Autonome nervesystem (ANS) Trond Sand? 2015? Oversikt Autonome motoriske systemer har to perifere nevroner, mens det somatiske motoriske system har ett nevron 1
Autonom postganglionær nervefiberforgrening i endeorgan: Velegnet for å signalisere distribuert effekt Terminal innervasjon er distribuert: Svært mange vesikler per nevron uten egentlige synapser 2
ANS oppretteholder likevekt i basale kroppsfunksjoner (homeostasis), bl.a. Temperaturregulering Blodforsyning (hjerte-kar) Respirasjon Fordøyelse Urinering Reproduksjon Syn (nærinnstilling, pupille) Autonome nervesystem deles ofte i tre: Sympatisk nervesystem Parasympatisk nervesystem Enterisk nervesystem 3
Ulik organisering i sympatisk og parasympatisk system (prinsippskisse) Virkninger er motsatte Fra Brodals bok 4
Sympatiske ganglier Preganglionære nevroner ligger i intermediolaterale cellesøyle (kun T1-L2) sympathetic trunk: sympatisk grensestreng? Central forbindelse fra hypothalamus 5
Sympatisk nervesystem Preganglionære nevroner ligger i den intermediolaterale cellesøyle T1-L2 Preganglionære myeliniserte fibre (hvit ramus) benytter ACh som transmitter Postganglionære C fibre (grå ramus) benytter noradrenalin som transmitter Pre:Post-ratio 1:10 (30-190) Divergens (spredning til mange paralelle baner) Postganglionære nevroner ligger i: Sympatisk grensestreng (para vertebrale ganglier) Prevertebrale ganglier (ex: ggl coeliacus) Utgjør ca 8 % av fibre i perifere nerver Hvordan sympatisk grensestreng ligger i forhold til rygghvirvler (vertebra) og dorsale rotganglier 6
Preganglionære nevroner ligger i den intermediolaterale cellesøyle i medullas grå substans. Preganglionære fibre når sympatisk grensestreng via fremre rot og hvit ramus communicans (RC) Postganglionære aksoner sendes fra gangliet til spinalnerven via grå RC feks ggl coeliacus, ggl mesentericus De to nedre cervikale ganglier. Sympatisk grensestreng på innsiden av thoraxveggen sett fra siden. 7
De sympatiske ganglier sender postganglionære aksoner til alle indre organer. Binyremargen innerveres av preganglionært nevron. Sympatiske postganglionære nevroner går også i vanlige perifere nerver (via rami og plexus) til hud og muskler i arm, ben, ansikt og truncus Brodal P 2007 8
Parasympatisk nervesystem har lange preganglionære fibre med cellelegeme i: -Edinger-Westphal kjernen (III) -Øvre (VII - n intermedius) og nedre (IX) salivariske kjerne -Dorsale vaguskjerne (X) -Nucleus ambiguus (X) -Sacral medulla S2-4 Forholdet mellom pre- og postganglionære nevroner =1:2 (3): lett divergens (mer selektivt enn det sympatiske system). Para-sympatisk nervesystem: Preganglionære nevroner er enten i hjernestammen eller i sacral medulla (nivå S2-4). Postganglionære nevroner er korte 9
Effekten av det parasympatiske system på hjertefrekvensen er helt forskjellig fra det sympatiske. Tachycardi Bradycardi (jfr. Vaso-vagal synkope =besvimelse) Virkninger er motsatte Repitisjon fra Brodals bok 10
Parasympatiske ganglier i hodet Øvre og nedre salivatoriske kjerner Edinger Westphal kjernen innerverer pupillesphincteren. Postganglionære sympatiske nevroner i ggl. cervikale superior disse går også gjennom gangliene (uten synapse) Para sympatiske post-ganglionære nevroner innerverer alle indre organer. Veldefinerte ganglier finnes bare i hodet (postganglionære nevroner ligger også i perifere autonome nerveplexa. n.pelvici splanchnici 11
Plexus cardiacus På aortabuen og hjertet Sympatiske postganglionære fibre Parasympatiske preganlionære fibre og postganglionære nevroner Postganglionære fibre til sinusknuten og AV-knuten Plexus pelvicus Preganglionære parasympatiske fibre: n pelvici splanchnici Ingen relasjon til grensestrengen Sammen med postganglionære sympatiske fibre dannes plexus pelvicus (med mange postganglionære parasympatiske nevroner) Deltar i tømningsrefleks urin/avføring 12
Noen sympatiske preganglionære aksoner går gjennom grensestrengen til plexus cardiacus, coeliacus, mesentericus, pelvicus eller til sympatiske ganglier Brodal P 2007 Enterisk system Autonome reflekser 80-100 mill. neuroner Motilitet Myenterisk (Auerbach plexus) Dypt muskulært plexus Sekresjon Submukøst plexus (Meissner s plexus) Periglandulært plexus 13
Enterisk system: Nerveplexa i 4 lag Myenterisk plexus Dypt muskulært plexus Submucøst plexus Villøst plexus Periglandulært plexus Andre nevroner i enterisk nervesystem Lokale sensoriske nevroner Internevroner peptider Ach, GABA, serotonin Enterokromaffine celler frigjør serotonin Eksitatoriske nevroner med cranialt akson ACh+substans P Inhibitoriske nevroner med caudalt akson ATP, VIP, NO Epitelstyrende nevroner (vannabsorbsjon mm.) Nevron med GRP (gastrin releasing peptide) 14
Transmittersubstanser i ANS meget kort oversikt Sympatiske transmittersubstanser: Noradrenalin (NE) kontraherer ( 1) eller relakserer ( 2). Adrenalin fra binyrene virker særlig sterkt relakserende på muskelblodkar og bronkier. DAG-prot.kin.C-Ca kanal åpnes 15
Cholinerg terminal (skjematisk). ACh er transmitter i alle preganglionære aksoner, i postganglionære parasympatiske nevroner og i sympatiske nevroner til svettekjertler. To hovedtyper cholinerge reseptorer: Nikotin-typen (i ganglier) og muskarin-typen (perifert, blokkeres av atropin) 16
Cholinerge muskarin-resptorer Flere typer M-reseptorer (M1,M2, M3, M4, M5) Ulike effekter slow EPSP eller slow IPSP via «second messenger» M-reseptorer (i tillegg til CNS!) er i hovedsak er lokalisert perifert i ANS (for eksempel på glatte muskelceller) Noen M-reseptorer i autonome ganglier og presynaptisk Eksempelet i figuren kan for eksempel være typisk for en inhibitorisk M-reseptor (skjematisk forenklet), mens en annen type M-reseptor i glatt tarmmuskel gir depolarisering og kontraksjon. Nevropeptider kan også være transmitter (postganglionært) eller kotransmitter Somatostatin Substans P VIP (vasointestinalt polypeptid) CCK (cholecystokinin) NPY (nevropeptid Y) andre 17
Autonom balanse: S eller PS tonus? Sympatiske delsystemer styres uavhengig av hverandre Ingen generell sympatikustonus Sympatisk og parasympatisk koaktivering kan forekomme Skade på postganglionært nevron fører til denerverings-supersensitivitet. Overfølsomhet for NA eller Ach. Sensoriske impulser fra indre organer A-delta og C fibre med frie nerveendinger, mange reagerer på strekk CO 2 resepetorer og O 2 reseptorer i aorta og arterier Nociceptorer reagerer på kjemiske stimuli (stoffer som frigjøres ved ischemi eller inflammasjon) og strekk (kolikk) J-reseptorer i lungene reagerer på økt kapillærtrykk økt pustefrekvens Deltar i viscerale reflekser. Store reseptoriske felt Følger sympatiske efferente nerver tilbake til dorsale røtter Fra bekkenet/blæren og hjertets bakside: følger parasympatiske nerver Postsynaptiske (lamina I og V) fibre ledes også i bakstrengsystemet Konvergens i nucleus gracilis/cuneatus og thalamus (referert smerte) 18
Konvergens forklarer referert smerte Angina pectoris Noen nevroner har grener som går både til indre organer og somatisk vev Hud Smertefibre i indre organ (Tarm/gallegang/hjerte/arterier) Axon i spinothalamisk bane Akson-refleks og nevropeptider i viscerale afferenter: Forsterker kroppens immunologiske respons på skade og sykdom Aksjons potensialer lages her og ledes hit også. Da frigjøres transmittere som lager nevrogen inflammasjon 19
Neuropeptider modulerer frisetting av ACh i (sympatisk) mesenterisk ganglion. Mekanosensitive afferente nevroner (med ACh eller SP) stimulerer postganglionært nevron: Hemmet tarm-motilitet Lamina I,V (ikke II) SOM somatostatin ENK enkefalin NT neurotensin SP substans P NA noradrenalin IMG inferior mesenteric ganglion Forklaring:neste bilde Fra Kandel E, Principles of neural science Sensorisk innervasjon: Tilbakekobling til autonome ganglier (forklaring til forrige figur) Sensoriske nerver fra tarm (A /C) innheholder substans P (SP), har cellelegeme i rotgangliet. Sensoriske nerver med cellelegeme i tarmen inneholder ACh og nevropeptider som ko-transmitter Ganglionære celler inneholder :NA + ATP med evt NPY eller somatostatin som ko-transmitter Nevroner fra ryggmargen med enkefalin som nevrotransmitter utøver presynaptisk inhibisjon 20
Sentralnervøs regulering av autonome funksjoner Deler av CNS involvert i autonom kontroll Hjernestammesentre koordinerer adferd og autonome reaksjoner Hypothalamus kontrollerer hjernestammesentra og søvnrytmer Hypothalamus kontrollerer endokrine funksjoner Hjernebarken: Prefrontal korteks, luktebark, amygdala, hippokampus, gyrus cinguli 21
Regulering av urinblærens tømning (figur fra Brodal) Langsomt adapterende strekke-reseptorer 500ml - 25 mmhg Kontraksjon (PS: Ach) + relax av indre (S: NA/PS:VIP)* og ytre (tverrstripet musklatur) sphinkter Skade under pons gir dyssynergi Spinoretikulære fibre til PAG Nervøsitet: Amygdala til PAG Skade frontallapp: Urge? *Komplisert, se Brodal P 2007 CNSregulering: Afferente baner via nu. tractus solitarius Viktige sentrale forbindelser til dorsal motorisk vaguskjerne,nu.parabrachialis, PAG, hypothalamus, amygdala, cortex, nu. ambiguus og medulla Hypothalamus PAG Parabrachial nucleus PAG= Periaquaductal grey substance Nu tractus solitarius 22
Nucleus tractus solitarius og forbindelsene virker på: kontroll av hjerterate og tarmmotilitet blodtrykkskontroll autonome, adferd, endokrine funksjoner respons på smak og gastrointestinale sensasjoner Periaqueductal grå substans omfordeler blod fra tarmene til armer og ben (muskler) ved fight-or-flight reaksjoner virker på smerteopplevelsen, sirkulasjon, respirasjon og automatiske bevegelser 23
Amygdala-kjernekomplekset Involvert i komplekse betingete autonome responser Assosierer emosjoner med adferd Nucleus parabrachialis sender og informasjon til: Viceral sensorisk korteks Viceral sensorisk del av thalamus formidler smak, sult, pustestoppsensasjoner Deler av korteks (insula, visceral korteks) projiserer videre til amygdala, hypothalamus, PAG og tilbake til parabrachialis-kjernen 24
CNS kontroll: Efferente baner Forbindelser fra korteks og amygdala Hypothalamus er sentral Også forbindelse til PAG Parasympatikus -ambiguus -vagus Sympatikus -intermediolateral cellesøyle Hypothalamus integrerer autonome responser, adferd og endokrine responser Blodtrykk, væske/elektrolyttbalanse Kroppstemperatur Energimetabolisme (sult, fordøyelse) Reproduksjon Krisehåndtering (Stressresponser: binyrebarkhormoner, blodstrømsfordeling) 25
Hypothalamus tre mekanismer Motta sanseinformasjon (syn, lukt, visceral-sensorisk, smerte, interne sensorer for temperatur, osmolalitet, glukose, natrium-konsentrasjon Sammenligne mottatt informasjon med (lagret) biologisk set-point Gjenopprette homeostase (likevekt) Sende styringssignaler til hypofyse og andre autonome effektororganer i hjernestamme og medula spinalis. Lengdesnitt Hypothalamus corpus mammillare deltar i overføring fra hippocampus til gyrus cinguli: Romlig hukommelse nu suprachiasmaticus regulerer døgnrytme A N Hypofysens 2 deler -adenohypofysen -nevrohypofysen 26
Corpus mamillare corpus mammillare deltar i overføring fra hippocampus til gyrus cinguli: Romlig hukommelse Tverrsnitt Hypothalamus 27
Hypothalamus (4 g): Tre hovedområder Fremre preoptisk område biologiske rytmer, blodtrykk, temperatur, hormoner, reproduksjon Midtre område kontroll av de hormonproduserende cellene i adenohypofysen, kontroll av symp. og parsymp. nevroner i ryggmarg og hjernestamme, vekst, sult, modning. Bakre område 1) regulerer cortical aktivering med histamin som transmitter. 2) ca 7000 hypokretinproduserende celler formidler våkenhet og kontakt med dopaminerge celler (motivasjon og belønning?). Fremre og midtre hypothalamus inneholder nevroner med transmittere som frigjøres direkte til systemisk blodstrøm i nevrohypofysen Vasopressin=ADH - antidiuretisk hormon (vannretensjon i nyrene, vasokonstriksjon. Sykdom: Diabetes insipidus) Oxytocin (uteruskontraksjoner, melke-ejeksjon) 28
Adenohypofysens kjertelceller Veksthormon (STH=GH) Tyreotropt hormon (TH) Adrenokortikotropt hormon (ACTH) Gonadotrope hormoner (FSH og LH) FSH: folikkelstimulerende hormon (modning) LH: luteiniserende hormon (eggløsning) Prolactin (mammastimulende hormon) STH og prolactin fra acidofile celler, øvrige fra basofile celler) Adenohypofysens hormonproduksjon styres av hypothalamus (frigjøres først til portårene i hypofysestilken, deretter til adenohypofysen) (frigjøres til systemisk sirkulasjon) 29
Hypofysens to deler: adenohypofysen og nevrohypofysen. Vasopressin og oxytocin-holdige nevroner A.Peptider fra hypothalamiske nevroner (3,4) frigjøres til fremre portåresystem B. Fremre nevroner påvirker peptid-utskillelsen direkte (1) og indirekte (2) C.Peptider frigjøres og regulerer D. hypofysens egne hormoner frigjøres systemisk Hormoner kan virke tilbake på nevroner i hypothalamus Binyrebarkhormoner (økt matinntak) Kjønnshormoner (økt seksualadferd) angiotensin II (hindre nedsatt blodvolum) 30
Nevropeptider kan virke både som hormoner og nevrotransmittere Hormonvirkning i adenohypofysen eller systemisk Nevrotransmitter eller kotransmitter på autonome cellegrupper i hjernestammen eller preganglionære nevroner i medulla spinalis Temperaturregulering og matinntak Termostatfunksjonen (37 o C) Feber: Bakteriemembran-pyrogener interleukinproduksjon: IL1 IL6 kan endre set-point til 39 o C Fremre del : økt sekresjon av magesaft Laterale del: økt matinntak; mediale redusert (ghrelin fra tom mage nu arcuatus: NPY øker, POMC reduserer) Leptin fra fettvev virker på reseptor i hypothalamus redusert matinntak 31
Suprachiasmaticus-kjernen (SCN) i hypothalamus bestemmer døgnrytmer Hormoner (cortisol), temperatur, blodtrykk, våkenhet, stemningsleie og seksualfunksjon har circadian rytme Synsbane fra netthinnen påvirker 24- timers pacemaker-celler i SCN Bane fra hypothalamus til epifysen går via sympatiske nevroner i grensestrengen Melatonin dannes og frigjøres i epifysen Hypothalamus påvirker søvn Melatonin påvirker den biologisk klokke i hypothalamus og kan brukes som medisin mot jetlag Hypokretin (=orexin)-holdige celler i bakre del induserer våkenhet Hypokretin-mangel er assosiert med søvnsykdommen narkolepsi (med katapleksi) 32
Hypothalamus og seksualfunksjon Produserer de gonadotrope hormoner som virker på ovariene og modning av eggceller Hypothalamus har reseptorer for kjønns-hormoner (tilbakekobling) Hypothalamus og immunforsvar Stress ACTH cortisol nedsatt immunforsvar? Kan hypothalamus påvirke T-celle funksjon? Sympatikus innerverer milt, benmarg og lymfatiske organer opprettholder T-cellekvalitet Parasympatikus modulerer immunsystemet via nikotinreseptorer (mindre cytokinutslipp) Påvirker IL-1 afferente vagusforbindelser og gir sykdomsadferd hos dyr og mennesker? 33
Hvordan immunsystemet kan påvirke CNS og sykdomsatferd? Brodal P 2007 Hypothalamus formidler effekten av psykiske tilstander på kroppslige funksjoner Limbisk korteks og amygdala påvirker hypothalamus (Depresjon kan f.eks. stoppe menstruasjonen; amenoré) Hypothalamus kan ha betydning for psykosomatiske symptomer, men dette er ufullstendig utforsket. 34
Stress er (respons på) fysisk og/eller psykisk belastning ( load, stressor ) Stressrespons er hensiktsmessig (men kan bli symptomfremkallende hvis den ikke slås av!) Følelse av mangel på kontroll psykisk stress Manglende sosial tilhørighet psykisk stress Utløp (fysisk) for frustrasjon psykisk stress Emosjonelle kroppslige reaksjoner formidlet via hypothalamus Autonom endring Rødme, svetting, hjertebank... : Aktivering via hypothalamus er sansynlig. Motorisk endring Respirasjonsfrekvens, kroppsholdning og ansiktsuttrykk Premotoriske nevronale nettverk i retikulærsubstansen aktiveres automatisk av hypothalamus? 35
Mennesker har mest komplisert emosjononelt register Katt, hund, ape frykt, raseri, behag,..(antagelig mer!) Menneske frykt, sinne, glede, trishet, avsky, overraskelse, forakt Angst og FRYKT (en typisk adrenalineffekt) Se forklaring i Ganong F. Review of medical physiology Kap 20 Adrenalin (også kalt epinephrine-fra adrenal medulla) og NA (også kalt norepinephrinefra sympatiske endegrener) har lignende men litt ulik effekt på puls, BT, total perifer motstand(tpr) og blodgjennomstrømning (CO). NA stimulerer også hjertet via beta1, men BT-økning aktiverer barorefleksen som gir redusert HR 36
Fysiologiske undersøkelser ved Autonome dysfunksjoner Indikasjoner Polynevropatier Smertetilstander med mistanke om autonom dysfunksjon Stillingsavhengig lavt blodtrykk Multippel System Atrofi (Parkinson +) Endret blærefunksjon (omtales ikke) 37
Aktuelle tester RR-interval variasjon Non-invasiv BT variasjon Orthostatisk test (BT og RR-interval) Valsalva test (puste ut mot 40 mmhg) Sympatisk hudrespons Evaporimetri (QSART-ACh, oppvarming) Pupillometri (lysrefleks, farmaka) Flow i hud og muskel (Laser-Doppler) Måle noradrenalin i serum Mikronevrografi Normal hjerteratevariasjon ( sinusarytmi ) 38
Hjerterate-variasjon (RR interval) Normal sinusarytmi er parasympatisk funksjon Unormal ved polynevropatier som angriper vagusnerven Dyp inspirasjon/expirasjon test Ratio=RR-max/RR-min måles Nevrofysiolog diagnose av RRvariasjon 39
Nedre normalgrenser for hjerteratevariasjon 20 år 40 år 60 år Tilt 30:15 ratio 1.15 1.10 1.07 Vasalva ratio 1.22 1.19 1.17 Variasjonskoeffesient hvile 3.4 2.5 1.75 Ziegler 1992 Dyp respirasjon påvirker RRintervalet og blodtrykk Respirasjon Respirasjon RR interval Blodstrøm finger Blodtrykk Hud temp KB Nilsen upubl 40
Normal og unormal ortostatisk blodtrykk-respons Starter å reise seg Normal Oppreist Unormal Braune 1999 Sympatisk hudrespons (SSR) er elektrisk spenning som måles på huden Potensial fra svettekjertler i håndflate/fotsåle (latenstiden er 1.3-1.5 s i håndflaten). Utløst av forskjellige stimuli (lyd, elektrisk, dyp inspirasjon). 50-80% unormale ved polynevropati (Dettmers Hoeldtke). Unormal ved Parkinson +, spinalskade. 41
SSR: Sympatisk hudrespons Laser Doppler Flowmetry Måler blodstrøm ytterst i huden på arbitrær skala (i perfusjonsenheter ). Flux=konsentrasjon av RBC hastighet, kan beregnes) Kan da også måle respons på stimuli: Histamin-iontophoresis: Axon refleks-mål Respirasjonsindusert kutan sympatisk C fiber aktivitet (12 av 25 med polynevropati hadde unormal verdi) Schüller J Neurol 2000 42
Laser Doppler-prinsippet: Lys reflekteres fra røde blodlegemer i overfladiske blodårer Lysfrekvens -endring er proporsjonal med blodstrømshastighet QSART (kvantitativ sudomotor aksonrefleks test) ACh Iontophoresis Svetterespons P Low 43
Sympatisk vedlikeholdt smerte? (Skadet nociceptor utvikler 2-reseptorer. NA fra sympatiske nevroner lager smerte?) Baron 1999 Andre tester Pupillometri: Denerverings-supersensitivitet (Horner syndrom, Cluster hodepine) Lysrefleks og nærinnstilling (Holmes- Adie s syndrom og Adie s tonisk dilaterte pupille) Evaporimetri måler regional sympatisk svetting (varme eller cholinerg stimulering) Kulde-pressor test (Lav repeterbarhet) Schirmer s test for tåreproduksjon Termografi = varmekamera: Uspesifikk 44
Lys-refleksen går via pretectum til aksessorisk oculomotorius kjerne. Horners syndrom med ensidig miose og ptose (svikt i sympatisk innerverte m dilatator pupillae og Mullers muskel i øyelokket) (krysning gir indirekte refleks) Unormale mønstre (stiplete) reflekser A: lav-intensitets mønster (afferent defekt) B:Langsom kontraksjon (paras. defekt: --n. III/.. midbrain C:--Sympatisk defekt (miosis + redusert fase2-redilatasjon) C: defekt sentral hemming av pupillekonstriktor D: residual tonisk lysrefleks 1 sec stim (klinisk nyttigst!) <0.5 s: V-form 45
Pupillometrisk supersensitivitet: skade på preganglionært nevron gir Horners syndrom, manglende effekt av indirekte presynaptisk virkende OH-amfetamin og supersensitivitet på direkte virkende phenylefrin Mikronevrografi: Intranevral elektrode måler direkte aksjonspotensialer i sympatiske aksoner Bradykardi Nedsatt impulsfrekvens i sympatisk nevron EKG MSA BT synkope Wallin BG 46
Mikronevrografi fra Hud / Muskel og lokal NA-produksjon er beste metoder? Figuren viser tre metoder: 1 Måle NA i serum 2 Mikronevrografi 3 Spektralanalyse av RR-interval Grassi J Hypertens 1999 HF 0.3 Usikkert om HF avspeiler sympatisk aktivitet LF 0.1 Hz = (parasymp atisk) Resp.- frekvens High frequency Low frequency Slutt 47
A og NA i venøst blod (påvirkes også betydelig av fysisk aktivitet) Adrenalin (epinephrine) Fysiologisk respons ved 2 ganger basal nivå 70% konjugert til sulfat Nesten alt fra binyremargen Halveringstid 2 minutter ko-lokalisert i store granuler med ATP og kromogranin A (og proenkefalin) bindes til beta1 reseptor i hjerte bindes til beta 2 kar-reseptor i muskel og lever (økt flow): økt pulstrykk Gir klinisk årvåkenhet ( attention ), men også angst og frykt 48
Noradrenalin (norepinefrin) Fysiologisk respons ved 5 ganger basal nivå 70% konjugert til sulfat Utskilles fra postganglionære nevroners synapser (liten andel fra binyremargen) Halveringstid 2 minutter kolokalisert i små tette granuler med ATP og kromogranin A (og proenkefalin) Bindes til beta1 reseptor i hjerte Bindes til alfa reseptor i kar (økt motstand, redusert flow): redusert pulstrykk Gir også klinisk årvåkenhet ( attention ) 49