier til livmorhalskreft (CIN 1 lesjoner) for å føre til kreft. Disse forstadiene graderes etter alvorlighet som CIN 1-3. Prosessen kan ta 15-20 år. Livmorhalskreft Livmorhalskreft er den nest hyppigste kreftform blant kvinner på verdensbasis. Årlig rammes nær en halv million kvinner, og 290 000 dør av sykdommen. Ca. 80 % av tilfellene oppstår i land som ikke har screeningprogram eller et organisert helsevesen som kan tilby effektiv behandling. Den aldersjusterte forekomsten i Norge i 2005 var 9,4 per 100 000. Kreftregisteret opplyser at i 2005 døde 72 kvinner av livmorhalskreft. Dette er det laveste antallet dødsfall som er registrert for denne sykdommen. I 1995 ble screeningprogrammet Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft innført. I det norske screeningprogrammet tas det ca. 450 000 celleprøver årlig. Ca.5 % av prøvene viser lavgradige celleforandringer eller er uavklart, slik at prøven må gjentas eller følges opp. 1,4 % av prøvene viser alvorlige celleforandringer som krever videre utredning og behandling. Per i dag har vi ingen metode til å forutsi hvilke celleforandringer som kan utvikle seg videre til kreft. Ved mistanke om alvorlige celleforandringer eller kreft blir pasienten derfor henvist til utvidet diagnostikk med kolposkopi og eventuell biopsi. Årlig henvises mellom 4500 og 5000 pasienter til utvidet diagnostikk p.g.a. celleforandringer. Rundt 3000 av disse har så alvorlige forandringer at de behandles operativt med konisering. Noen ganske få (2-3 %) får livmoren fjernet. Vaksiner mot HPV-infeksjon Det er utviklet to vaksiner som skal forebygge HPV-infeksjon, en bivalent (mot to virustyper) Cervarix og en tetravalent (mot fire virustyper) Gardasil. Begge vaksinene er laget for å virke spesifikt mot HPV type 16 og 18. Gardasil vaksinen er i tillegg effektiv mot HPV-typene 6 og 11, som er de vanligste årsakene til kjønnsvorter. Begge vaksinene er undersøkt i store kliniske utprøvinger. Vaksinene er i kliniske studier ikke studert for å forebygge andre høyrisko HPV typer som forebyggende mot livmorhalskreft enn HPV-type 16 og 18. To konkurrerende vaksinene har begge markedsføringstillatelser i Norge. 1 (Cervikal intraepitelial neoplasi = CIN)
Vaksinenes effekt mot HPV- infeksjon Utredningene til Folkehelseinstituttet og Kunnskapssenteret belyser dette (vedlegg 2-5). Hos kvinner som ikke er tidligere infisert gir begge vaksinene immunrespons i form av økning i antistoffer mot de spesifikke virustypene HPV-type 16 og 18. I randomiserte kliniske studier hos kvinner (16 til 26 år) som ikke tidligere var infisert med høy risk HPVtype 16 og 18, reduserte den tetravalente vaksinen Gardasil forekomsten av forstadier til livmorhalskreft (CIN2+) med 99 % (95 % KI 93-100). Denne reduksjonen gjaldt celleforandringer knyttet til HPV type 16 og 18. Noen av kvinnene som ble inkludert i FUTURE II-studien med Gardasil, viste seg allerede å være smittet med HPV-type 16 eller 18 eller å ha celleforandringer før vaksineringen var gjennomført. Når alle disse kvinnene ble tatt med i analysen og alle tilfeller som oppstod etter at første dose var gitt ble inkludert, ga vaksinen 44 % beskyttelse mot CIN 2/3 forårsaket av HPV-typene i vaksinen gjennom tre år. Når man ser på beskyttelse av alle kvinner i studien (som ovenfor) mot alle typer HPV-infeksjoner som opptrådte etter første dose, viste vaksinen 17 % beskyttelse mot CIN 2/3. Den bivalente vaksinen Cervarix, har gitt 100 % beskyttelse mot vedvarende infeksjoner (4,5 års observasjonstid) og 96 % beskyttelse mot uspesifikke celleforandringer / forstadier til kreft. Vaksinens beskyttende effekt mot HPV type 16 og 18 er avhengig av at kvinnene ikke allerede er infisert med dette viruset. Det er ikke vist noen vaksineeffekt hos personer som allerede har kronisk infeksjon eller celleforandringer. Ingen av vaksinene har blitt studert i målgruppen for anbefalingene i vaksinasjonsprogrammet, jenter i 12 års alderen. Sosial- og helsedirektoratet påpeker dette i sitt innlegg og stiller spørsmål om effekten av vaksinen er den samme når 12- årige jenter vaksineres. For den bivalente vaksinen er det vist kryssbeskyttelse i forhold til to andre viktige kreftfremkallende HPV-typer 31 og 45. Den tetravalente vaksinen har også vist en effekt mot kjønnsvorter. Vaksinenes effekt mot livmorhalskreft Det er ikke gjennomført noen studier som direkte viser at vaksinene kan forebygge livmorhalskreft. Det skyldes dels at observasjonstiden ikke er lang nok, men først og fremst at de registrerte forstadiene normalt vil bli behandlet så fort de oppdages, selv om man vet at noen av dem vil gå tilbake av seg selv uten behandling. Informasjon om direkte effekt mot kreft kan man bare få gjennom å følge opp dem som vaksineres gjennom mange år.
Helseøkonomiske beregninger av HPV-vaksinasjon for Norge En helseøkonomisk analyse utført av Kunnskapssenteret har tatt utgangspunkt i det sentrale spørsmålet (vedlegg 6): Hvor effektiv og kostnadseffektiv HPV-vaksinasjon vil være over lengre tid i tillegg til screening? For beslutningstakere er dette et sentralt spørsmål når man skal vurdere introduksjon av nye vaksiner i vaksinasjonsprogrammet. Kunnskapssenteret har estimert kostnadseffektiviteten av en HPV-type 16/18-vaksinasjon i tillegg til screening sammenliknet med screening alene. En dynamisk modell for HPV-smitte ble brukt for å predikere antall forstadier til livmorhalskreft, nye tilfeller av livmorhalskreft og død. Resultatene ble sammenliknet med aldersspesifikke norske data i en situasjon uten vaksinasjon. Dette representerer at screeningprogrammet opprettes slik det er i dag. Den potensielle betydningen av å gi en vaksine til 12 år gamle jenter under forutsetninger om 90 % effekt av vaksinen mot HPV-type 16 og 18 infeksjon, og 90 % dekning i perioden 2008 2060 ble belyst. Utfallsmål som reduksjon i antall krefttilfeller og kreftdødsfall som framkom av modellen sammen med data for screeningprogrammet ble benyttet for å beregne kostnadseffektiviteten i et helsetjeneste- og samfunnsperspektiv. Kostnadseffektivitet ble regnet ut både som kostnad per vunne leveår og kostnad per kvalitetsjusterte leveår (QALY). Resultatene fra analysen viste at det å introdusere vaksine og opprettholde screeningprogrammet gav en kostnadseffektivitetsrate på kr 477 000 per vunne leveår (kr 399 000 per QALY) i et helsetjenesteperspektiv. Da er kun kostnadene for helsetjenesten tatt med. I et samfunnsperspektiv, der også besparelser grunnet lavere produksjonstap ved redusert dødelighet og sykdom er tatt med, ble dette redusert til kr 141 000 per vunne leveår (kr 118 000 per QALY). Estimatene var sensitive overfor antakelser om vaksinedekning, vaksinekostnader, diskonteringsrate og tidshorisonten til analysen. I den norske modellen vil en reduksjon i dekningsgraden på vaksinen fra 90 % til 80 % føre til at vaksinen blir mindre kostnadseffektiv, fra kr 477 000 til kr 566 000 per vunnet leveår (fra kr 399 000 til kr 508 000 per QALY). Fra analysen kan man også vurdere den estimerte effekten av vaksinasjonsprogrammet gitt at man starter vaksinering av jenter 12 år i 2008. Modellen estimerer at i 2028 (etter 20 år med vaksinasjon) vil man se en reduksjon i antall tilfeller med livmorhalskreft på 24 % og en reduksjon i død grunnet livmorhalskreft på 17 %. I 2060 (etter 52 år med vaksinasjon)vil man se en reduksjon i antall tilfeller med livmorhalskreft på 49 % og en reduksjon i død grunnet livmorhalskreft på 47 %.
Nylig publiserte europeiske helseøkonomiske analyser av HPV vaksiner fra HTA organisasjoner Sekretariatet har i samarbeid med Kunnskapssenteret foretatt en gjennomgang av nylig publiserte europeiske helseøkonomiske analyser av HPV-vaksiner fra HTA organisasjoner (vedlegg 7). Denne oppdateringen fokuserer kun på de tre helseøkonomiske analysene som er publisert i Europa av internasjonale HTA organisasjoner. Hovedhensikten med oppdateringen er å gi en forklaring på hva det er det som driver resultatene i de ulike analysene og hvordan de skiller seg fra hverandre. Resultatene av de tre analysene rapporterer i sine utgangsscenarier en kostnadseffektivitet som varierer fra kr 150 420 (Danmark for 40 års tidsperspektiv) kr 91 901 (Danmark for 62 års tidsperspektiv) til kr 412 661 (Belgia) per vunne leveår (95 % KI: kr 227 102 - kr 830 434) sett fra et helsetjenesteperspektiv. Tilsammenligning var de norske resultatene sett fra et helsetjenesteperspektiv kr 477 000 per vunne leveår. Den belgiske modellen ser også på kvalitetsjusterte leveår (QALY), og her er resultatet kr 262 986 per QALY (95 % KI: kr 140 465 - kr 548 094). Tilsammenligning var de norske resultatene sett fra et helsetjenesteperspektiv kr 399 000 per QALY. Den norske modellen og den danske modellen tar også hensyn til produktivitetstap. For den danske modellen blir da resultatet kr 12 300 per vunne leveår (62 års tidsperspektiv). Til sammenligning er de norske resultatene kr 141 000 per vunnet leveår - kr 118 000 per QALY. Forskjellene i disse modellene er forårsaket av hvordan de har håndtert følgende parametere ulikt: Modell design/struktur: To hovedtilnærminger har blitt rapportert i litteraturen med hensyn på å modellere HPV-infeksjon og sykdomsprogresjon, enten en dynamisk modell som ser på HPV-transmission eller en statisk (Markov) kohort modell. Modellene håndterer effektspørsmålet noe ulikt. Perspektivet i analysene variere fra helsetjenesteperspektiv til samfunnsperspektiv Noe ulik diskontering er foretatt Det forskjell i om kvalitetsjusterte leveår eller vunne leveår er benyttet som endepunkt Anbefaling fra Nasjonalt folkehelseinstitutt Nasjonalt folkehelseinstitutt fikk i oktober 2006 i oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet å gi en samlet vurdering av vaksiner som er utviklet for å forebygge livmorhalskreft forårsaket av HPV-virus, samt komme med anbefalinger om eventuell inkludering i det nasjonale barnevaksinasjonsprogrammet. Helse- og omsorgsminister Sylvia Brustad mottok den 12. april 2007 en samlet vurdering av en vaksine mot livmorhalskreft (Vedlegg 2). På grunnlag av tre rapporter og annen tilgjengelig kunnskap utførte Folkehelseinstituttet en uavhengig vurdering for å kunne gi sine anbefalinger til Helse- og omsorgsdepartementet.
De tre rapportene: Kunnskapssenteret har levert rapporten Vaksiner mot humant papillomavirus (HPV). Vurdering av effekt av profylaktiske HPV-vaksiner. Rapporten ble offentliggjort i januar 2007. Denne rapporten er dels vurdert alene, dels utgjør den en del av kunnskapsgrunnlagt for Folkehelseinstituttets ekspertgruppe. Folkehelseinstituttet har nedsatt en ekspertgruppe med eksterne og interne medlemmer som har utarbeidet rapporten Vaksine mot humant papillomavirus. Kunnskapssenteret har laget utredningen Cost-effectiveness of human papillomavirus (HPV) vaccination Folkehelseinstituttets samlede vurdering og anbefalinger (vedlegg 2): HPV-vaksinen bør innføres i det nasjonale vaksinasjonsprogrammet for jenter i 11-12 års alder. Det bør vurderes å tilby innhentingsvaksine til jenter mellom 12 og 16 år, eventuelt ved at jenter i siste klasse på ungdomsskolen får tilbud om vaksine i en femårsperiode. Det foreligger ikke dokumentasjon som kan underbygge anbefaling av generell vaksinasjon av gutter på det nåværende tidspunkt. HPV-vaksinen dekker ikke alle genotypene som kan forårsake livmorhalskreft. Derfor må screeningprogrammet for livmorhalskreft opprettholdes. Vaksinen dekker bare de vanligste HPV-genotypene og beskytter ikke mot andre kjønnssykdommer. Behovet for å bruke kondom for å beskytte seg mot andre seksuelt overførbare infeksjoner er like stort som før. Folkehelseinstituttets anbefalinger om oppfølging og registrering av bivirkninger (vedlegg 2) For å kunne kartlegge virkningen av HPV-vaksinen på befolkningsnivå, anbefaler Folkehelseinstituttet at det blir rapporteringsplikt for HPV-vaksine til det nasjonale vaksinasjonsregisteret, SYSVAK. Effekten av HPV-vaksinen må følges nøye for å kartlegge Langtidsvirkning av vaksinen for den enkelte i forhold til varighet av beskyttelse Eventuelle bivirkninger som ikke ble oppdaget gjennom utprøvingene Forekomsten av HPV-assosiert kreft både hos vaksinerte og i befolkningen forøvrig, både blant kvinner og menn og hvorvidt forekomsten av andre kreftfremkallende HPV-genotyper, som ikke dekkes av vaksinen, øker i befolkningen
Helsedepartementet høringsmøte og forslag til Statsbudsjett 2008 Helse- og omsorgsdepartementet avholdt den 13. juni 2007 et åpent høringsmøte om HPVvaksinen. Formålet med høringsmøtet var å få vurdert og kvalitetssikret beslutningsgrunnlaget med hensyn til spørsmålet om å innføre HPV-vaksinen i det nasjonale vaksinasjonsprogrammet for barn. Departementet ba Nasjonalt folkehelseinstitutt om å foreta en oppdatert vurdering av om eventuelle forskningsresultater om HPV-vaksinen som var fremkommet etter at instituttets anbefaling ble sendt departementet medio april 2007, og vurdere om dette endret konklusjonene i instituttets rapport. Denne vurderingen foreligger i vedlegg 3. I pressekonferansen i forbindelse med Regjeringens forslag til Statsbudsjett 2008 opplyste Helse- og omsorgsminister at HPV-vaksinen foreslås ikke nå innført i det nasjonale vaksinasjonsprogrammet Etiske problemstillinger i knyttet til HPV-vaksine I notatet Etiske utfordringer knyttet til innføring av HPV-vaksine mot livmorhalskreft belyses en del etiske problemstillinger (vedlegg 8). I notatet pekes det på at muligheten for vaksine mot HPV reiser en rekke kompliserte faglige spørsmål med hensyn på vurdering av effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet, og i tilknytning til dette en rekke moralske spørsmål både på samfunnsnivå og på individnivå. Innsikt både i den medisinske og den moralske kompleksiteten synes å være en viktig forutsetning for gode beslutninger og deres begrunnelser med hensyn på innføring av HPV-vaksine. I notatet belyses følgende spørsmål (Vedlegg 8): Hva er alternativene? Hvordan vurdere de ønskede virkningene? Kan vaksinen være skadelig? Hva er betydningen av bivirkningene? Hvilke utfordringer følger av forebyggende tiltak? Hvilke utfordringer er knyttet til selvbestemmelse? Finnes det kulturelle eller sosiale føringer med hensyn på HPV-vaksine? Finnes det andre teknologier som legger føringer for innføring av HPV-vaksine? Bør det forskes mer? Hva trenger vi å vite? Finnes det organisatoriske føringer? Har menn et ansvar? Bør gutter vaksineres? Hvilken interesse har industrien av et vaksinasjonsprogram? Finnes det andre interessestrukturer?
Status for innføring i vaksinasjonsprogram i andre europeiske land Sekretariatet har innhentet opplysninger via et prosjekt blant offentlige europeiske vaksineeksperter. (Vaccine European New Integrated Collaboration Effort; VENICE) Av de landene som har svart på henvendelse kan følgende oppsummeres: I flere europeiske land har man anbefalt HPV-vaksinasjon av jenter. Dette gjelder, England, Danmark, Belgia, Frankrike, Tyskland, Italia, Østerrike, Slovenia, Slovakia, Spania og Norge. Anbefalingene kommer fra nasjonale vaksinasjonsekspertkomiteer. Anbefalingene skiller seg noe med hensyn på hvilken alder, og i hvilken grad det skal tilbys en innhentingsvaksine. Følgende land opplyser at de starter vaksinering: England (jenter 12-13 år; september 2008), Belgia(jenter 10-13 år; november 2007) Frankrike (jenter 14 år; juli 2007), Tyskland (Jenter 12-17 år) og Italia (jenter 12 år; april 2007). Følgende land vil starte innhentingsvaksine: England (jenter opp til 18 år i et to års program fra høsten 2009). Belgia (jenter 14-15 år i et to års program). Frankrike (jenter opp til 23 år under visse betingelser) Når det gjelder finansiering, er det færre land som har konkludert på dette området. England og Italia dekker vaksinen. Belgia refunderer 75 % av vaksine kostnadene. Bulgaria anbefaler vaksine, men dekker den ikke via offentlige ordninger. Frankrike dekker 65 % av vaksine kostnadene. I Tyskland dekkes vaksinen av obligatoriske helseforsikringer. I Danmark og i Norge er det nå opp til helsedepartementene å bestemme om vaksinen skal finansieres. Følgende land opplyser at endelig anbefaling ennå ikke er gitt. Dette gjelder Nederland, Kypros, Irland, Island, Sverige og Polen. I Sverige refunderes likevel den ene av vaksinene via Läkemedelsförmånsnämden kostnader over 1800 SEK for jenter i alderen 13 17 år. Finland opplyser at de har ikke kommet med noen bestemmelser og har ikke satt ned en offisiell ekspertgruppe for anbefaling av HPV-vaksine. De har et veldig effektivt screeningprogram og ønsker primært å forbedre dette. Det foregår fortsatt en stor HPVvaksinasjonsstudie blant unge i Finland som de ønsker å se resultatene av.
Leders forslag til vedtak Fagmiljøer i Norge har vurdert innføring av HPV-vaksine i Norge ulikt. Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten ønsker derfor en bred gjennomgang før det gir en anbefaling. Rådet mener følgende forhold av betydning for vurderingen av effekten av HPV-vaksinasjon ikke har vært grundig nok drøftet og bør belyses ytterligere før beslutning skal fattes: HPV-vaksinen er planlagt gjennomført blant 12-årige jenter. De kliniske studiene av effekten av vaksinen er gjennomført på unge, voksne kvinner. Er effekten av vaksinen den samme når 12-årige jenter vaksineres? Det foreligger usikkerhet knyttet til mulig framvekst av nye virus som overtar plassen til virus som vaksinen er designet mot. I hvilken grad vil drift i virustypologi påvirke effekten av vaksinen i forhold til forekomst og dødelighet av livmorhalskreft? Evalueringen av forsøket med meningokokkvaksine viser at informasjonsbehovet ble undervurdert. God informasjon om de faglige og etiske problemstillinger må legges til grunn for samtykke fra foreldre og barnet. I hvilken grad vil det kunne redusere effekten av et vaksinasjonsprogram? Rådet mener enkelte kostnadselementer bør utredes videre som del av en samlet helseøkonomisk analyse: Kostnadene for skolehelsetjenesten. Kostnadene for referanselaboratoriet, for HPV-genotypeundersøkelser, for Folkehelseinstituttets laboratoriefunksjoner knyttet til HPV Kostnader knyttet til register over vaksinerte som nødvendig forutsetning for å avdekke eventuelle senvirkninger Eventuelle kostnader knyttet til å avdekke behovet for boosterdose, og eventuell gjennomføring av revaksinering. En vurdering av mulig gevinst ved begrenset bruk av økte ressurser på dagens cervix screeningprogram, og en analyse av hvordan dette vil påvirke kostnad/nytte analysen av et vaksineprogram Rådet mener at muligheten for å følge konsekvensene av vaksinering i forhold til drift i virustypologi og i forhold til utvikling av morbiditet og mortalitet hos de vaksinerte må være avklart før en kan fatte en beslutning om innføring av et program for HPVvaksinasjon. Rådet vil i et senere møte ta stilling til om det vil anbefale at HPV-vaksineprosjektet bør iverksettes, og eventuelt på hvilken måte.
Bakgrunnsinformasjon: Vedlegg 1) Notat: Innføring av program for HPV-vaksinering vurderinger fra SHdir Vedlegg 2) Vedlegg 3) Vedlegg 4) Vedlegg 5) Vedlegg 6) Vedlegg 7) HPV-vaksine samlet vurdering fra Nasjonalt folkehelseinstitutt HPV-vaksine: supplerende vurderinger fra Nasjonalt folkehelseinstitutt. Vaksine mot humant papillomavirus (HPV). Rapport fra en arbeidsgruppe nedsatt av Nasjonalt folkehelseinstitutt for å vurdere bruk av HPV-vaksine i Norge. Vaksiner mot humant papillomavirus (HPV). Vurdering av effekt av profylaktiske HPV-vaksiner Rapport fra Kunnskapssenteret nr 5 2007 Økonomisk evaluering av humant papillomavirus (HPV)-vaksinasjon. Rapport fra Kunnskapssenteret nr. 12 2007 En gjennomgang av nylig publiserte europeiske helseøkonomiske analyser av HPV-vaksiner fra HTA organisasjoner Vedlegg 8) Etiske utfordringer knyttet til innføring av HPV-vaksine mot livmorhalskreft, Bjørn Hofmann, og Universitetet i Oslo