Refusjonsrapport Afinitor (Everolimus) til behandling av avansert hormonreseptorpositiv og HER2/neu-negativ brystkreft i kombinasjon med eksemestan. Vurdering av søknad om forhåndsgodkjent refusjon 2 12-12-2014 Statens legemiddelverk Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Telefon 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo Telefaks 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. NO 974 761 122
2/41 FORORD Statens legemiddelverk forvalter forskriften av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) 2. Legemiddelverket vurderer, etter søknad fra legemiddelfirmaene, hvorvidt et legemiddel skal tas opp i blåreseptordningen (forhåndsgodkjent refusjon). Forskriften definerer fire faglige kriterier som alltid skal ligge til grunn ved vurdering av refusjonsverdighet av et legemiddel. Et legemiddel kan bare godkjennes for pliktmessig refusjon dersom: a) legemidlet skal brukes til behandling av alvorlige sykdommer eller av risikofaktorer som med høy sannsynlighet vil medføre eller forverre alvorlig sykdom, b) sykdommen eller risiko for sykdom som nevnt i bokstav a medfører behov eller risiko for gjentatt behandling over en langvarig periode, c) legemidlet har en vitenskapelig godt dokumentert og klinisk relevant virkning i en definert, aktuell pasientpopulasjon, og d) kostnadene ved bruk av legemidlet står i et rimelig forhold til den behandlingsmessige verdi og til kostnader forbundet med alternativ behandling. Refusjonsverdighet av et legemiddel vurderes på bakgrunn av innsendt søknad i henhold til de fire faglige kriterier. Legemiddelverket har veiledningsplikt overfor søkere men bevisbyrden ligger alltid hos søkeren. Hovedanalysen av kostnadseffektivitet utføres av søkeren og skal legges ved søknaden. Legemiddelverket vurderer det innsendte datagrunnlaget for alle viktige kliniske utfall, angitt ressursbruk samt gitte forutsetninger for analysen, og de presenterte resultater. Legemiddelverket utfører vanligvis ikke egne helseøkonomiske analyser. Legemiddelverket kan ved behov innhente tilleggsopplysninger hos søkeren eller på egen hånd søke etter oppdatert informasjon og foreta egne beregninger av kostnader og kostnadseffektivitet. Alle våre vurderinger publiseres etter at vedtaket er gjort gyldig og rapportene er tilgjengelig for allmennheten (www.legemiddelverket.no)
3/41 OPPSUMMERING Formål: Å vurdere forhåndsgodkjent refusjon for everolimus (Afinitor) etter forskrift av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) 2. Søknaden gjelder for behandling av metastaserende brystkreft. Medisinsk godkjent indikasjon: Avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Pankreatiske nevroendokrine tumorer (ikke-opererbare eller metastatiske), tumorer hos voksne med progressiv sykdom. Nyrecellekarsinom der sykdommen har progrediert under eller etter VEGF-rettet behandling. Søknad for refusjonsberettiget bruk er avgrenset til indikasjon: Avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. NBCG retningslinjer anbefaler Afinitor (everolimus) i kombinasjon med eksemestan til behandling av pasienter som har progrediert på letrozol/anastrozol (2. eller 3. linje), men også som 1. linje behandling i kombinasjon med tamoksifen. Afinitor finansieres i dag gjennom individuell refusjon. Bakgrunn: Legemiddelverket har vurdert dokumentasjonsgrunnlag for Afinitor (everolimus) tabletter, Novartis, i henhold til gjeldende kriterier for refusjonsverdighet. Klinisk dokumentasjon for effekt består i all hovedsak av en fase III studie (BOLERO-2) som undersøker effekten av kombinasjonsterapi med everolimus og Aromasin (eksemestan) sammenlignet med eksemestan og placebo. Studien inkluderte pasienter med avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, uten symptomatisk visceral sykdom, som hadde opplevd tilbakefall eller progrediert med ikke-steroid aromatasehemmer.
4/41 Resultatene viser at endokrin behandling kombinert med everolimus kan utsette progresjon/tilbakefall etter bruk av aromatasehemmer eksemestan. Progresjonsfri overlevelse (PFS) etter 18 mnd. median follow-up har økt med 4,6 mnd (7,8 mnd vs. 3,2 mnd), HR= 0,36; 95 % CI = 0,28-0,45. Oppdaterte resultater for totaloverlevelse (OS) kan tyde på en mulig gevinst i form av forlenget overlevelse, men resultat for redusert risiko for død var ikke statistisk signifikant HR = 0,89 (95 % KI:0,73-1,1log-rank, p=0.14). Median OS for pasienter behandlet med everolimus og eksemestan var 31 måneder (95 % CI = 28,0 34,6) sammenlignet med 26,6 mnd. (95 % CI = 22,6 33,1) i placebo og eksemestan armen. Det er ikke gjennomført indirekte sammenligninger med andre potensielt relevante komparatorer som tamoksifen eller fulvestrant. Dette begrunnes med at everolimus i kombinasjon med eksemestan er første behandlingsvalg etter progresjon på letrozol/anastrozol i henhold til NBCG anbefalinger, vanligvis i 2. eller 3. linje. Everolimus i kombinasjon med tamoxifen kan være et alternativ, dersom eksemestan tidligere er benyttet. I sin legemiddeløkonomiske analyse har Novartis valgt å sammenligne Afinitor i kombinasjon med eksemestan mot eksemestan alene, til pasienter som tidligere har fått enten letrozol (Femar ) eller anestrozol (Arimidex ). Det antas at de aller fleste pasientene har fått letrozol eller anastrozol som adjuvant behandling. Dette scenario er i samsvar med Bolero-2 studien og hovedanalysen er basert direkte på studiedataene. Det foreligger noe usikkerhet i forbindelse med bruk og ekstrapolering av ikke statistiske signifikante data på totaloverlevelse. Legemiddelverket har derfor valgt å basere sin vurdering på primærendepunktet progresjonsfri overlevelse. Legemiddelverket anser det som sannsynlig at kostnad per leveår og per kvalitetsjusterte leveår ved behandling med Afinitor i kombinasjon med eksemestan vil være under 500 000 kroner gitt at produksjonseffekter medregnes. Dette er innenfor det som vanligvis regnes som kostnadseffektiv behandling i Norge. Uten produksjonseffektene blir kostnad per vunnet leveår og kostnad per kvalitetsjusterte leveår henholdsvis ca. 445 000 kroner og 630 000 kroner. Det er sannsynlighetsovervekt for at behandling med everolimus (Afinitor) i kombinasjon med eksemestan er kostnadseffektiv sammenlignet med placebo + eksemestan i behandling av avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikkesteroid aromatasehemmer.
5/41 Vedtak: Afinitor i kombinasjon med eksemestan oppfyller kriterier for forhåndsgodkjent refusjon. Med hjemmel i legemiddelforskriften 14-21, er everolimus (Afinitor) i kombinasjon med eksemestan innvilget forhåndsgodkjent refusjon etter blåreseptforskriften 2 fra 01-01- 2015 med følgende refusjonsinformasjon: Refusjonsberettiget bruk: Avansert hormonreseptorpositiv, HER2/ neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Refusjonskoder: ICPC Kode Tekst X76: Ondartet svulst bryst (K). Vilkår 9 Kode C50 ICD Tekst Ondartet svulst i bryst Vilkår 9 Vilkår: Behandlingen skal være instituert i sykehus, sykehuspoliklinikk eller av spesialist i vedkommende disiplin.
6/41 INNHOLDSFORTEGNELSE FORORD... 2 OPPSUMMERING... 3 SØKNADSLOGG... 8 1 BAKGRUNN... 9 1.1 AVANSERT BRYSTKREFT... 9 1.2 ALVORLIGHETSGRAD OG PROGNOSETAP... 9 1.3 BEHANDLING... 11 1.3.1 Behandling med everolimus (Afinitor)... 11 1.3.2 Behandling med komparator... 12 2 INNSENDT KLINISK DOKUMENTASJON FOR EVEROLIMUS (AFINITOR)... 12 2.1 BOLERO-2 STUDIEN... 12 2.2 LEGEMIDDELVERKETS VURDERING AV TILSENDT KLINISK DOKUMENTASJON... 15 2.2.1 Relevans for refusjonssøknaden (PICO)... 15 2.3 ANDRE STUDIER... 18 2.4 OPPSUMMERING... 19 3 INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE AV EVEROLIMUS (AFINITOR)... 20 3.1 MODELL, METODE OG FORUTSETNINGER... 20 3.1.1 Analyseperspektiv... 21 3.1.2 Pasientpopulasjonen... 21 3.1.3 Intervensjon og sammenligningsalternativ... 21 3.1.4 Effekt, bivirkninger og helsenytte (input data)... 22 3.1.5 Kostnader (input data)... 26 3.2 RESULTATER... 29 3.2.1 Effekt/helsenytte/QALYs... 29 3.2.2 Kostnader... 30 3.2.3 Kostnadseffektivitet... 31 3.3 SENSITIVITETS- OG SCENARIOANALYSER... 31 3.3.1 Enveis deterministisk sensitivitetsanalyse... 31 3.3.2 Probabilistisk sensitivitetsanalyse... 33 3.4 KRITISK VURDERING AV INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE... 35 3.4.1 Relevans av analysen mht søkt PICO... 35 3.4.2 Modellstruktur... 36 3.4.3 Kostnadsdata... 36 3.4.4 Resultater av analysen... 36 3.4.5 Sensitivitetsberegninger... 36 3.5 OPPSUMMERING... 36 4 DISKUSJON... 37 4.1 REFUSJONSVERDIGHET I HHT LEGEMIDDELFORSKRIFTEN... 37 5 BUDSJETTKONSEKVENSER... 37
7/41 6 KONKLUSJON... 38 REFERANSER... 39 Figur 1: Helsestadier... 20 Figur 2: Progresjonsfri overlevelse, Weibull funksjonsform... 22 Figur 3: BOLERO-2, Kaplan Meier; PFS etter lokal vurdering... 23 Figur 4: Total overlevelse... 24 Figur 5: En-veis deterministisk tornado diagram... 31 Figur 6: Spredningsdiagram PSA, 1000 simuleringer... 34 Figur 7: kostnadseffektivitets-sannsynlighetskurve... 34 Tabell 1 Beregninger av alvorlighetsgrad... 10 Tabell 2: Effektdata fra BOLERO-2; Endelig analyse (18 mnd. median oppfølging)... 14 Tabell 3: Anbefalinger fra NBCG... 16 Tabell 4: Nytteverditap for ulike bivirkninger... 25 Tabell 5: Nytteverdier for aktuelle tilstander i modellen... 25 Tabell 6: Vektet nytteverdi for progresjon på stabil metastatisk sykdom... 25 Tabell 7: Kostnad for oppfølging av pasienter med stabil metastatisk sykdom per måned 26 Tabell 8: Legemiddelkostnader... 26 Tabell 9: Gjennomsnittlig kostnad per mnd., første år etter tilbakefall på stabil metastatisk brystkreft... 27 Tabell 10: Kostnader ved behandling av stomatitt... 28 Tabell 11: Kostnader ved behandling av kvalme... 28 Tabell 12: Kostnader i forbindelse med død/terminal behandling... 28 Tabell 13: Kostnader forbundet med produktivitetstap... 29 Tabell 14: Oversikt over kostnadene benyttet i analysen... 29 Tabell 15: Modellert effekt målt i QALYs og LYG per pasient... 29 Tabell 16: Modellert kostnadsfordeling i base case analysen... 30 Tabell 17: Afinitor + eksemestan vs. eksemestan alene... 31 Tabell 18: Resultat med ± 10 % endring i legemiddelpris... 33 Tabell 19: Parametere med sannsynlighetsfordeling benyttet i probabilistiske sensitivitetsanalysen... 33 Tabell 20: Estimert budsjett for Afinitor + eksemestan2014 2018... 38
8/41 SØKNADSLOGG Refusjonssøker: Novartis Norge AS Preparat: Afinitor Virkestoff: Everolimus Indikasjon: Søkt refusjonsberettiget bruk: Behandling av avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Forslag til Refusjonskoder: ICPC: X76: Ondartet svulst bryst (K) ICD: C50: Ondartet svulst bryst Vilkår 9: Behandlingen skal være instituert i sykehus, sykehuspoliklinikk eller av spesialist i vedkommende disiplin. ATC-nr: L01XE10 Søknadsprosess: Søknad mottatt Statens legemiddelverk: 22-04-2014 Saksbehandling startet: 29-04-2014 Frist: 26.10.2014 Vedtak fattet: 12-12-2014 Saksbehandlingstid: 217 dager
9/41 1 BAKGRUNN 1.1 Avansert brystkreft Brystkreft er den vanligste kreftformen for kvinner. I 2011 fikk ble 3094 kvinner diagnostisert med brystkreft i Norge, mens det var totalprevalens vart 38 501 kvinner med diagnosen brystkreft. Risikoen for brystkreft øker med økende alder og ca. 80 % av pasientene er over 50 år med høyest insidens hos kvinner i alderen 60-64 år. Dette innebærer at de fleste kvinner som utvikler brystkreft har passert overgangsalderen. I gruppen av postmenopausale kvinner med brystkreft skilles det mellom hormonreseptor (HER2) positive og negative pasienter. Der utføres rutinemessig utredning av HER2 status hos pasienter med brystkreft. De fleste kreftsvulster som oppstår hos postmenopausale kvinner er HER2 negative som betyr at kreftcellene ikke har heftepunkter for HER2 på celleoverflaten. HER2 positive svulster er gjerne mer aggressive, og vokser raskere, enn de svulstene som er HER2 negative. Det utføres rutinemessig utredning av HER2-status hos pasienter med brystkreft. Brystkreftpasienter har en overdødelighet i mer enn 20 år etter diagnosetidspunktet Blant alle som får brystkreft er om lag 89 % i live 5 år etter diagnose. O, men overlevelsen synker med sykdommens alvorlighetsgrad. Median totaloverlevelse for pasienter med brystkreft og spredning til skjelettet anslås til om lag 3 år. Pasienter med fjernspredning betraktes som uhelbredelige syke med median overlevelse på om lag 2 til 3 år fra tidspunkt for tilbakefall, avhengig av hvor spredningen kommer. Blant pasienter med primært inoperabel brystkreft stadium IV der kreften har spredd seg til andre organer var relativ overlevelse 23,4 % 5 år etter diagnose. 1.2 Alvorlighetsgrad og prognosetap Legemiddelverket har benyttet en kvantitativ metode for å beregne alvorlighetsgraden av avansert HER2/neu-negativ brystkreft og uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer hos postmenopausale kvinner. Dette kommer i tillegg til den kvalitative tilnærmingen i vurderingen om sykdommen tilfredsstiller alvorlighetskriteriet. I 2012 ble det utgitt en masteroppgave basert på en gjennomgang av Legemiddelverkets refusjonsbeslutninger der man så på om det var mulig å karakterisere alvorlighetsgraden av sykdommene og helsetilstandene som legemidlene var rettet mot (1). Beregninger tar utgangspunkt i begrepene absolutt prognosetap (APT) og relativt prognosetap (RPT). APT: faktisk helsetap målt i udiskontert QALYs som følge av sykdommen/tilstanden
10/41 RPT: tapte QALYs i prosent av forventede QALYs uten sykdommen. Absolutt prognosetap tilsvarer forskjellen mellom forventet antall QALYs uten sykdom, dvs. for gjennomsnittsbefolkningen, og prognose for de aktuelle pasientene med dagens behandling, dvs. med komparatorbehandling. For å beregne forventet antall QALYs uten sykdom, ofte beskrevet som «Quality Adjusted Life Expectancy» (QALE), er det tatt utgangspunkt i svenske data som angir livskvalitet pr alderskategori (alder i år) (2, 3) og norske mortalitetstabeller utgitt av Statistisk sentralbyrå (4). Gjennomsnittspasienten i BOLERO-2 studien er 62 år. Forventet gjenstående levetid for en gjennomsnittlig 62-åring i Norge er 22 år. Forventet gjenstående kvalitetsjusterte leveår er 16,25 QALYs. Dette er basert på livskvalitetsvekter (EQ-5D) for svensk befolkning. Vi har ikke tilsvarende data for norsk befolkning. Prognose med komparatorbehandling i søkers modell er beregnet til 1,16 QALYs. Beregningen av absolutt- og relativt prognosetap er oppsummert i tabell 1 under. Tabell 1 Beregninger av alvorlighetsgrad Alder 62 år Forventet QALE for en 62-åring i svenske livskvalitetsdata 16,25 Forventet prognose med komparator behandling 1,16 Antall mistede QALYs ved avansert Brystkreft (absolutt prognosetap) 14,63 Mistet i % pga. sykdom (relativt prognosetap) 90 % Resultatene av denne kvantitative metoden viser at sykdommen avansert brystkreft i denne populasjonen karakteriseres som meget alvorlig. Både det absolutte og det relative prognosetapet er høyt. Beregningen av alvorlighetsgrad etter denne metodikken tar kun hensyn til tilstanden avansert brystkreft med dagens behandling. Ubehandlet avansert brystkreft er ikke inkludert. Beregningene over er usikre, men indikerer at med dagens behandling, får disse pasientene et absolutt prognosetap på 14,63 QALYs og et relativt prognosetap på 90 %. (1). Avansert brystkreft er en alvorlig sykdom som illustreres ved våre beregninger av tapt forventet levetid og redusert livskvalitet.
11/41 1.3 Behandling Anbefalinger i Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft baserer seg på Norsk bryst cancer gruppe (NBCG) sine retningslinjer (5). Ifølge retningslinjene fra NBCG skal pasienter med metastatisk brystkreft tilbys følgende terapi: endokrin behandling, kjemoterapi eller immunbehandling. For kvinner som har passert overgangsalderen, er det aktuelt med anti-hormonell behandling. Hormonfølsomme svulster behandles i dag med medisiner som enten stanser hormonets påvirkning i kroppen og kreftsvulsten (antiøstrogener) eller hemmer produksjonen av østrogen (aromatasehemmere). De aromatasehemmerne som benyttes i dag er Arimidex (anastrozol), Aromasin (eksemestan) og Femar (letrozol). NBCG gir ingen spesifikk anbefaling om valg av preparat. Det finnes ingen direkte sammenlignende studier for de ulike aromatasehemmerne. Antiøstrogenet fulvestrant (Faslodex) foreslås som et annet alternativ både i førstelinje og 2 eller 3 linjebehandling. Afinitor er indisert for behandling av en pasientpopulasjon med avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon under behandling med ikke-steroid aromatasehemmer. 1.3.1 Behandling med everolimus (Afinitor) Afinitor er en proteinkinasehemmer som bindes til det intracellulære proteinet FKBP-12 og danner et kompleks som hemmer aktiviteten av mtor-kompleks-1 (mtorc1). Signalveien PI3K-Akt-mTOR er en viktig intracellulær signalkaskade som medierer både vekstfaktorindusert proliferasjon og celleoverlevelse. Blokkering av mtor-komplekset hindrer stimulering av kreftcellen via denne signalveien. Pasienter som initialt responderer godt på behandling med aromatasehemmere kan utvikle behandlingsresistens etterhvert. Ved å behandle med eksemestan (en aromatasehemmer) og everolimus (mtor-hemmer) samtidig kan resistensutviklingen utsettes/hindres. Afinitor i kombinasjon med eksemestan anbefales i nasjonale retningslinjer for behandling og diagnostikk av brystkreft (NBCG) både etter progresjon på letrozol/anastrozol, vanligvis i 2. eller 3. linje, men også i kombinasjon med tamoksifen dersom eksemestan tidligere er benyttet. Dette tilsvarer bruk som både 1, 2 og 3 linje behandling av avansert brystkreft. Søkeren har lagt frem salgsdata for everolimus (Afinitor + Votubia ) fra Farmastat etter godkjenningen av brystkreftindikasjonen i august 2012. Behandling av avansert brystkreft utgjør om lag 70 % av all salg av everolimus. Dette kan tyde på at everolimus allerede
12/41 brukes som standard behandling mot metastatisk brystkreft i Norge. Utgifter til Afinitor og Votubia refunderes på individuell refusjon etter søknad fra behandlende lege. Søkeren estimerer at om lag 200 pasienter vil være aktuelle for behandling med Afinitor. Dosering Anbefalt dosering for everolimus er 10 mg én gang daglig. Ved alvorlige og/eller ikke tolererbare bivirkninger anbefales dosereduksjon til 5 mg daglig, midlertidig avbrudd eller seponering. Behandlingen gis så lenge pasienten responderer og har akseptable bivirkninger.(6) Everolimus (Afinitor ) forventes ikke å erstatte et annet eksisterende legemiddel, men er et nytt behandlingstilbud som skal gis sammen med eksemestan (Aromasin). Afinitor i kombinasjon med eksemestan er derfor den eneste godkjente behandlingen som har vist superioritet over en aromateshemmer etter tidligere behandling med en ikke steroid aromatesehemmer. Everolimus brukes også i kombinasjonsbehandling med tamoksifen hos relevant pasientgruppe selv om slik bruk ligger utenfor godkjent indikasjon. Kombinasjonsbehandling med eksemestan (Aromasin) vil potensielt medvirke til forlengelse av tiden pasienten kan stå på endokrin behandling og utsette bruk av kjemoterapi (7, 8). Det er behov for kontinuerlig behandling over lengre periode. Kravet om langvarig behandling er tilfredsstilt. 1.3.2 Behandling med komparator Pasientbehandlingen er bygget opp som sekvensiell behandling men optimal rekkefølge i sekvensen er foreløpig ikke avklart. Eksemestan er et anbefalt behandlingsalternativ i avansert fase av brystkreft i Norge. Søkeren antar at monoterapi med eksemestan som sammenligningsalternativ i stor grad vil gjenspeile anbefalinger for sekvensiell behandling i norsk behandlingspraksis. 2 INNSENDT KLINISK DOKUMENTASJON FOR EVEROLIMUS (AFINITOR) 2.1 BOLERO-2 studien BOLERO-2 studien, var en fase III, multisenter (189 sentre i 24 land), randomisert, kontrollert, dobbelblindet studie som undersøkte effekt av kombinasjonsbehandling med everolimus og eksemestan sammenlignet med eksemestan alene hos pasienter med
13/41 avansert brystkreft. Randomiseringen ble stratifisert etter kartlagt sensitivitet til tidligere hormonbehandling og tilstedeværelse av visceral metastase. Pasientpopulasjon: Totalt 724 pasienter ble randomisert i forholdet 2:1 til behandling med kombinasjonen Afinitor10 mg daglig + eksemestan 25 mg daglig (n=485), eller til placebo + eksemestan 25 mg daglig (n=239). Alle pasienter hadde hormonreseptorpositiv, HER2-negativ brystkreft og de fleste hadde god funksjon (ECOG funksjonsstatus = 0 eller 1). Median alder var 62 år og de fleste pasienter var av kaukasisk opprinnelsee. Over halvparten (56 %) hadde visceral sykdom,76 % hadde skjelettmetastaser og 36 % av pasientene hadde metastaser i minst tre organer. Tidligere behandling inkluderte letrozol eller anastrozol (100 %), tamoksifen (48 %), fulvestrant (16 %), og kjemoterapi (68 %), med en median på tre tidligere behandlingsterapier. Intervensjon: kombinasjonen everolimus 10 mg + eksemestan 25 mg daglig, eller placebo + eksemestan 25 mg daglig. Median behandlingsvarighet var 29,5 uker hos pasienter som mottok everolimus pluss eksemestan og 14,1 uker i placebo pluss eksemestangruppen. Effektdata (Endepunkter): Det primære endepunktet for studien var progresjonsfri overlevelse (PFS) definert som tid fra randomisering til sykdomsprogresjon eller død og vurdert etter RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basert på utprøverens bedømmelse (lokal radiologi). I tillegg ble PFS vurdert sentralt av sponsor uavhengig gruppe. Radiologisk vurdering inkluderte CT skanning og MRI av bryst, mage og bekken ved baseline og hver 6 uke frem til sykdomsprogresjon. Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), objektiv responsrate (andel pasienter med fullstendig eller delvis respons), klinisk nytte rate (andel pasienter med fullstendig eller delvis respons eller stabil sykdom), sikkerhet, endring i livskvalitet (QoL) og tid til forverring av ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Resultater: Data fra 18 måneders oppdateringen viste en forlengelse av median progresjonsfri overlevelse (PFS) med 55 % ved lokal vurdering tilsvarende 4,6 mnd. (7,8 måneder for everolimus + eksemestan vs. 3,2 mnd. for placebo + eksemestan). PFS ved sentral radiologisk vurdering viste 62 % forlengelse. OS dataene var ikke modne ved dette tidspunktet da mer enn 50 % av pasientene i begge armer fortsatt var i live. (9)
14/41 Tabell 2: Effektdata fra BOLERO-2; Endelig analyse (18 mnd. median oppfølging) Analyse resultater Afinitor + eksamestan Placebo + eksamestan Hazard ratio p-value Median PFS (mnd) 95 % KI Lokal radiologisk vurdering 7,8 (6,9-8,5) mnd 3,2 (2,8.4,1) mnd HR= 0,45 (95 % CI: 0,38-0,54) p< 0,0001 Uavhengig sentral radiologisk vurdering 11,0 (9,7-15,0) mnd. 4,1 (2,9-5,6) mnd. HR= 0,38 (95 % CI: 0,31-0,48) p< 0,0001 Beste samlede respons Objektiv Responsrate 12,6 % (9,8-15,9) % 1,7 % (0,5-4,2 %) n/a Klinisk nytte rate 51,3 % (46,8-55,9)% 26,4 % (20,9-32,4%) n/a Total overlevelse OS Interim analyse Interim analyse 74,6 % (25,4 % døde) 68 % (32% døde) HR= 0,77 (95 % CI: 0,57-1.04) Median OS NR* NR* ECOG PS- Eastern Cooperative Oncology Group performance status TDD HRQOL Time to definitive detoriaration in health Relate Quality of Life NR Not Reached (> 50 % av deltagere var fremdeles i live ved analysetidspunkt) Nylig publiserte data basert på data cut-off i oktober 2013 (median oppfølgingstid på 39,3 mnd.) etter at 410 pasienter døde og kun 12 pasienter var fortsatt under behandling viser endelige resultater for median OS(10, 11). Median totaloverlevelse i Afinitor (+ eksemestan) gruppen var på 31,0 mnd. (95 % CI= 28,0-34,6 mnd.) sammenlignet med 26,6 mnd. (95 % CI= 22,6-33,1 mnd.) i gruppen med bare eksemestan. Dette gir en absolutt forskjell på 4,4 mnd. forlenget levetid i favør av Afinitor (+ eksemestan). Reduksjon i risiko for død var ikke statistisk signifikant signifikant HR = 0,89; 95 % CI 0,73-1.10; logrank P = 0,14). (11) Bivirkninger De vanligste grad 3 eller 4 bivirkningene i BOLERO-2 studien for henholdsvis EVE+EXE vs. PPO + EXE var: stomatitt (8 % vs. 1 %), hyperglykemi (5 % vs. 1 %) og tretthet (4 % vs. 1 %). (6) Større andel av pasienter i everolimus armen har avsluttet behandlingen pga. alvorlige bivirkninger (29 %) sammenlignet med eksemestan og placebo armen (5 %). Tilsvarende flere pasienter rapporterte om grad 3 eller 4 bivirkninger i everlimus pluss eksemesten enn i eksemesten plus placebo armen (55 % vs. 29 %).(12) Livskvalitet HRQOL ble analysert ved bruk av skjema fra European Organisation for Research and Treatment (EORTC QLQ-C30) ved baseline og deretter etter hver 6 uke frem til
15/41 progresjon eller død. Forverring ble definert som 5 % reduksjon på skalaen fra baseline. Analysen av TDD (Time to Definitive Deterio ration in HRQOL) ved 18 måneder median follow-up viste lengre median TDD i everolimus pluss ekesemestan armen enn i placebo pluss eksemestan (8,3 vs. 5,8 mnd), HR = 0, 74, p= 0,084. Dette kan tyde på at kombinasjonsbehandling med everolimus utsetter forverring av pasientens livskvalitet sammenlignet med eksamestan moniterapi. (13) 2.2 Legemiddelverkets vurdering av tilsendt klinisk dokumentasjon Aktuelle alternativer til endokrin behandling med everolimus og eksemestan er eksemestan monoterapi, eller kombinasjonsbehandling med fulvestrant eller tamoksifen. Søker har argumentert for at everolimus representerer et nytt behandlingstilbud til aktuell pasientgruppe og dermed bør kun sammenlignes mot eksemestan alene (+ placebo) slik det er gjort i BOLERO-2 studien. Legemiddelverket mener at kombinasjonsbehandling med Afinitor (everolimus) og tamoksifen eller fulvestrant er også relevante alternativer til kombinasjonsbehandling med eksemestan fordi behandlingen ble brukt i klinisk praksis selv om disse legemidler ikke har godkjent indikasjon. Effekten synes sammenlignbar. Det finnes ikke fase III studier med direkte sammenligning av disse alternativene. Det er ikke utført analyse av indirekte sammenligninger. Kjemoterapi vuderes ikke som relevant sammenligningsalternativ hos pasienter med hormonfølsom brystkreft. 2.2.1 Relevans for refusjonssøknaden (PICO) 1 BOLERO-2 studien danner datagrunnlag for markedsføringstillatelse (MT) av everolimus for indikasjonen avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon under behandling med ikke-steroid aromatasehemmer. Dokumentasjon av helseeffekter til den legemiddeløkonomiske analysen er hentet fra den samme studien. Legemiddelverket har vurdert potensiell overførbarhet av studiedata til norsk klinisk praksis dvs. i hvilken grad Bolero studien gjenspeiler norsk behandlingspraksis av aktuell pasientgruppe. 1 Patients, Intervention, Comparator, Outcome
16/41 Studiepopulasjon i forhold til omsøkt pasientgruppe Pasientene i den kliniske studien hadde en median alder 62 år. På bakgrunn av innhentede data fra dødsårsaksregisteret og reseptregisteret argumenterer Novartis at dette stemmer overens med populasjonen av norske pasienter i målgruppen for Afinitor. Legemiddelverket godtar dette. De fleste kvinnene i studien hadde en ECOG funksjonsstatus på enten 0 eller 1, noe som indikerer at pasientene i liten grad hadde funksjonsbegrensinger. Det er usikkert om behandlingen har tilsvarende effekt hos pasienter med dårligere funksjonsstatus. Det er rimelig å anta at pasientpopulasjonen i studien er representativ for store deler av relevant norsk populasjon. Intervensjon i forhold til klinisk praksis I BOLERO-2 studien gis Afinitor (everolimus) i kombinasjonsterapi med endokrinbehandling med eksemestan. Eksemestan er et av flere relevante legemidler som anbefales til endokrin behandling av pasienter med avansert fase av brystkreft: eksemestan, fulvestrant eller tamoksifen. Legemiddelverket antar at kombinasjon med eksemestan er relevant for norsk behandlingspraksis. Dette støttes av data fra Reseptregisteret som viser at eksemestan er tatt til rutinebruk i behandling av brystkreft i Norge (innsendt av søker). Komparator i forhold til klinisk praksis Novartis har valgt å sammenligne Afinitor i kombinasjon med eksemestan mot eksemestan alene i den legemiddeløkonomiske analysen. Dette er i samsvar med Bolero-2 studien som danner grunnlag for kliniske resultater for markedsføringstillatelsen (MT). Kjemoterapi ble vurdert som et ikke relevant sammenligningsalternativ fordi retningslinjene til NBCG anbefaler endokrin behandling som førstevalg ved hormonfølsom kreft. (8) Se figur under. Tabell 3: Anbefalinger fra NBCG
17/41 Legemiddelverket vurderer at valg av eksemestan som sammenligningsalternativ er relevant for norsk behandlingspraksis, men slik det fremgår av figuren over er også fulvestrant eller tamoksifen relevante alternativer. Ideelt sett bør det utføres sammenligninger mot andre relevante alternativer, men dokumentasjonen er begrenset og resultater av slike sammenligninger vil være usikre sammenlignet med direkte evidens fra Bolero-2 studien. Utfallsmål (endepunkter) Målet med systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom er primært å hindre at sykdommen progredierer, redusere sykdomsutbredelsen, lindre symptomer og bedre overlevelsen. Behandlingen er ikke kurativ. Både PFS og total overlevelse er pasientrelevante utfall og er i tråd med gjeldende retningslinjer for dokumentasjon av kreftlegemidler. Resultater Resultatene som brukes videre i den helseøkonomiske analysen er hentet fra publiserte PFS-analyser fra Bolero-2, etter 18 mnd. (cut-off). Det ble benyttet standardiserte kriterier (RECIST) for radiologisk vurdering av størrelse på og endring i svulster. I tillegg til lokal vurdering ble det også utført PFS-analyser etter en uavhengig sentral radiologisk evaluering. Total overlevelse er vurdert i to pre-spesifiserte analyser etter henholdsvis 18 og 39 måneders follow-up. Data fra 18 måneders oppdateringen viste en progresjonsfri overlevelse på 7,8 måneder for everolimus + eksemestan og 3,2 måneder for placebo + eksemestan (hazardrate: 0,45, 95% konfidensintervall (KI): 0,38-0,54, p<0,001) ved lokal radiologisk vurdering. Både objektiv responsrate og klinisk nytterate var større i everolimus pluss eksamestan armen enn i placebo pluss eksamestan armen med henholdsvis 12,6% vs 1,7 % og 51,3 % vs. 26,4 %. (9) Detaljer er vist tidligere i Tabell 2. Lokal vs. sentral vurdering av PFS Resultater for PFS viser at behandlingen med Afinitor utsetter sykdomsprogresjon. Forskjellen i median PFS mot placebogruppen ved 18 mnd. oppfølging var på 4,6 mnd. (55 %) eller på 6,9 mnd. (62 %) for henholdsvis lokalvurdering eller uavhengig sentral vurdering. Denne diskrepansen mellom lokal radiologisk vurdering av progresjon og en sentral vurdering illustrerer utfordringer med å tolke radiologiske funn som tegn for progresjon. Novartis mener at det er den lokale vurdering som best gjenspeiler klinisk praksis.
18/41 Median overlevelse Median overlevelsesgevinst ved stuttanalysen (oktober 2013, etter 39,3 median follow-up) viste 4,4 måneder forlenget levetid mot placebogruppen. Median OS i everolimus pluss eksemestan armen var 31 mnd (95 % CI = 28.9-34.6) mot 26,6 mnd. (95% CI= 22,6-33,1) i placebo pluss eksemestan armen. Resultatet viste ikke statistisk signifikant reduskjon i risiko for død (HR= 0.89; 95 % CI = 0.73-1.10; stratified log-rank, p= 0.1426) til tross for at studien demonstrerte en signifikant forbedring i PFS som var konsistent over tid og på tvers av alle subgrupper. BOLERO-2 studien hadde tilstrekkelig styrke for å vise forskjell i PFS mellom behandlingsarmene men ikke i OS. Studien hadde en statistisk styrke på 80 % for å avdekke overlevelsesgevinst på 8 måneder (HR=0,74 for død) som viste seg å være alt for optimistisk anslag. Overlevelsesgevinst er dermed usikker. Det diskuteres om mulig forklaring kan ligge i at flere pasienter i kontrollgruppen ble behandlet med salvage kjemoterapi som har bidratt til økt overlevelse eller om det er biologiske mekanismer ved mtorc-1 virkning på tumorceller.(11, 16) Kvalitet av dokumentasjonen BOLERO-2 studien er godt designet og er tidligere vurdert av NICE til å ha lav risiko for bias. (14) Baseline pasient karakteristika var godt balansert mellom behandlingsarmene til tross for noen forskjeller. For eksempel var færre pasienter i everolimus + eksemestan armen var nylig behandlet for metastatisk sykdom (79 vs. 84 %). Det var også færre som var tidligere behandlet med ikke steroid aromatasehemmer (71 % vs. 76 %). Legemiddelverket vurderer at studien danner relevant grunnlag for vurdering av effekt av everolimus + eksemestan vs. eksemestan + placebo hos pasienter med avansert brystkreft i henhold til indikasjonen for Afinitor. 2.3 Andre studier Novartis har gjennomført et systematisk litteratursøk etter relevante studier for å belyse klinisk effekt og sikkerhet av Afinitor i kombinasjon med annen endokrin behandling (aromatasehemmere, fulvestrant og tamoksifen) sammenlignet med endokrin behandling gitt alene. Populasjonen i søket ble avgrenset til postemenopausale kvinner med lokalavansert eller metastatisk avansert hormonreseptorpositiv, HER2-negativ brystkreft, etter endokrin behandling. Litteratursøket resulterte i to relevante studier. (15) I en randomisert kontrollert studie i neo-adjuvant setting ble 270 pasienter randomisert til 16 ukers behandling med everolimus 10 mg/dag + letrozol 2,5 mg/dag eller placebo + letrozol 2,5 mg/dag (15). Responsraten ved klinisk palpasjon var 68,1 % for everolimusgruppen og 59,1 % for placebo-gruppen (p=0,0616). Komplett respons ble sett hos henholdsvis 18 og 12 pasienter og partiell respons ble sett hos 76 pasienter i everolimus-
19/41 gruppen og 66 pasienter i placebo-gruppen. Everolimus-gruppen hadde også redusert tumorproliferasjon sammenlignet med placebogruppen, 52 versus 25 pasienter (p<0,01). I en fase-2 studie (TAMRAD-studien) med 111 pasienter med østrogenreseptor-positiv metastatisk brystkreft, ble effekten av everolimus 10 mg/dag + tamoksifen 20 mg/dag sammenlignet med tamoksifen 20 mg/dag alene. Seks måneders «clinical benefit rate (CBR)», definert som andel pasienter med komplett eller partiell respons eller stabil sykdom etter 6 måneder, var 61 % (95 % KI: 47, 74) med tamoksifen + everolimus og 42 % (95 % KI: 29, 56) med kun tamoksifen. Tid til progresjon økte fra 4,5 måneder med kun tamoksifen til 8,6 måneder med tamoksifen + everolimus, hvilket tilsvarer en 46 % reduksjon i risiko for progresjon med tamoksifen + everolimus. Median total overlevelse ble ikke nådd for tamoksifen + everolimus-gruppen, mens den var 32,9 måneder for tamoksifen-gruppen. HR=0,54; 95 % KI: 0,36, 0,81, p=0,007 for tamoksifen + everolimusgruppen. Resultatene fra BOLERO-II-studien er sammenfallende med resultatene fra de to andre studiene som har undersøkt everolimus og aromatasehemmer/antiøstrogen-behandling hos pasienter med hormonreseptor-positiv brystkref. Søkeren har ikke gjennomført indirekte sammenligning. Everolimus er forbundet med bivirkninger som kort beskrevet i kapittel 2, og risiko-nytte-forholdet må vurderes for hver enkelt pasient. (6, 12) 2.4 Oppsummering BOLERO-II studien viste en klinisk signifikant effekt for Afinitor med hensyn på progresjonsfri overlevelse. Median PFS var 4,6 måneder og 6,9 måneder ved henholdsvis lokal og sentral vurdering. (9) Risiko for sykdomsprogresjon ble redusert med 55 % (lokal vurdering) og 62 % (sentral vurdering). Behandlingsgevinsten på PFS er konsistent for en rekke subgrupper, og uavhengig av om behandling er gitt som 1-, 2- eller 3-linjebehandling av relevant pasientgruppe. Det antas at gevinsten i PFS vil videreføres i en tilsvarende overlevelsesgevinst men det er ikke dokumentert. Studien hadde ikke tilstrekkelig styrke til å vise en statistisk signifikant overlevelsesgevinst i denne størrelsesorden med en p-verdi < 0,05.
20/41 3 INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE AV EVEROLIMUS (AFINITOR) Novartis har utført en kostnad-nytte analyse (CUA) for Afinitor i kombinasjon med Eksemestan sammenlignet med Eksemestan alene, hvor utfallsmålene er kostnad per vunnet kvalitetsjusterte leveår (QALYs) og kostnader per vunnet leveår. 3.1 Modell, metode og forutsetninger Den presenterte modellen er en Markov- modell med tre helsetilstander: stabil sykdom, sykdomsprogresjon og død. Ifølge søkeren er dette de tre viktigste helsetilstandene pasienter med avansert brystkreft kan være i. Figur 1 illustrerer helsetilstander i modellen. Figur 1: Helsestadier Alle pasienter går inn i modellen i en progresjonsfri tilstand. Lengden på en syklus er definert til en måned med korrigering for halve sykluser. I løpet av en syklus kan pasienten forbli i progresjonsfri tilstand eller gå over i tilstanden progrediert og derifra videre til død. Modellen tillater ikke at pasientene vender tilbake fra progrediert tilstand til progresjonsfri, stabil sykdom. Dette fordi sykdomsutviklingen for pasienter med avansert brystkreft er progredierende og det finnes ikke kurativ behandling. Modellen bygger på resultatene fra Baselga et al. 2011 (17). Studiepasienter hadde kreft med metastaser hvorav 1/3 av pasienter hadde metastaser et sted, 1/3 hadde metastaser to steder, mens 1/3 hadde metastaser tre eller flere steder. Hvilken tilstand en pasient befinner seg i bestemmes av overgangssannsynlighetene. Ratene for overgangssannsynlighetene er hentet fra data for progresjonsfri overlevelse fra
21/41 BOLERO-2 studien, mens total overlevelse er modellert. Pasientene har en gitt sannsynlighet for å dø etter at de har progrediert. Alle fasene i modellen er forbundet med ulike kostnader og helserelatert nytteverdi basert på hvilken tilstand pasienten befinner seg i, samt bivirkninger pasienter får. Dette diskuteres nærmere i kommende kapitler. 3.1.1 Analyseperspektiv Analysen har et begrenset samfunnsperspektiv. Direkte kostnader for medisinsk oppfølging av pasienter er inkludert. Analysen tar også hensyn til produktivitetstapet for en del av pasientene som er i arbeidsfør alder (dvs. < 67 år) og som har stabil metastatisk brystkreft. Pasientene som progredierer fra stabil metastatisk sykdom i analysen antas å være arbeidsuføre. Tidshorisont for analysen Modellen har et livtidsperspektiv som antas å være ca. 10 år. I følge søkeren, vil 99,3 % av alle pasienter være døde etter 10 år noe som gjør at modellen tar hensyn til alle de viktigste fremtidige forskjeller i kostnader og helseeffekter mellom alternativene. Diskontering Det anvendes en diskonteringsrate på 4 % per år for både kostnader og helseeffekter. Dette er i henhold til bestemmelser fra Finansdepartementet og norske retningslinjer for helseøkonomiske analyser. 3.1.2 Pasientpopulasjonen Pasientpopulasjonen i modellen samsvarer med BOLERO-2 studien og antas å være representativ for relevant pasientgruppe. 3.1.3 Intervensjon og sammenligningsalternativ Modellen sammenligner Afinitor (everolimus) i kombinasjon med Aromasin (eksemestan) versusaromasin (eksemestan) alene i behandling av pasienter med avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Median behandlingsvarighet i BOLERO-2 studien var 29,5 uker for pasienter som mottok Afinitor i kombinasjon med eksemestan og 14,1 uker i eksemestan alene gruppen. Pasientene i BOLERO-2 studien fikk i gjennomsnitt en dose med Afinitor på 5,65 mg per dag i den progresjonsfrie perioden. Data fra BOLERO-2 studien tyder på at flere av
22/41 pasienter hadde opphold i behandlingen eller reduserte dosen i løpet av den tiden de var i progresjonsfri fasen. I følge søkeren tar beregningen av gjennomsnittlig dose hensyn til pasienter som seponerte behandlingen fullstendig og de som reduserte dosen. Laveste benyttede dose i studien var 5 mg Afinitor annenhver dag. 3.1.4 Effekt, bivirkninger og helsenytte (input data) Effektdata i modellen er hentet fra BOLERO-2 studien. Effektdataene gir et anslag for median forlenget progresjonsfri overlevelse på 4,6 måneder for Afinitor + eksemestan vs. eksemestan alene, og anslag for median forlenget total overlevelse på 5,5 måneder over en 10 års periode (kap 2.1.). Estimering av effekt BOLERO-2 studiedata tilgjengelige per måned opp til en median oppfølgingstid på 18 måneder er benyttet i estimering av pasient andelen i den stabile, progresjonsfrie sykdomsfasen over tid. Parametriske funksjoner tilpasset de faktiske Kaplan-Meier kurvene hentet fra studiedata ble testet for overensstemmelse med ulike funksjonsformer (hhv. eksponentiell, gompertz, log-logistikk og weibull-fordeling). Valg av funksjonsform er basert på søkers antagelser, ekspertråd fra klinikere og statistiske tester, hhv. Akaike informasjonskriterium (AIC) og Bayesiansk informasjonskriterium (BIC). Progresjonsfri overlevelse Valg av funksjonsform for PFS er basert på Akaike informasjonskriterium (AIC) og Bayesiansk informasjonskriterium (BIC), hvilket innebærer at kurven med de laveste AICog BIC- resultatene har den mest passende modellen (14). Log logistisk funksjon representerte beste tilpasning til de kliniske dataene. Visuell inspeksjon av kurvene og råd fra kliniske eksperter førte til at søkeren valgte å bruke Weibull kurven i basecase, figur 2. Figur 2: Progresjonsfri overlevelse, Weibull funksjonsform
23/41 Median progresjonsfri overlevelse i Weibull kurven over (figur 2) er 8 måneder i Afinitor + eksemestan armen og litt over 3,5 måneder i eksemestan alene armen. Dette synes å stemme godt overens med data fra BOLERO-2 studien som hadde en median progresjonsfri overlevelse på 7,8 måneder i Afinitor + eksemestan gruppen vs. 3,2 måneder eksemestan alene gruppen ved 18 måneders median oppfølgingstid (figur 3). Figur 3: BOLERO-2, Kaplan Meier; PFS etter lokal vurdering Søkeren estimerte en gjennomsnittlig PFS på 0,9 år i Afinitor + eksemestan armen vs. 0,44 år i eksemestan alene armen over en tidshorisont på 10 år basert på modellert PFS vist i figur 2. Total Overlevelse (OS) Total overlevelse OS ble estimert fra BOLERO-2 studien. Etter 18 måneders oppfølgingstid i BOLERO-2 studien var om lag 200 av de totalt 724 pasienter døde (25,4 % i Afinitor + eksemestan armen og 32,2 % i eksemestan alene armen). Denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. En oppdatering fra BOLERO-2 studien ble først presentert som abstrakt i mars 2014 (10) og senere publisert (11). Median totaloverlevelse i oppdatert BOLERO-2 studien er på 31,0 måneder i Afinitor + eksemestan armen og 26,6 måneder i eksemestan alene armen. Denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. (11). I den legemiddeløkonomiske modellen antar søkeren at overlevelsen etter at pasientene har progrediert er lik i begge behandlingsarmer. Det antas en fast månedlig sannsynlighet for død etter progresjon på stabil sykdom basert på antagelser om median total overlevelse.
24/41 Median total overlevelse for kvinner diagnostisert med brystkreft med spredning utelukkende til skjelettet er om lag 3 år (8). Søkeren antar en median totaloverlevelse på 2,5 år. Dette begrunnes med at en stor andel av pasientene i BOLERO-2 studien hadde forverret prognose på grunn av diagnostisert spredning til lunge og lever. Udiskontert gjennomsnittlig overlevelse benyttet i analysens base case er 2,87 år i Afinitor + eksemestan armen vs. 2,42 år i eksemestan alene armen over en periode på 10 år. Dette gir en gjennomsnittlig overlevelsesgevinst på rundt 5,5 måneder. I modellen oppstår hele overlevelsesgevinsten ved Afinitor + eksemestan i stabil progresjonsfri tilstand dvs. i den perioden pasientene faktisk mottar behandlingen. Figur 4: Total overlevelse Aldersrelatert mortalitetsrisiko er ikke tatt hensyn til i analysen siden pasientene er relativt unge og dermed har lav generell risiko for død. Bivirkninger Søkeren har i analysen fokusert på de alvorligste bivirkninger av grad 3. Kostnader for behandling av bivirkningsreaksjoner er omtalt i kap. 3.1.5 senere i rapporten. Det er beregnet nytteverditap som følge av bivirkninger basert på en del antagelser og Lloyds et al. 2006 (18). Base case analysen tar ikke hensyn til at nytteverditapet kan variere ut ifra hvilken tilstand pasienten befinner seg i når bivirkninger oppstår, men det blir tatt hensyn til lavere nytteverditap i sensitivitetsanalysen som diskuteres i kap. 3.3 senere i rapporten.
25/41 Tabell 4: Nytteverditap for ulike bivirkninger Helsenytte I BOLERO-2 studien ble det i følge søker ikke samlet inn livskvalitetsdata som kunne brukes i en økonomisk modell. Søker har derfor gjennomført et enkelt litteratursøk i Pubmed for å identifisere relevante studier med livskvalitetsdata for denne pasientgruppen. Meta-analysen av Peasegood et al. 2010 (19) danner grunnlag for livskvalitetsvekter brukt i analysen. Tabellen under presenterer de aktuelle nytteverdiene som benyttes i base case analysen for de ulike modelltilstandene. Tabell 5: Nytteverdier for aktuelle tilstander i modellen Nytteverdien for de pasientene som har progrediert på stabil metastatisk sykdom er vektet med hensyn til andelen som får kjemoterapi, hormonbehandling og palliativ behandling. Tabell 6: Vektet nytteverdi for progresjon på stabil metastatisk sykdom
26/41 3.1.5 Kostnader (input data) Kostnadene i modellen er delt opp i fire komponenter, også fordelt etter sykdomstilstand (stabil, progrediert og død). Dette er hhv. legemiddelkostnader, kostnader ved bivirkninger, andre direkte kostnader og kostnader forbundet med produktivitetstap. Tabellen under presenterer direkte månedlige kostnader forbundet med oppfølging av pasienter i stabil metastatisk brystkreftstadium. Tabell 7: Kostnad for oppfølging av pasienter med stabil metastatisk sykdom per måned Legemiddelkostnader vises i tabellen under: Tabell 8: Legemiddelkostnader Behandling Dose (mg) Dose intens ity Unit size (mg per unit) Pack size (no. units) Cost per pack Cost per unit (%) (kr) (kr) Units per dose Cost per dose Doses per month Cost per month Everolimus 10 56,5 10 30 976,87 1 976,87 30,44 16 799,46 Exemestane 25 74,8 25 100 1 237,76 12,38 1 12,38 30,44 281,8 Everolimus + exemestane 17 081,26
27/41 Exemestane 25 93 25 100 1 237,76 12,38 1 12,38 30,44 350,37 Avastin 650 56,5 400 1 9 897,00 9 897,00 1,6 16 082,63 2 32 165,25 Paclitaxel 154,9 56,5 150 1 3 000,00 3 000,00 1 3 097,63 3 9 292,90 Avastin + paclitaxel 41 458,15 Tamoksifen 20 56,5 100 30 278,56 9,29 1 9,29 30,44 282,62 Doxorubicin 129,1 56,5 50 1 1 000,00 1 000,00 3 3 000,00 1,45 8 406,55 Fulvestrant 500 56,5 500 2 4 206,72 2 103,36 1 2 103,36 1 4 903,36 Anastrozole 1 56,5 1 28 327,04 11,68 1 11,68 30,44 355,51 Letrozole 2,5 56,5 2,5 30 305,84 10,19 1 10,19 30,44 310,3 Capecitabin e 60232 56,5 500 120 2 500,00 20,83 120,5 2 509,66 1,45 3 637,51 Docetaxel 172,1 56,5 80 1 5 000,00 5 000,00 3 15 000,00 1,45 25 799,40 Når det gjelder kostnader forbundet behandlingsoppfølging ved progresjon på stabil metastatisk brystkreft antar søker at majoriteten av pasientene (om lag 65 %) vil motta kjemoterapi i 4-5 måneder. Det antas videre i analysen at de resterende 35 % fordeler seg likt mellom behandling med østrogenreseptorantagonisten Faslodex og palliativ behandling. Analysen forutsetter også at pasientene går over til palliativ behandling etter henholdsvis 4,5 og 6 måneder ved kjemoterapi eller behandling med Faslodex. Tabellen under viser den gjennomsnittlige månedlige kostnaden ved behandling og oppfølging av pasienter som progredierer på stabil metastatisk sykdom. Tabell 9: Gjennomsnittlig kostnad per mnd., første år etter tilbakefall på stabil metastatisk brystkreft Kostnader forbundet med bivirkninger er delt i tre grupper; Kostnader ved behandling av stomatitt Kostnader ved behandling av kvalme Kostnader ved behandling av diaré
28/41 I analysen antas det at pasienter med diaré (alvorlighetsgrad 3 eller 4) blir innlagt på sykehus for intravenøs re-hydrering og overvåkning. Dette medfører en kostnad på NOK 17 817. Tabell 10: Kostnader ved behandling av stomatitt Tabell 11: Kostnader ved behandling av kvalme Kostnader i forbindelse med død er i følge søker kostnader som påløper i perioden fra behandling avsluttes til og med pasientenes død. I 2008 ble det rapportert at 12 % av alle pasienter som døde av ondartede svulster i Norge, døde i sitt eget hjem, 40 % på pleie og omsorgsinstitusjoner, mens 48 % døde på sykehus (20). Tabellen under viser kostnader forbundet med terminal behandling. Tabell 12: Kostnader i forbindelse med død/terminal behandling Kostnader forbundet med produktivitetstapet er kun beregnet for pasientene som er i arbeidsfør alder (dvs. < 67 år) og som har stabil metastatisk brystkreft. Pasientene som
29/41 progredierer på stabil metastatisk sykdom antas i analysen ikke å kunne jobbe lenger. Tabellen under viser kostnader i forbindelse med produktivitetstap. Tabell 13: Kostnader forbundet med produktivitetstap Productivity and consumption Days Cost per day Lost productivity (per month) in pre-progressed state 12,7 kr 2 851,00 Lost productivity (per month) in post-progressed state 0 kr - Consumption costs (per month) 0 kr - Tabellen under viser en samlet oversikt over kostnadene brukt i analysen. Tabell 14: Oversikt over kostnadene benyttet i analysen 3.2 Resultater 3.2.1 Effekt/helsenytte/QALYs Tabellen under viser resultatene av pasientens livskvalitetsjusterte levetid, målt i QALY og LYG fra basecase analysen. Tabell 15: Modellert effekt målt i QALYs og LYG per pasient
30/41 Everolimus + exemestane Exemestane Incremental QALYs*: Pre-progressed 0,62 0,32 0,31 QALYs*: Post-progressed 0,83 0,85-0,01 Total QALYs* 1,46 1,16 0,29 Life years : Pre-progressed 0,90 0,44 0,46 Life years : Post-progressed 1,98 1,98 0,00 Total undiscounted life years 2,87 2,42 0,46 Life years * : Pre-progressed 0,87 0,43 0,44 Life years * : Post-progressed 1,78 1,81-0,03 Total discounted life years * 2,65 2,24 0,41 * discounted undiscounted Som en ser av resultatene i tabell 13 og under gitte forutsetninger, oppnår behandling med Afinitor + eksemestan sammenlignet med eksemestan alene 0,29 kvalitetsjusterte leveår (QALY). Modellen predikerer 0,41 vunnet leveår (LYG). 3.2.2 Kostnader Tabellen under viser kostnads resultater fra base case analysen ved hver behandlings arm. Kostnadene anslås å være ca. 58 311 kr høyere for Afinitor i kombinasjon med eksemestan enn eksemestan alene. Tabell 16: Modellert kostnadsfordeling i base case analysen Everolimus + exemestane Exemestane Incremental Treatment and administration costs* kr 178 890 kr 1 817 kr 177 072 AE costs (grade 3/4)* kr 1 252 kr 204 kr 1 049 Pre-progression background costs* kr 12 509 kr 6 196 kr 6 314 Post-progression background costs* kr 94 271 kr 95 940 -kr 1 669 Terminal care costs* kr 42 738 kr 43 607 -kr 869 Productivity gain* kr 249 872 kr 126 287 kr 123 585 Consumption costs* kr 0 kr 0 kr 0 Total costs* kr 79 788 kr 21 477 kr 58 311 * discounted
31/41 3.2.3 Kostnadseffektivitet Med overnevnte helsegevinster og kostnader for begge behandlingsarmene i søkers modell blir kostnadseffektiviteten som følger i tabellen under. Tabell 17: Afinitor + eksemestan vs. eksemestan alene Everolimus + exemestane Exemestane Differanse Totale Kostnader kr 79 788 kr 21 477 kr 58 311 Totale QALYs 1,46 1,16 0,29 Totale LYG 2,65 2,24 0,41 Inkrementell kostnad per QALY kr 199 074 Inkrementell kostnad per LYG kr 142 591 3.3 Sensitivitets- og scenarioanalyser Søker har utført både enveis deterministisk sensitivitetsanalyse og probabilistisk multivariate sensitivitetsanalyse (PSA) presentert ved tornado diagram, kostnadseffektivitets-spredningsfigur og kostnadseffektivitets-sannsynlighetskurve. 3.3.1 Enveis deterministisk sensitivitetsanalyse Det forekommer av vedlagt tornado diagram (Fig.5) at variablene med størst innvirkning på analyseresultatene er produksjonseffektene, legemiddelkostnad ved behandling med Afinitor + eksemestan og nytteverdi for pasienter i stabil progresjonsfri fase. Valg av funksjon for modellering av overlevelse utover studieperioden er også av betydning. Figur 5: En-veis deterministisk tornado diagram
32/41 Produksjonsvirkninger Søker antar at om lag 45 % av pasientene (gjennomsnittsalder på 62 år) står i arbeid ved oppstart av modellen. Modellert produktivitetsgevinst (udiskontert) over 10 år er på kr. 128 916 i favør av Afinitor + eksemestan. Dette tilsvarer om lag 45 ekstra dager i arbeid, noe som gir en gevinst i udiskontert antall leveår på 0,46 (5,52 måneder). Søker har modellert halvert yrkesdeltagelse grunnet høyere gjennomsnittsalder alder ved modellens oppstart. Dette gir redusert produksjonsgevinst og resulterer i kostnad per vunnet QALY på kr. 410 033, og kostnad per vunnet leveår på kr. 293 695. Endringer i parameterne (andel i stabil, progresjonsfri fase og arbeidsfør alder som kan være i arbeid og pensjonsalder) påvirker også resultatene gjennom å påvirke produksjonseffekter. Søker diskuterer også implikasjoner av et rent helsetjenesteperspektiv hvor produksjonseffektene ikke tas hensyn til. Legemiddelpris En ± 10 % endring i legemiddelprisen for Afinitor + eksemestan vil gi følgende resultat som vist i tabellen under.
33/41 Tabell 18: Resultat med ± 10 % endring i legemiddelpris Søker har modellert et scenario der Afinitor + eksemestan armen har en 10 % overdødelighet etter progresjon sammenlignet med placebo + eksemestan armen. Dette gir en gjennomsnittlig overlevelsesgevinst på 0,26 år, og en kostnad per vunnet QALY på ca. 233 000 kr. 3.3.2 Probabilistisk sensitivitetsanalyse Søker har inkludert følgende parameterne og sannsynlighetsfordeling i den probabilistiske sensitivitetsanalysen. Tabell 19: Parametere med sannsynlighetsfordeling benyttet i probabilistiske sensitivitetsanalysen Resultatene fra den probabilistiske sensitivitetsanalysen med 1000 simuleringer er vist i kostnadseffektivitets-spredningsfigur under.
34/41 Figur 6: Spredningsdiagram PSA, 1000 simuleringer Kostnadseffektivitets-sannsynlighetskurven under viser at med en betalingsvillighet på 500 000 kroner per kvalitetsjusterte leveår, er det en sannsynlighetsovervekt på om lag 90 % for at Afinitor + eksemestan er kostnadseffektiv sammenlignet med placebo + eksemestan. Figur 7: kostnadseffektivitets-sannsynlighetskurve
35/41 3.4 Kritisk vurdering av innsendt økonomisk analyse 3.4.1 Relevans av analysen mht søkt PICO Søker har sendt inn en legemiddeløkonomisk analyse basert på studiepopulasjonen i BOLERO-2 studien, som etter Legemiddelverkets syn egner seg godt som grunnlag for analysen når det gjelder populasjon, intervensjon og sammenligningsalternativ (komparator). Utfallsmål i BOLERO-2 studien og er i tråd med gjeldende retningslinjer for dokumentasjon av kreftlegemidler og retningslinjene fra Norsk bryst cancer gruppe (NBCG) om systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom. Dette inkluderer primærendepunktet progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. Ved tidspunkt for 18 måneders median oppfølgingstid i BOLERO-2 studien var median total overlevelse ikke nådd siden mer en 50 % av studiepopulasjon fremdeles var i live (74,6 % i Afinitor + eksemestan armen vs. 68,8 % i eksemestan alene armen). Forskjellen mellom de to armene var ikke statistisk signifikant. Siste oppdatering fra BOLERO-2 (10, 11), viser fortsatt en ikke statistisk signifikant forskjell i total overlevelse mellom de to behandlingsarmene. Søker mener at BOLERO-2 studien ikke hadde tilstrekkelig statistisk styrke til å kunne vise statistisk signifikant total overlevelsesgevinst, men at den viser en sterk trend i favør av Afinitor + eksemestan behandling. Legemiddelverket er enig med søker i at BOLERO-2 studien ikke var designet for å kunne finne et statistisk signifikant funn på 4-6 måneder OS som er betydelig lavere enn det opprinnelig estimert OS på 8 måneder. Legemiddelverket har valgt å basere sin vurdering i denne søknaden på primærendepunktet progresjonsfri overlevelse (PFS). Søker har valgt å bruke Weibull funksjonsform i base case analysen istedenfor Loglogistisk funksjonsform som representerte beste tilpasning til de kliniske dataene etter statistiske tester. Dette begrunnes med at Weibull kurven synes å representere best virkeligheten etter ekspertråd fra klinikere og visuell inspeksjon av kurvene. Legemiddelverket er ikke enige i valg av funksjonsform, men valg av ulike funksjonsformer og hvilken påvirkning de har på resultatene er testet i sensitivitetsanalysen. Legemiddelverket anser søkers estimerte kurver/framskrivningsfunksjoner som plausible. Søker har redegjort for valg av kurvene og tatt hensyn til ulike funksjonsform gjennom sensitivitetsanalysen.
36/41 3.4.2 Modellstruktur Legemiddelverket vurderer modellstrukturen som relevant. I tillegg anses modellen som transparent når det gjelder muligheten til å kunne justere forutsetningene og gjøre egne sensitivitetsanalyser der det har vært relevant. Legemiddelverket mener at bruken av en Markov modell genererer en del usikkerhet siden strukturen til en Markov har en behandlings sekvens som forutsetter identisk behandlingssekvens for alle pasienter. En modell med en struktur som eksplisitt varierte tid til progresjon og til død mellom pasientene ville passet bedre med den kliniske realiteten. 3.4.3 Kostnadsdata Legemiddelverket vurderer kostnadsdataene brukt i analysen representative for norske forhold. 3.4.4 Resultater av analysen Legemiddelverket vurderer søkers analyseresultater som godt dokumenterte og robuste ut ifra sensitivitetsberegninger som er gjort. 3.4.5 Sensitivitetsberegninger Etter legemiddelverkets vurdering har søker i hovedsak gjort relevante sensitivitetsanalyser. Søker har også nevnt implikasjoner av å ikke ta hensyn til produksjonseffektene (variabel med størst innvirkning til resultatene) uten å eksplisitt presentere resultater uten produksjonseffektene. Legemiddelverkets beregning basert på søkers modell og uten produksjonseffekter resulterer i merkostnad per vunnet QALY på ca. 630 000 kroner, og merkostnad per vunnet leveår på ca. 445 000 kroner. 3.5 Oppsummering Afinitor i kombinasjon med eksemestan har vist klinisk dokumentert effekt sammenlignet med placebo + eksemestan. I den helseøkonomiske analysen foreligger det noe usikkerhet i forbindelse med bruk og ekstrapolering av ikke statistiske signifikant total overlevelsesdata. Legemiddelverket har dermed valgt å basere sin vurdering på primærendepunktet progresjonsfri overlevelse. Legemiddelverket anser det som sannsynlig at kostnad per leveår og per kvalitetsjusterte leveår ved behandling med Afinitor i kombinasjon med eksemestan vil være under 500 000 kroner gitt at produksjonseffektene er tatt med. Dette er innenfor det som vanligvis regnes som kostnadseffektiv behandling i Norge. Uten produksjonseffektene blir kostnad per
37/41 leveår og kostnad per kvalitetsjusterte leveår henholdsvis ca. 445 000 kroner og 630 000 kroner. 4 DISKUSJON 4.1 Refusjonsverdighet i hht legemiddelforskriften Legemiddelverkets samlede vurdering er at Afinitor i kombinasjon med eksemestan oppfyller de faglige kriteriene for forhåndsgodkjent refusjon i hht. Legemiddelforskriften 14.13: i. Avansert brystkreft i den definerte pasientpopulasjonen er en kronisk alvorlig sykdom ii. Medikamentell behandling for avansert brystkreft er langvarig iii. Effekten hos definert populasjon anses som godt dokumentert iv. Kostnadene står i rimelig forhold til behandlingsmessig verdi og til kostnader for alternativ behandling. 5 BUDSJETTKONSEKVENSER Etter forskrift av 18. desember 2009 nr. 1839 om legemidler (legemiddelforskriften) 14-15 (krav til kostnad for folketrygden) skal ikke forhåndsgodkjent refusjon innvilges uten stortingets samtykke, dersom dette vil lede til en utgiftsvekst for folketrygden som årlig overstiger 5 millioner kroner (den såkalte bagatellgrensen). Behandling med Afinitor i kombinasjon med eksemestan benyttes som standard behandling i Norge, og alle pasienter får tilgang til Afinitor og eksemestan på individuell refusjon. Innvilgelse av generell refusjon vil dermed ikke ha noe budsjettmessige konsekvenser for folketrygden, eller påvirke salget av Afinitor + eksemestan. Søker har derfor valgt å beregne kun de årlige (2014-2018) kostnadene for folketrygdens legemiddelbudsjett av å ta i bruk Afinitor i kombinasjon med eksemestan ved behandling av postmenopausale kvinner med avansert hormonreseptorpositiv HER2/ neu-negativ brystkreft uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Dette er gjort basert på følgende antagelser: Ca. 200 pasienter aktuelle for Afinitor + eksemestan behandling i 2014 3 % økning av pasientpopulasjonen årlig Andelen Afinitor + eksemestan pasienter øker noe i 5 års perioden
38/41 Hver Afinitor + eksemestan pasient har en inkrementell gjennomsnitts kostnad på ca. 221 000 kroner i AUP inkludert mva (inkrementell legemiddelkostnad på 177 072 * 25 % mva). Tabell 20: Estimert budsjett for Afinitor + eksemestan2014 2018 Søkers beregning i tabellen 19 over viser at salg av Afinitor + eksemestan vil øke fra ca. 33 millioner kroner i 2014 til ca. 39 millioner kroner i 2018. Legemiddelverket har valgt å bruke de faktiske legemiddelkostnadene (223 612 AUP inkludert mva.) for Afinitor i kombinasjon med eksemestan istedenfor inkrementell legemiddelkostnader (221 000 kr) benyttet av i søkers beregning. Dette gir et salg på ca. 33,5 millioner kroner i 2014 og ca. 39,8 millioner kroner i 2018. Legemiddelverket er enig med søker i at budsjettmessige konsekvenser av innvilget refusjon blir null gitt at alle pasienter blir refundert på individuell refusjon allerede. Videre anser legemiddelverket forutsetningene som plausible. Søknaden oppfyller dermed vilkårene i legemiddelforskriften 14-15 første ledd og Legemiddelverket kan innvilge refusjon. 6 KONKLUSJON Det er sannsynlighetsovervekt for at behandling med everolimus (Afinitor) i kombinasjon med eksemestan er kostnadseffektiv sammenlignet med placebo + eksemestan i behandling av avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikkesteroid aromatasehemmer.