Wittig og beslektede metoder: C&SB, kap 2, del 4 (157) Versjon: 12.03.2013 Bård elge off Forelesning:14/03-2013 C&SB kap 2, del 4 1
Innhold Syntese av alkener Wittig Wittig-Schlosser Wadsworth-orner-Emmons orner-wittig Julian olefinering Svovelylider Darzens glycidyl ester syntese Konjugert addisjon Georg Wittig (Nobelspris 1979) C&SB kap 2, del 4 2
Wittig reaksjonen: fosfor ylider (s 111) Wittig reaksjon: viktig metode for syntese av regiospesifikke alkener Fosfor ylid reagerer med karbonyl forbindelser (aldehyder/ketoner) Setter på et karbon (med dets substituenter) Milde betingelser Gode utbytter Bakdel: biproduktet, trialkylfosfin, oksid kan være vanskelig å fjerne C&SB kap 2, del 4 3
Wittig mekanisme P C P + Ylen - Betain P + C - + C Sykloaddisjon P + P Ylid xiafosfetan Nukleofil angrep av ylid/ylen på karbonyl gir betain Syklisering av betain gir oxiafosfetan mellomprodukt. Eliminering: dannelse av P= bindingen er den drivende kraft Alternativ mekanisme: direkte sykloaddisjon til oxifosfetan C&SB kap 2, del 4 4
Ylider kan reagere både med ketoner og aldehyder C&SB kap 2, del 4 5
Fremstilling av ylid Trifenylfosfin reagerer i S N 2 type reaksjon med alkyl halider til fosfonium saltet Deprotonering av fosfoniumsaltet med base gir ylid/ylen Valg av base avhenger av -gruppen (surhet til protonet) C&SB kap 2, del 4 6
Stabiliserte ylider Stabiliserte ylid har elektrontiltrekkende grupper (C, N 2, CN, CF 3 etc) Kan bruke svakere base i deprotonering: Na, NaEt Ylidet er mindre reaktiv (elektronene er mer stabilisert) Gir mest E-alkener eagerer bedre med aldehyder enn ketoner P + C 2 Et NaEt C 2 Et P + C - Stabilisert ylid C 2 Et + P 3 77 % utbytte 100 % trans Stabilisert ylid C&SB kap 2, del 4 7
Stabiliserte ylider og reaktivitet C Et 2 C P + + C 3 Et 2 C (80%) C 3 C Et 2 C P + + C 2 Et (25%) Stabiliserte ylider er ikke så reaktive. Krever god elektrofil Gode utbytter med aldehyder (mest elektrofil) Lavere utbytter med ketoner C&SB kap 2, del 4 8
Ustabiliserte ylider ar elektrondonerende grupper (alkyl, aryl, etc.) Må bruke sterk base for å danne ylidet: BuLi, LDA, NaN 2, NaMDS, etc Ylidet er mer reaktiv Gir mest Z-alkener (særlig når motionet er Na + /K + ) 3 C P + Br- NaN 2 N3 3 C C P + Ylid 3 C C Ylen P + 3 C C P Benzen C 3 98%, 87% Z + P() 3 C&SB kap 2, del 4 9
Wittig reaksjonen: stereoselektivitet Ustabilisert ylid 1 C - 2 +P 3 1-2 +P 3 Betain otasjon 2 1 - + P 3 1 2 Cis produkt Stereoselektivitet skyldes steriske effekter når det store ylidet møter karbonyl forbindelsen Mye anion karakter tidlig overgangstilstand gir Z (TS likner mer på substrat enn produkt) C&SB kap 2, del 4 10
Wittig stereokjemi Stabiliserte: sein overgangstilstand gir E (TS er mer produkt-lik) Stabilisert ylid 1 C - 3 P+ 2 1-3 +P 2 Betain otasjon 1-2 P 3 + 1 2 Trans C&SB kap 2, del 4 11
Wittig reaksjonen: faktorer som påvirker E og Z Z-alken Ustabilisert ylid Natrium/Kalium baser gir mer Z-alkener (mer reaktiv) Andre ioner tilstede Løsningsmiddel og temperatur E-alkene Stabilisert ylid Li baser: mer E selektvitet-mer stabliisert C 3 Li og LiBr er benyttet. Koordinere til betain, senker reaktiviteten og gjør reaksjonen mer reversibel C&SB kap 2, del 4 12
Schlosser modifikasjon av Wittig reaksjonen Nytte: lage trans-alkener fra ikke-stabilisert ylid og aldehyd Ylidet lages som et litium halid kompleks eagere ved lav temperatur: slik at alkenet ikke kan dannes Deprotonere med fenyl litium som base Tilsette en proton donor Protonering skjer stereoselektivt og gir mest stabile mellomprodukt Varme opp og får reaksjonen til å gå ut og gir E-alken C&SB kap 2, del 4 13
Schlosser s tegning C&SB kap 2, del 4 14
Schlosser type: reaksjon med formaldehyd Gjør ylid addisjon ved lav temperatur slik at eliminering ikke skjer Deprotonerer med sterk base (Li) B-oxid ylidet er nukleofil og kan reagere med elektrofiler for eksempel formaldehyd Gir tilgang på allyliske alkoholer C&SB kap 2, del 4 15
Wadsworth-Emmons reaksjon: fosfonat anioner Ar + Et 2 C C - P Et Et Fosfonat karbanion 2 C Ar - P Et Et Et 2 C Trans Ar + - P Et Et Vann løselig Wadsworth-Emmons reaksjon Komplement/forbedring av Wittig reaksjonen: bruker fosfonat karbanion Fordeler (sett i forhold til Wittig) Fosfonat anioner er mer reaktive gså elektrontiltrekkende grupper tolereres i reaksjoner med ketoner Bi-produktet er løselig i vann (ulikt P 3 =) Billigere å fremstille Trans stereokjemi favoriseres vanligvis Mye brukt for å lage a,b-umettede estere C&SB kap 2, del 4 16
Lage fosfonat karbanionanion (Arbuzov reaksjoner) Trialkyl fosfit reagerer med et alkyl halid i SN2 type reaksjon. Den utgående gruppen virker som en ny nukleofil Deprotonering med baser gir fosfonat karbanion Baser: Na, BuLi, NaEt K, KF C&SB kap 2, del 4 17
Wadsworth-Emmons: eksempel Et 2 C P Et Et Na C Et 2 2 C P Et Et C C Et 2 C C 2 Et 91% utbytte Bare E-isomer Deprotonering med natriumhydrid gir fosfonat anion Adderer til aldehyd og gir trans-alken (mellomprodukt er ikke vist) C&SB kap 2, del 4 18
Z-alkener fra fosfonat-karbanioner Spesialkunnskap Valg av base: Bruk av KMDS og kron eter gir preferanse for Z-alkener K 2 C 3 i klorbenzen Tilsats av Na+ (NaI) Valg av ester på fosfonaten spiller inn: Z preferanse: C 2 CF 3, 2-metylfenyl, 2,6-diflurofenyl (Forklaring på fenomenene er ikke helt kartlagt) Si N - K+ Si KMDS (sterk base) C&SB kap 2, del 4 19
Eksempler Wittig rx med stabilisert ylid gir mest E Bruk av fosfonat ester med K + -base og kron eter gir Z. 3 P C 3 C 2 Et 3 C C 2 Et ed 3 C C 2 C 3 C 3 Et P Et C 2 Et KMDS, 18-crown-6 C 3 E/Z 95: 5 Et 2 C C 3 Z/E 84:16 C 3 ed C 3 E-santalol 2 C C 3 Z-santalol C 3 Fig s 165, santalol C&SB kap 2, del 4 20
Struktur av kron eter Kron eter er syliske etere som evner å binde ioner i sitt hulrom. Størrelsen av ringen angis med nummer på antall atomer og oksygen Ulike ringstørrelse har preferanse for ulike ioner Brukes som faseoverføringskatalysatorer 18-crown-6 Si N - Si K+ KMDS (sterk base) C&SB kap 2, del 4 21
Ingen begrensninger i hva Santalol kan brukes til.. Fragrance Sandalwood oil- Santalol is used in perfumery, both in India and Europe. eligious Use The wood of Chandan is used for holy havans. Incense from sandalwood has a calming effect and is conducive to clarity of mind. Thus, it is used for meditation. Sandalwood paste is used in the ritual bathing of indu Gods. The sandalwood paste is also used as a "Shringar" of indu Gods. The sandalwood paste is smeared on the foreheads of devotees of Vishnu and Shiva as a dot or tilak. This paste cools the "Agna Chakra" and centers the concentration powers of an individual. Cosmetics Sandalwood oil is an expensive oil and is used in skin products. The sandalwood paste is used for its cooling properties in case of skin burns. The paste is used to decrease effects of skin tanning and blotching. Sandalwood paste is also used to attain a clear, smooth and unblemished face. http://www.thereligiousproducts.com/sandalwood-uses.html C&SB kap 2, del 4 22
Santalol Medicines In Ayurvedic medicine, the wood is grounded with water to form a paste that is applied to the foreheads of people suffering from fevers. The sandalwood paste is also mixed with coconut water and taken as a drink to decrease dehydration effects. An infusion of sandalwood powder made with water or rose water is used to treat headaches, scorpion stings, dry skin, dermatitis, psoriasis, prickly heat and other skin conditions. Sandalwood paste has also been used to treat warts and forms of skin cancer. Clinical trials are being carried out to investigate this. The infusion has also been used as a deodorant and as a mouthwash to treat bad breath. il from the heartwood is used as a skin lotion to treat itching and inflammatory conditions. Sandalwood is mixed with honey, sugar and rice-water to treat digestive disorders. The oil can be added to candles or burnt as incense in rooms with patients that have mental health problems or are very stressed as the perfume has a calming effect. Sandalwood oil is used to relieve tension and stress and so is used in aromatherapy. Santalol has antiseptic and antimicrobial properties http://www.thereligiousproducts.com/sandalwood-uses.html C&SB kap 2, del 4 23
Deprotonering med hjelp av LiCl: Litsium komplekserer til oksygenene (fungerer som en Lewis-syre) Dette gjør -protonene mere sure. -Protonene kan da tas av med en svak base (amin) C&SB kap 2, del 4 24
orner-wittig reaksjonen (s 170) Bruker fosfin oksid (istedenfor fosfonat estere) Anionet reagerer med karbonylforbindelsen Mellomproduktet kan isoleres og renses Eliminering med base til alken er en syn prosess P C Fosfin oksid Li P C 1. 1 2. + P Kan renses 1 Na P + P 1 1 C&SB kap 2, del 4 25
2.4.2 eaksjon av karbonyl med a- trimethylsilylcarbanioner (s 171-174) Foreleses ikke i 2010 Tetraalkylsilaner kan deprotoneres med sterk base (n-buli) Anionet kan addere til karbonylforbindelser Eliminasjonen er syn under basiske betingelser og anti- under sure betingelser Peterson reaksjon C&SB kap 2, del 4 26
2.4.3 Julian olefinering (alken dannelse) s174 Metode for alken dannelse eaksjon mellom sulfonyl-stabilisert kabanion med karbonylforbindelser Klassisk variant: Mellomproduktet acyleres eduktiv eliminering av acylert produkt (mekanistiske steg er ikke vist for reduksjon) S Base S C - 1 S - 2 1 Cl C 2 Na(g) eller 1 S 1 2e - SmI 2 Fig s175, Julia olefination classic C&SB kap 2, del 4 27
Nyere varianter av Julian olefinering Sulfonylgruppen har heteroatom substituenter: Benzothiazoler Tetrazoler (Scheme 2.20 eks 3) Får laget en utgående gruppe internt, og slipper reduksjonsmiddel C&SB kap 2, del 4 28
Summary: Fremstiling av alkener Wittig: Ylid/ylen Stabiliserte og ustabiliserte ylider (reaktivitet og basevalg) Stabiliserte ylider gir mest E-alkener Stabiliserte ylider reagerer dårlig med ketoner Ustabiliserte ylider gir mest Z-alkener Schlosser modifikasjon gir transalkener Kjemi på Schlosser mellomprodukt Lage allyliske alkoholer C&SB kap 2, del 4 29
Summary Wadsworth Emmons Bruker fosfonatkarbanioner Mer reaktive mot ketoner Gir normalt trans alkener Na/K baser gir mer cis Li baser gir trans orner-wittig Bruker fosfin oksid Mellomprodukt kan isoleres og renses Julian olefinering: sulfonylstabilisert anion S C&SB kap 2, del 4 30
etrosyntese C&SB kap 2, del 4 31
Kap 2 del 5 C&SB kap 2, del 4 32
2.5.1: Svovel ylider Svovel ylider er nukleofile forbindelser Eksempel 1: dimetylsulfonium metylid Fremstilles ved deprotonering av kommersielt tilgjengelige sulfonium salter Dimetylsulfonium metylid er veldig reaktiv og lite stabil Fremstilles og brukes ved lav temperatur (0 o C) C&SB kap 2, del 4 33
Svovel ylid nr 2 3 C C 2 S + S + 3 C C - C 3 C 3 Dimetylsulfoxomium metylid Fremstilles ved deprotonering av kommersielt tilgjengelige sulfonium salt Dette stoffet er mer stabilt enn svovel ylidet vist på forrige side C&SB kap 2, del 4 34
Bruk av svovel ylider i dannelse av epoksider: Nytte: dannelse av epoksider fra ketoner og aldehyder Svovel ylidet angriper karbonylforbindelsen Alkoksidet er nukleofilt og angriper karbonet som har en god utgående gruppe De to svovel ylider reagerer analogt (Merk forskjellene fra fosfonium ylidene) (Flere metoder for syklopropanering i kap 10) C&SB kap 2, del 4 35
eaksjon med -umettede systemer + Forskjeller mellom reagensene: Dimetylsulfoxomium metylid kan addere til -umettede systemer og gi syklopropan-ringer NB: alkenet må være konjugert for å få syklopropanering med dette reagenset (se neste side) C&SB kap 2, del 4 36
Konkurranse mellom epoksid og syklopropan dannelse Addisjon til karbonyl er reversibel Addisjon til dobbelt bindingen er irreversibel Epoksid dannelse går seinere enn syklopropanering Syklopropanering favoriseres C 3 - C 3 S + C 3 Sakte C 3 ask C 3 C 3-2 C S + C 3 C 3 C 3 3 C S + - askt C 3 (-DMS) C&SB kap 2, del 4 37
Kinetisk og termodynamiske produkter Dimetylsulfonium metylid er reaktiv og kinetiske forhold bestemmer produkt-dannelse Aksial preferanse for angrep på sykloheksanoner Dimethylsulfoksonium metylid: reagerer seinere, reaksjonen er reversibel og termodynamiske forhold bestemmer produktet C&SB kap 2, del 4 38
eaksjon med alkyl halider Dimetylsulfonium metylid reagerer med allyliske og benzyliske halider til alkener. Primære alkylbromider og klorider er mindre reaktive og kan reageres ved tilsats av LiI (C 2 Br går til C 2 I) C&SB kap 2, del 4 39
2.5.2 Darzens reaksjon Dannelse av 2,3-epoxykarbonyl ved kondensasjon av en 2-halokarbonylforbindelse med et keton/aldehyd Må bruke ikke nukleofile baser. C&SB kap 2, del 4 40
Darzens reaksjon: mekanisme (s127) -aloester deprotoneres til enolat med sterisk hindret ikke nukleofil base Enolatet reageres med en karbonyl forbindelse (aldehyd/keton) Mellomproduktet- alkoksidet reagerer internt og skyver ut halidet i en intern nukleofil substitusjon Utbytte: avhengig av forbindelsene og betingelser: 65-95 %. C&SB kap 2, del 4 41
Eksempel Darzen kondensasjon Sterisk hindret base deprotonerer etyl kloracetat Addisjon til ketonet gir alkoksid Alkoksidet angriper internt og gir epoksidet C&SB kap 2, del 4 42
2.6: Konjugert addisjon av karbon nukleofiler Konjugert addisjon/michael addisjon/1,4-addisjon -Karbonet til -umettede stoffer er elektrofilt Nukleofiler kan angripe -umetteded stoffer (C,C, C 2, CN, N 2, CF 3, etc) Konkurranse med 1,2-addisjon forekommer ofte C&SB kap 2, del 4 43
Konkurranse mellom 1,4- og 1,2-addisjon 1,2-addisjon: eaktive karbonylgrupper: aldehyder > ketoner eaktive nukleofiler favoriserer 1,2-addisjon (Grignard, Li) 1.4-addisjon Mindre basiske nukleofiler gir 1,4-preferanse (CN -, enolater) 1,4-Addisjonsproduktet er mest stabil For reversible reaksjoner favoriseres 1,4-addisjon C&SB kap 2, del 4 44
Konjugert addisjon (Michael-addisjon) B - B- (Base) + C - B + B- - C 2 - enolat Enolater addere til det elektrofile -karbonet Konjugert addisjon fungerer med katalytisk mengde base (basen gjenvinnes i siste steg) Alle steg er reversible og en har termodynamisk kontroll Får laget 1,5-dikarbonylstoffer C&SB kap 2, del 4 45
Eksempler: konjugerte addisjoner C&SB kap 2, del 4 46
Konjugert addisjon under aprotiske betingelser (s 186) For å få kontroll på regiokjemi kan det være nødvendig å jobbe i fravær av protonkilder (Typisk TF) Kinetiske betingleser 1 ekvivalent av base benyttes (typisk LDA) Protonering av enolat adduktet må gjøres i opparbeidelsen C&SB kap 2, del 4 47
Konjugert addisjon: syn og anti isomerer Når det er substituenter på både enolatet og akseptoren kan en få syn- og anti produkt C&SB kap 2, del 4 48
Syn og anti: E- og Z-enolater Stereokjemi forklares med kompleksering i overgangstilstanden Z-enolat favoriserer anti produkt (ved trans alkener) E-enolate favoriserer syn produkt (ved trans alkener) Som regel en blanding av anti/syn avhengig av substituenter og rx betingelser C&SB kap 2, del 4 49
Nitroalkener som elektrofiler i 1,4- addisjoner Nitroalkener er gode elektrofiler (akseptorer) i konjugert addisjon (Nitro gruppen trekker på elektroner og aktiverer) Ingen problem med angrep på nitro Nitrogruppen kan hydrolyseres til keton/aldehyd - Li + C 3 LDA N 2 C N 2 p: 4 (+) N 2 TF (-78 o C) C 3 C 3 10 % Cl C 3 C&SB kap 2, del 4 50
ydrolyse av nitrogrupper Ikke pensum Krever ganske tøffe betingelser: øy kons av syre øy temperatur Lang tid ef: Cundall, J. Chem. Soc. 1968 C&SB kap 2, del 4 51
Nitriller som nukleofiler i konjugert addisjon Anioner fra nitriller kan fungere som nukleofiler i konjugert addisjon C&SB kap 2, del 4 52
Nitriller som nukleofiler i konjugert addisjon For fenylacetonitriller har en funnet en spesiell mekanisme Addisjon skjer først på karbonylgruppen (1,2) etterfulgt av isomerisering Spesialkunnskap - CN LDA - C CN CN Isomerisering CN - + CN Fig s 189, nitriller C&SB kap 2, del 4 53
Konjugert addisjon: to reaksjoner i rekke Under kinetisk kontroll (1 eq av base) vil 1,4-adduktet være et enolat helt til det er reagert med +. Mulig å gjøre to reaksjoner i rekke C&SB kap 2, del 4 54
Konjugert addisjon med enolat ekvivalenter Mukaiyama Michael addisjon Trimetylsilylenol eter som nukleofil eagerer raskt ved -78 o C ved bruk av Lewis syre Generelt lav selektivitet (syn/anti) med silyl enol etere C&SB kap 2, del 4 55
Ti(iPr) 4 øker selektiviteten Litium enolatet reageres med titan tetraisopropoksyd (Ti(iPr) 4 ) til et ate kompleks Gir høyere selektivitet Større gruppe på enolatet C&SB kap 2, del 4 56
Andre nukleofiler Silyl keten acetaler Tin enolater Enaminer C&SB kap 2, del 4 57
Kap 2.6.4 Ikke pensum 2011 C&SB kap 2, del 4 58
2.6.5 Konjugert addisjon av organometalliske reagenser Vanligvis reagerer organolitsium stoffer ved 1,2-addisjon Men, salter av -umettede syrer og -umettede amider kan benyttes i konjugert addisjon Negativ ladning på karbonyl gjør dette stedet mindre elektrofilt C&SB kap 2, del 4 59
2.6.6 Cyanid i konjugert addisjon Cyanid anionet (CN - ) kan reagere i 1,4 addisjon Metode for å forlenge kjeden med et karbon Ulike cyaneringsmiddel finnes: KCN, NaCN, Et 3 Al-CN etc Nitrillen er en syntetisk ekvivalent til karboksylsyrer, amider, aminer etc BS: CN-blåsyre C&SB kap 2, del 4 60
CN Cyanide salts and liquid cyanide may be absorbed by the skin. Symptoms are dizziness, headache, palpitations and respiratory difficulty. These are later followed by vomiting, convulsions, respiratory failure, unconsciousness, and death. ydrogen cyanide reportedly was used by Iraq in the war against Iran and against the Kurds in northern Iraq during the 1980's. The Nazis used a form of hydrogen cyanide (Zyklon B) in the gas chambers of their concentration camps. C&SB kap 2, del 4 61
C&SB kap 2, del 4 62
Summary: Fremstiling av alkener Wittig: Ylid/ylen Stabiliserte og ustabiliserte ylider (reaktivitet og basevalg) Stabiliserte ylider gir mest E-alkener Stabiliserte ylider reagerer dårlig med ketoner Ustabiliserte ylider gir mest Z-alkener Schlosser modifikasjon gir transalkener Kjemi på Schlosser mellomprodukt Lage allyliske alkoholer C&SB kap 2, del 4 63
Summary Wadsworth Emmons Bruker fosfonatkarbanioner Mer reaktive mot ketoner Gir normalt trans alkener Na/K baser gir mer cis Li baser gir trans orner-wittig Bruker fosfin oksid Mellomprodukt kan isoleres og renses Julian olefinering: sulfonylstabilisert anion S C&SB kap 2, del 4 64
etrosyntese C&SB kap 2, del 4 65
Summary Svovel ylider x med aldehyder og ketoner gir epoksider Dimetylsulfoksonium metylid reagerer med a,b-umettede stoffer til syklopropaner x med alkyliodider gir alkener Darzen glycidyl ester syntese Lage epoksider fra a-haloestere + X 2 1 X= Br, Cl 2 1 Base C&SB kap 2, del 4 66
Summary: Konjugert addisjon Favorisert over 1,2-addisjon med svake nukleofiler og svake elektrofiler og termodynamiske betingelser Enolater: gir 1,5-dikarbonylforbindelser, og analoger Syn og anti-diasteromere Stereokjemi kan forutsies med syklisk modell 1,4-addisjon 3 3 1 + 1 3 5 1 3 5 3 4 1 4 1 4 2 2 Syn-stereoisomer 2 Anti-stereoisomer C&SB kap 2, del 4 67
Summary: Konjugert addisjon Nitroalkener som elektrofil Nitriller som nukleofil Mukaiyama-Michael addisjon Cyanid i konjugert addisjon NaCN C&SB kap 2, del 4 68
etrosyntese Svovel ylider 1 1 + C 3 S + - 3 C C 2 1 1 + S + - 3 C C 2 C 3 1 1 + S + - 3 C C 2 C 3 C&SB kap 2, del 4 69
etrosyntese C&SB kap 2, del 4 70