target specific oral antikoagulants TSOAC nye orale antikoagulasonsmidler NOAC Peter Meyer Avd. for blod- og kreftsykdommer SUS
target specific oral antikoagulants direkte trombin hemmer Dabigatranetexilat Pradaxa direkte F Xa hemmere Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis
koagulasjonskaskade CONTACT AC TIVATION TISSUE THROMBOPLASTIN INTRINSIC EXTRINSIC XII PRE-K XI HMWK IX PF-3 VIII VII APTT COMMON PF-3 INR X Apixaban Rivaroxaban Vit. K antagonister V THROMBIN II FIBRIN Dabigatran Faktor XIII stabiliserer FIBRIN
farmakologiske egenskaper Dabigatran Rivaroxaban Apixaban hemmer trombin F Xa F Xa start effekt 1-3 t 2-4 t 1-3 t term. t 1/2 15 t 9 t 12 t prot. binding 35% 95% 87% metabolisering 20% 66% 25% urinekskresjon 85% 66% 25%
farmakologiske egenskaper Dabigatran Rivaroxaban Apixaban CYP P450 metabolisme 0 ja ja P-gp avhengig ja nei ja interaksjoner Protonpumpe hemmere Amiodaron Verapamil Azoler HIV protease hemmere Klaritromycin Azoler HIV protease hemmere leverfunksjon kontraindikasjon ALAT 2 x over øvre normalverdi Child Pugh C Child Pugh C dosejustering GFR < 50 GFR < 30 GFR < 15
bivirkninger Dabigatran Pradaxa blødninger diarré kvalme 20% levertoksisitet Rivaroxaban Xarelto blødninger anemi levertoksisitet Apixaban Eliquis blødninger
indikasjoner i Norge F Xa hemmer Rivaroxaban (Xarelto ), Apixaban (Eliquis ) trombinhemmer Dabigatran (Pradaxa ) tromboseprofylakse etter elektiv hofte- eller kneproteseoperasjon nonvalvulær atrieflimmer sekundærprofylakse dyp venetrombose, lungeemboli
randomiserte studier
studier ved akutt dvt/lungeemboli med Warfarin som komparator studie n RECOVER 2564 EINSTEIN DVT 3449 EINSTEIN PE 4832 AMPLIFY 5395 REMEDY 2866 varighet utprøvde medikament 6 mnd LMWH/Dabigatran 150 mg 3,6,12 mnd Rivaroxaban 15 mg x 2 3 uker deretter 20 mg x1 3,6,12 mnd Rivaroxaban 15 mg x 2 3 uker deretter 20 mg x1 6 mnd Apixaban 10 mg x 2 1 uke deretter 5 mg x 2 maks. 36 mnd dvt/pe residiv alvorlig blødning med. vs komparator per 100 personår 2,4 2,1 1,6 1,9 2,1 3,0 0,8 1,2 2,1 1,8 1,1 2,2 p= 0,003 2,3 2,7 0,6 1,8 p= 0,001 Dabigatran 150 mg 1,8 1,3 0,9 1,8
studier ved nonvalvulær atrieflimmer med Warfarin som komparator utprøvde medikament 1 Dabigatran 110 mg 150 mg INR 2-3 % 64 cerebral ischemi systemisk emboli alvorlig blødning mortalitet medikament vs Warfarin per 100 personår 1,53 1,69 1,11 1,69 2,71-3,36* 3,11-3,36 3,64-4,13 2 Rivaroxaban 20 mg 58 2,12 2,42 3,60 3,45 1,87 2,21 3 Apixaban 5 mg x 2 66 1,27 1,6* 2,13 3,09* 3,52 3,94 * signifikant 1: RELY n=18113 2: ROCKET AF n=14266 3: ARISTOTLE n=18201
metanalyse: 3 studier ved nonvalvulær atrieflimmer med Warfarin som komparator 50 578 pts.
metanalyse: 3 studier ved nonvalvulær atrieflimmer med Warfarin som komparator 50 578 pts
konklusjon: like effektiv ved VTE og AF muligens mindre hyppig blødninger
fordeler ikke INR monitorering fast dose
begrensninger ikke godkjent ved pasienter med kreft, graviditet, kunstige hjerteklaffer obs! nyrefunksjon dabigatran ingen monitorering av effekt mulig ingen sikker antidot
monitorering med INR og aptt? Dabigatran øker aptt dårlig dose-respons INR lite følsom Rivaroxaban, Apixaban INR høy ved veldig høy dose aptt ikke følsom INR og aptt ikke brukbar til monitorering
2 metanalyser ved venøs trombemboli
blødningskomplikasjoner ved TSOAC metanalyse Castellucci: JAMA 2014, 312; 1122
Hulle: J Thromb Hemost 2014, 12; 320-28
hvor hyppig er bivirkninger i den virklige verden uten studier?
Larsen: JACC 2013, 61; 2264-73 Every «day clinical practice» post approval nationwide clinical cohort fra dansk reseptregister og dansk pasient register
Larsen JACC 2013, 61; 2264-73
Larsen JACC 2013, 61; 2264-73
Real life medicare register Dabigatran Graham, Circulation 2015, 131; 157 N = 67 207 Dabigatran vs. N = 67 207 Warfarin 37 587 person år relativ risiko intrakraniell blødning 0,34 (0,26-0,46) større GI-blødning 1,28 (1,14-1,44) mors 0,86 (0,77-0,96)
Graham, Circulation 2015, 131; 157-164
Graham, Circulation 2015, 131; 157-164
Graham, Circulation 2015, 131; 157-164
konklusjon 1 ved AF har Dabigatran mindre mortalitet mindre intrakranielle blødninger mer gastrointestinale blødninger sammenlignet med Warfarin
hvor farlig er intrakranielle blødninger ved TSOAC?
Alonso: Stroke 2014, 45; 2286-91 Data fra Health care utilisation claims Truven Health Commercial Claims Database 2391 innleggelser med intrakranielle blødninger
Alonso: Stroke 2014, 45; 2286-91
Alonso, Stroke 2015, 45; 2286-91
konklusjon 2 Dabigatran ved non valvulær atrieflimmer intrakranielle blødninger har samme mortalitet sammenlignet med Warfarin
konklusjon 1 ved AF har Dabigatran mindre mortalitet mindre intrakranielle blødninger mer gastrointestinale blødninger sammenlignet med Warfarin
hemostatika til reversering av orale antikoagulansmidler Octaplas : fersk frossen plasma FFP alle faktorer Octaplex : 4factor prothrombin complex concentrate PCC faktorer II, VII, IX, X, prot. C, S, Z Feiba : activated prothrombin complex concentrate apcc faktorer II, VIII, IX, X, afvii, FVIII bypassing activity Novoseven : recombinant aktivert F VII rfviia
antidot ved alvorlige blødninger usikker effekt! Rivaroxaban, Apixaban Octaplex 4fPCC 50E/kg Dabigatran Feiba apcc 80E/kg Siegal: Eur Heart J (2013) 34, 489-500
Dabigatran reversjon in vitro apcc korrigerer trombin dannelse ex vivo apcc korrigerer trombin dannelse in vivo PCC og apcc korrigerer trombin dannelse in vivo PCC korrigerer ikke aptt case reports ved alvorlige blødninger: 4 pts. FFP, PCC, r FVIIa uten effekt 1 pt. FFP, rfviia, cryoprecipitat uten effekt 1 pt. FFP, PCC, rfviia uten effekt 1 pt. FFP, cryoprecipitat, PCC, trc uten effekt 2 pts. FFP, trc med effekt 1 pt. FFP, cryoprecipitat, PCC, trc med effekt
Bør leses når det brukes NOAC/TSOAC?
Informasjon om warfarin og de direkte virkende perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban Nasjonal rådgivende spesialistgruppe innen antikoagulasjon Versjon: 2.2 april 2015
metanalyse: 3 studier ved nonvalvulær atrieflimmer med Warfarin som komparator 50 578 pts.
metanalyse: 3 studier ved nonvalvulær atrieflimmer med Warfarin som komparator 50 578 pts
pris per behandlingsdag warfarin dabigatran rivaroxaban Apixaban Marevan 7,5 mg Pradaxa 2 x 110 mg Xarelto 10 mg Eliquis 2 x 5 mg 3,75 NOK 25 NOK 21,8 NOK 31 NOK
Apixaban reversjon in vitro PCC øker trombin dannelse
Rivaroxaban reversjon ex vivo PCC og rfviia ineffektiv, apcc reverserer Rivaroxaban effekt ex vivo apcc korrigerer trombin dannelse in vivo PCC reverserer aptt
nye orale antikoagulansmidler bare velstand? Takk for oppmerksamheten!