VEDLEGG I PREPARATOMTALE

VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Benepali 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte Benepali 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 50 mg etanercept i et totalt volum på 1 ml. 50 mg injeksjonsvæske i ferdigfylt penn Hver ferdigfylte penn inneholder 50 mg etanercept i et totalt volum på 1 ml. Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktorreseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc-domenet på humant IgG1. Denne Fc-komponenten inneholder hengselet, CH 2 - og CH 3 -regionene, men ikke CH 1 -regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 10 6 enheter/mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Oppløsningen er klar og fargeløs eller svakt gul, og er formulert ved ph 6,2 ± 0,3. Løsningens osmolalitet er på 325 ± 35 mosm/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Revmatoid artritt Benepali i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt hos voksne når responsen på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, inkludert metotreksat (hvis ikke kontraindisert), har vært inadekvat. Benepali kan gis som monoterapi ved metotreksat-intoleranse eller når fortsatt behandling med metotreksat er uhensiktsmessig. Benepali er også indisert for behandling av alvorlig, aktiv og progredierende revmatoid artritt hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat. Benepali gitt alene eller i kombinasjon med metotreksat er vist å redusere progresjonshastighet av leddskade målt ved røntgen og bedrer fysisk funksjon. 2

Psoriasisartritt Behandling av aktiv og progressiv psoriasisartritt hos voksne når respons på tidligere sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddelbehandling ikke har vært tilstrekkelig. Etanercept er vist å bedre fysisk funksjon hos pasienter med psoriasisartritt, og å redusere progresjonshastigheten av perifer leddskade målt ved røntgen hos pasienter med polyartikulære, symmetriske undergrupper av sykdommen. Aksial spondylartritt Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) Behandling av voksne med alvorlig aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som har hatt utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi. Ikke-radiografisk aksial spondylartritt Behandling av voksne med alvorlig ikke-radiografisk aksial spondylartritt med objektive tegn på inflammasjon som indikert ved forhøyet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR)- funn, som har hatt en utilstrekkelig respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). Plakkpsoriasis Behandling av voksne med moderat til alvorlig plakkpsoriasis, som ikke har respondert på eller er intolerante overfor annen systemisk behandling, inkludert ciklosporin, metotreksat eller psoralen og ultrafiolett-a lys (PUVA), eller hvor slik behandling er kontraindisert (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Benepali bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ikke-radiografisk aksial spondylartritt, plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Benepali bør få Benepali pasientkort. Dosering Revmatoid artritt Anbefalt dose er 50 mg etanercept administrert én gang per uke (se pkt. 5.1). Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og ikke-radiografisk aksial spondylartritt Anbefalt dose er 50 mg etanercept administrert én gang per uke. For alle ovennevnte indikasjoner antyder tilgjengelige data at klinisk respons vanligvis oppnås i løpet av 12 ukers behandling. Hos pasienter som ikke responderer i løpet av denne tidsperioden bør det revurderes nøye om behandlingen skal fortsette. Plakkpsoriasis Anbefalt dose er 50 mg etanercept administrert én gang per uke. Alternativt kan 50 mg gis to ganger per uke i opptil 12 uker, om nødvendig etterfulgt av en dose på 50 mg én gang per uke. Behandling med Benepali bør fortsette til remisjon oppnås, i opptil 24 uker. Kontinuerlig behandling utover 24 uker kan være nødvendig hos enkelte voksne pasienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres hos pasienter som ikke responderer etter 12 uker. Dersom gjentatt behandling med Benepali er indisert, bør ovennevnte retningslinjer med hensyn til behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 50 mg én gang per uke. Spesielle populasjoner Nedsatt nyre- og leverfunksjon Dosetilpasning er ikke nødvendig. 3

Eldre ( 65 år) Dosetilpasning er ikke nødvendig. Dosering og administrasjonsmåte er den samme som for voksne 18-64 år. Pediatrisk populasjon Benepali er ikke indisert til bruk hos barn og ungdom under 18 år. Benepali fås kun som 50 mg ferdigfylte sprøyte og 50 mg ferdigfylt penn, mens den anbefalte dosen av etanercept til pediatriske pasienter er på 0,8 mg/kg administrert én gang i uken i lyofilisert form. Andre etanercept-produkter med egnede doseringsformer til barn er tilgjengelige. Administrasjonsmåte Benepali administreres ved subkutan injeksjon (se pkt. 6.6). Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, «Bruksanvisning». 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis. Behandling med Benepali skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler For å bedre sporbarheten til biologiske legemidler skal preparatnavnet og batchnummeret til det administrerte legemidlet dokumenteres tydelig i pasientjournalen. Infeksjoner Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Benepali, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer). Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av etanercept (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter. Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Benepali må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Benepali avsluttes. Sikkerhet og effekt av etanercept hos pasienter med kroniske infeksjoner er ikke blitt evaluert. Forsiktighet bør utvises når Benepali vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes. Tuberkulose Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med etanercept. Før oppstart av behandling med Benepali, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv («latent») tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunsuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og 4

røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert. Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Benepali ikke igangsettes. Hvis inaktiv («latent») tuberkulose diagnostiseres, må behandling for latent tuberkulose startes med anti-tuberkulosebehandling før oppstart med Benepali, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko-forholdet av Benepali-behandling vurderes nøye. Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Benepali-behandling. Reaktivering av hepatitt B Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, etanercept inkludert. Dette inkluderer rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-hbc-positive, men HBsAg-negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Benepali initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Benepali gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Benepali stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres. Forverring av hepatitt C Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker etanercept. Benepali bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C. Samtidig behandling med anakinra Samtidig administrasjon av etanercept og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av etanercept alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Benepali og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8). Samtidig behandling med abatacept Samtidig bruk av abatacept og etanercept i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5). Allergiske reaksjoner Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av etanercept har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Benepali-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes. Immunsuppresjon Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert etanercept, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med etanercept, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner. To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for 5

varicellavirus bør avslutte Benepali-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin. Sikkerhet og effekt av etanercept hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt. Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft) Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8). I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo, var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen. Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes. Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering 18 år), inkludert etanercept. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes. Hudkreft Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert etanercept. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med etanercept. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft. De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk etanercept sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis. Vaksinasjoner Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Benepali. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får etanercept. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok etanercept, i stand til å aktivere effektiv B-celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitere var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk etanercept, oppnådde få pasienter dobbel økning i titere. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Dannelse av autoantistoffer Behandling med Benepali kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8). Hematologiske reaksjoner Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med etanercept. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som 6

behandles med Benepali og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning og blekhet) mens de behandles med Benepali, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Benepali seponeres. Nevrologiske forstyrrelser Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med etanercept (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere etanercept-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Benepali foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer. Kombinasjonsbehandling I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med etanercept og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av etanercept gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med etanercept eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av etanercept i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått. Bruk av etanercept i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt. Nedsatt nyre- og leverfunksjon Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset. Kongestiv hjertesvikt Det bør utvises forsiktighet når Benepali brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger rapporter etter markedsføring om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar etanercept. To store kliniske studier som evaluerte bruken av etanercept i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med etanercept, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene. Alkoholisk hepatitt I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med etanercept eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var etanercept ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med etanercept var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Benepali ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Benepali hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt. Wegeners granulomatose Etanercept ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebokontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk etanercept i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomst av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med etanercept, sammenlignet med kontrollgruppen. Benepali anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose. 7

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av etanercept hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene. Spesielle populasjoner Eldre ( 65 år) I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i bivirkninger, alvorlige bivirkninger og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk etanercept, sammenlignet med yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner. Pediatrisk populasjon Benepali er ikke indisert til barn. Tilgjengelige data for etanercept-behandling av den pediatriske populasjonen er oppsummert nedenfor: Vaksinasjoner Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med etanercept igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor). Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA) Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Benepali (se pkt. 4.8). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig behandling med anakinra Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med etanercept og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun etanercept eller anakinra (historiske data). I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med etanercept og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun etanercept (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av etanercept og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke. Samtidig behandling med abatacept Samtidig bruk av abatacept og etanercept i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4). Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk etanercept som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun etanercept eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes. Ikke-interaksjoner I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da etanercept ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner. Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin. 8

4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertile kvinner Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Benepali og i tre uker etter avsluttet behandling. Graviditet Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings-toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF-antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Benepali anbefales ikke under graviditet. Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med etanercept under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Benepali før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Benepali. Amming Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med Benepali skal avsluttes/avstås fra, ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk. Fertilitet Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber. Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for etanercept. TNF-antagonister, slik som etanercept, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med etanercept. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av etanercept, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom). Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av etanercept. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt. 9

Tabulert liste over bivirkninger Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring. For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Infeksiøse og parasittære sykdommer: Svært vanlige: Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner) * Mindre vanlige: Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og parasittinfeksjon) * Sjeldne: Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-, bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella) * Ikke kjent: Listeria, reaktivering av hepatitt B Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper): Mindre vanlige: Non-melanom hudkreft * (se pkt. 4.4) Sjeldne: Lymfom, melanom (se pkt. 4.4) Ikke kjent: Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4) Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Mindre vanlige: Trombocytopeni Sjeldne: Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni * Svært sjeldne: Aplastisk anemi * Forstyrrelser i immunsystemet: Vanlige: Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av autoantistoffer * Mindre vanlige: Systemisk vaskulitt (inkludert antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt) Sjeldne: Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert Ikke kjent: Nevrologiske sykdommer: Sjeldne: Svært sjeldne: angioødem, bronkospasmer), sarkoidose Makrofag aktiveringssyndrom *, forverring av symptomer på dermatomyositt Anfall CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers myelitt (se pkt. 4.4) Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4) Øyesykdommer: Mindre vanlige: Uveitt, skleritt Hjertesykdommer: Sjeldne: Forverring av kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose) * Sykdommer i lever og galleveier: Sjeldne: Hud- og underhudssykdommer: Vanlige: Mindre vanlige: Økte nivåer av leverenzymer, autoimmun hepatitt Kløe Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis 10

(inkludert nytt utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler) Sjeldne: Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme Svært sjeldne: Toksisk epidermal nekrolyse Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Sjeldne: Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende syndrom Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse) * Vanlige: Feber * se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med etanercept i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med etanercept i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte studien. Observerte rater og nyforekomster i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 etanercept-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos etanercept-behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med etanercept i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år. Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med etanercept i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer. Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4). Reaksjoner på injeksjonsstedet Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med etanercept en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs. 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i etanercept-behandlingsgruppene ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen. I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med etanercept, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene. Alvorlige infeksjoner Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6,3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med etanercept i opptil 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon, osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, 11

urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten etanercept alene, metotreksat alene eller etanercept i kombinasjon med metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen etanercept og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner. Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med etanercept og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers varighet. De alvorlige infeksjonene som etanercept-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni). Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av etanercept. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med etanercept hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4). Behandling med Benepali kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis. Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med etanercept, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk etanercept. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4). Autoantistoffer Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med etanercept (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Benepali sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Benepali sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med etanercept som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med etanercept påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer. Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktor-positive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus. Pancytopeni og aplastisk anemi Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4). Interstitiell lungesykdom Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall. 12

Samtidig behandling med anakinra Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med etanerceptog anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med etanercept alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm 3 ). Én pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5). Pediatrisk populasjon Benepali er ikke indisert til barn. Tilgjengelige data for etanercept-behandling av den pediatriske populasjonen er oppsummert nedenfor: Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter. Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt. Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som ble behandlet uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og postoperative sår. I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk etanercept i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av andre bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med etanercept hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og mesteparten var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasienter med juvenil idiopatisk artritt som fikk etanercept i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), magesmerter (19 %, 0,74 % hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår). Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt. Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med etanercept, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon («rechallenge») (se pkt. 4.4). Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt-pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m 2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m 2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt selvadministrerte 62 mg etanercept subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger intet kjent antidot mot etanercept. 13

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)-hemmere, ATC-kode: L04A B01 Benepali er et biotilsvarende («biosimilar») legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu. Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF-reseptorer på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc-regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor. Virkningsmekanisme Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF. Klinisk effekt og sikkerhet Dette avsnittet presenterer data fra fire randomiserte, kontrollerte studier hos voksne med revmatoid artritt, en studie hos voksne med psoriasisartritt, en studie hos voksne med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), en studie hos voksne med ikke-radiografisk aksial spondylartritt og fire studier hos voksne med plakkpsoriasis. Voksne pasienter med revmatoid artritt Effekten av Benepali ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg etanercept eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier. ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med etanercept ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: etanercept 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder: ACR 50: etanercept 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved 14

henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 etanercept vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser). Ca. 15 % av pasientene som fikk etanercept oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk etanercept kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen 3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Etanercept var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et «Health Assessment Questionnaire» (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3. måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med etanercept sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder. Etter seponering av etanercept, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med etanercept etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk etanercept-behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok etanercept uten opphold. Effekten av etanercept ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg etanercept ble administrert subkutant (s.c.) to ganger i uken i opptil 24 måneder. Metotreksat-doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opptil 24 måneder. Den kliniske forbedringen med etanercept 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opptil 24 måneder. Ved baseline hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med etanercept 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien. I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved baseline og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg etanercept hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg etanercept var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og etanercept 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor. 15

Radiografisk progresjon: Sammenligning av etanercept vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med etanercept alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av etanercept og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat. Pasienter i behandlingsgruppen som mottok etanercept i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70--responser og forbedringer av DAS- og HAQ--score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med etanercept i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med etanercept monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av etanercept vs. metotreksat vs. etanercept i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet Endepunkt Metotreksat (n = 228) Etanercept (n = 223) Etanercept + metotreksat (n = 231) ACR-responser a ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %, Φ ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %, Φ ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %, Φ DAS Baseline 5,5 5,7 5,5 Score b ved uke 52 3,0 3,0 2,3 %, Φ Score b ved remisjon 14 % 18 % 37 %, Φ (forbedring) c HAQ Baseline 1,7 1,7 1,8 Uke 52 1,1 1,0 0,8 %, Φ a Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive. b Verdier for DAS er gjennomsnitt. c Remisjon er definert som DAS < 1,6. Parvis sammenligning p-verdier: = p < 0,05 for sammenligninger av etanercept + metotreksat vs. metotreksat og Φ = p < 0,05 for sammenligninger av etanercept + metotreksat vs. etanercept. 16

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i etanercept-gruppen enn i metotreksat-gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur). Radiografisk progresjon: Sammenligning av etanercept vs. metotreksat vs. etanercept i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder) Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av etanercept vs. metotreksat, = p < 0,05 for sammenligninger av etanercept + metotreksat vs. metotreksat og Φ = p < 0,05 for sammenligninger av etanercept + metotreksat vs. etanercept. Det ble også observert signifikante fordeler med etanercept i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med etanercept monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med etanercept monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter 24 måneder. I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved 24 måneder høyere i gruppene behandlet med etanercept i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med etanercept alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom etanercept alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %. Sikkerhet og effekt av 50 mg etanercept (to 25 mg s.c. injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg etanercept én gang per uke, og 153 pasienter fikk 25 mg etanercept to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to etanercept-behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene. Én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept ble funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml. Voksne pasienter med psoriasisartritt Effekten av etanercept ble vurdert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie med 205 pasienter med psoriasisartritt. Pasientene var mellom 18 og 70 år og hadde aktiv psoriasisartritt ( 3 hovne ledd og 3 ømme ledd) i minst én av følgende former: (1) distal interfalangeal (DIP) 17

affeksjon; (2) polyartikulær artritt (fravær av revmatoide noduli og tilstedeværelse av psoriasis); (3) arthritis mutilans (polyartritt); (4) asymmetrisk psoriasisartritt; eller (5) spondylittlignende ankylose. Pasienter hadde også plakkpsoriasis med kvalifiserende lesjoner på 2 cm i diameter. Pasienter hadde tidligere blitt behandlet med NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) og kortikosteroider (24 %). Pasienter på metotreksatbehandling (stabile i 2 måneder) kunne fortsette på stabile doser à 25 mg/uke metotreksat. Doser à 25 mg etanercept (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoidartritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder. Ved avslutningen av den dobbeltblinde studien kunne pasienter delta i en langvarig, åpen forlengelsesstudie slik at total varighet ble opptil to år. Klinisk respons ble uttrykt som prosentandel pasienter som oppnådde ACR-respons på 20, 50 og 70 og som prosentandel pasienter med forbedringer i henhold til Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor. Respons hos pasienter med psoriasisartritt i en placebokontrollert studie Psoriasisartritt-respons Prosentandel pasienter Placebo n = 104 ACR 20 Måned 3 15 59 b Måned 6 13 50 b ACR 50 Måned 3 4 38 b Måned 6 4 37 b ACR 70 Måned 3 0 11 b Måned 6 1 9 c PsARC Måned 3 31 72 b Måned 6 23 70 b a 25 mg etanercept s.c. to ganger per uke b p < 0,001, etanercept vs. placebo c p < 0,01, etanercept vs. placebo 18 Etanercept a n = 101 Blant pasientene med psoriasisartritt som fikk etanercept, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (4 uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Etanercept var signifikant bedre enn placebo ved alle målinger av sykdomsaktivitet (p < 0,001), og responsen var lik både med og uten samtidig behandling med metotreksat. Livskvaliteten for psoriasisartrittpasientene ble ved hvert besøk vurdert ved hjelp av HAQ-invaliditetsindeks. Invaliditetsindeks-score var signifikant forbedret ved alle tidspunkt hos psoriasisartrittpasientene behandlet med etanercept sammenlignet med placebo (p < 0,001). I psoriasisartrittstudien ble radiografiske endringer vurdert. Radiografi av hender og håndledd ble gjennomført ved oppstart og ved måned 6, 12 og 24. Modifisert TSS ved 12 måneder er presentert i tabellen nedenfor. I en analyse der alle pasientene som av en eller annen grunn falt fra studien ble ansett å ha progresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved 12 måneder høyere i etanercept-gruppen sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % mot 47 %, p 0,001). Effekten av etanercept på radiografisk progresjon ble opprettholdt hos pasienter som fortsatte med behandling gjennom det andre året. Forsinkelse av perifer leddskade ble observert hos pasienter med polyartikulær symmetrisk artritt. Gjennomsnittlig (SE) årlig endring fra grunnverdi i total sharp score Placebo Tid (n = 104) Etanercept (n = 101) Måned 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard feil a p = 0,0001 Etanercept-behandling medførte en bedring av fysisk funksjon gjennom den dobbeltblinde perioden og bedringen ble opprettholdt gjennom den langvarige eksponeringen i opptil to år.

På grunn av lite antall studerte pasienter finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt av etanercept hos pasienter med ankyloserende spondylittlignende og arthritis mutilans psoriatisk artropati. Det er ikke gjennomført studier med dosering 50 mg per uke hos pasienter med psoriasisartritt. Dokumentasjon av effekt ved dosering én gang ukentlig hos denne pasientgruppen er basert på data fra studier hos pasienter med Bekhterevs sykdom. Voksne pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) Effekten av etanercept ved Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) ble vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet to ganger ukentlig administrasjon av 25 mg etanercept og placebo. Totalt 401 pasienter ble inkludert, hvorav 203 ble behandlet med etanercept. Den største av disse studiene (n = 277) inkluderte pasienter mellom 18 og 70 år som hadde Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) definert som visuell analog skala (VAS) score på 30 for gjennomsnittlig varighet og intensitet av morgenstivhet pluss VAS-score på 30 for minst to av følgende tre parametre: pasientens totale vurdering; gjennomsnittlige VAS-score for nattlige ryggsmerter og totale ryggsmerter; gjennomsnittlig score for ti spørsmål på «Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index» (BASFI). Pasienter som fikk DMARDs, NSAIDs eller kortikosteroider kunne fortsette med disse i stabiliserte doser. Pasienter med fullstendig spinal ankylose var ikke inkludert i studien. Doser à 25 mg etanercept (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder hos 138 pasienter. Primært mål på effekt var en 20 % økning i responskriteriene for minst 3 av 4 «Assessment in Ankylosing Spondylitis» (ASAS 20) (Pasientens totale vurdering, ryggsmerter, BASFI og inflammasjon), og uten forverring i de gjenstående kriterier. ASAS 50 og 70 er vurdert ut fra de samme kriteriene, men med henholdsvis 50 % eller 70 % forbedring. Sammenlignet med placebo, ga behandling med etanercept signifikant forbedring i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidlig som to uker etter behandlingsstart. Respons hos pasienter med ankyloserende spondylitt i en placebokontrollert studie Ankyloserende spondylitt-respons Prosentandel pasienter Placebo n = 139 ASAS 20 2 uker 22 46 a 3 måneder 27 60 a 6 måneder 23 58 a ASAS 50 2 uker 7 24 a 3 måneder 13 45 a 6 måneder 10 42 a ASAS 70 2 uker 2 12 b 3 måneder 7 29 b 6 måneder 5 28 b a p < 0,001, etanercept vs. placebo p = 0,002, etanercept vs. placebo Etanercept n = 138 Blant pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som fikk etanercept, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (to uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Responsen var den samme hos pasienter som fikk annen samtidig behandling ved baseline som hos dem som ikke fikk annen behandling ved baseline. Lignende resultater ble funnet i to mindre studier på Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). 19

I en fjerde studie ble sikkerhet og effekt av 50 mg etanercept (to 25 mg subkutane injeksjoner) administrert én gang per uke og 25 mg etanercept administrert to ganger per uke, vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 356 pasienter med Bekhterevs sykdom. Sikkerhets- og effektprofilene ved dosering 50 mg én gang per uke eller 25 mg to ganger per uke, var like. Voksne pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt Effekten av etanercept hos pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt (nr-axspa) ble vurdert i en randomisert, 12-ukers dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 215 voksne pasienter (modifisert «intent-to-treat»-populasjon) med aktiv nr-axspa (i alderen 18 til 49 år), definert som de pasientene som tilfredsstilte ASAS klassifiseringskriterier for aksial spondylartritt, men som ikke tilfredsstilte de modifiserte New York-kriteriene for AS. Pasientene måtte også ha en utilstrekkelig respons på eller intoleranse for to eller flere NSAIDs. I den dobbeltblinde fasen fikk pasientene etanercept 50 mg ukentlig eller placebo i 12 uker. Primært mål på effekt (ASAS 40) var en 40 % forbedring i minst tre av de fire ASAS-domenene og fravær av forverring i det gjenværende domenet. MR av iliosakralledd og ryggrad ble innhentet for å vurdere inflammasjon ved baseline og ved uke 12. Den dobbeltblinde fasen ble etterfulgt av en åpen fase hvor alle pasientene fikk etanercept 50 mg ukentlig i opptil ytterligere 92 uker. Sammenlignet med placebo resulterte behandling med etanercept i statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Signifikant forbedring ble også observert for ASAS partiell remisjon og BASDAI 50. Resultatene fra uke 12 er vist i tabellen nedenfor. Effektrespons i placebokontrollert nr-axspa-studie: Prosentandel pasienter som nådde endepunkt Dobbeltblind klinisk respons ved uke 12 Placebo n = 106 til 109* Etanercept n = 103 til 105* ASAS** 40 15,7 32,4 b ASAS 20 36,1 52,4 c ASAS 5/6 10,4 33,0 a ASAS partiell remisjon 11,9 24,8 c BASDAI***50 23,9 43,8 b *Noen pasienter ga ikke fullstendige data for hvert endepunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Henholdsvis a : p < 0,001, b : < 0,01 og c : < 0,05 mellom etanercept og placebo Ved uke 12 var det en statistisk signifikant forbedring i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score for iliosakralleddet, som målt ved MR for pasientene som fikk etanercept. Justert gjennomsnittlig endring fra baseline var 3,8 for pasienter behandlet med etanercept (n = 95) versus 0,8 for pasienter behandlet med placebo (n = 105) (p < 0,001). Etanercept viste statistisk signifikant større forbedring fra baseline til uke 12 sammenlignet med placebo, i de fleste vurderinger av helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon, inkludert BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D-score for generell helsetilstand og score for fysisk komponent i SF-36. Den kliniske responsen blant nr-axspa-pasienter som fikk etanercept, var et faktum ved første visitt (2 uker) og ble opprettholdt gjennom 24 uker med behandling. Voksne pasienter med plakkpsoriasis Etanercept anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som «ikke har respondert på» i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig. 20