IK 2583 Retningslinjer for utøvelse av import- og grossistvirksomhet med legemidler 20. januar 1994 1 INTRODUKSJON 1.1 Innledning Statens helsetilsyn har på området innførsel, utførsel og grossistomsetning av legemidler, utarbeidet følgende tre retningslinjer: I Retningslinjer for ervervsmessig inn- og utførsel av legemidler, inklusiv parallellimport. II Retningslinjer for utøvelse av import- og grossistvirksomhet med legemidler. III Retningslinjer for inn- og utførsel av legemidler til personlig bruk. Retningslinjene I og II må leses i sammenheng av dem som skal drive import og/eller grossistvirksomhet. Hvis det som del av import- eller grossistvirksomheten skal drives ompakking eller omsignering av legemidler, kreves tilvirkertillatelse. Det er derfor i retningslinje I tatt inn avsnitt om tilvirkertillatelser. 1.2 Lovgivning Grossistvirksomhet med legemidler skal skje i henhold til: Lov om legemidler m.v. av 4.desember 1992 nr 132 kap VI (legemiddelloven) m/forskrifter. Det vises særlig til: Forskrift om grossistvirksomhet med legemidler av 21. desember 1993 (grossistforskriften). Retningslinjer for ervervsmessig inn- og utførsel av legemidler, inklusiv parallellimport. Rådsdirektiv 92/25 EF av 31.mars 1992 (grossistdirektivet). Det vises også til forskrift om internkontroll av 6. desember 1996 (internkontrollforskriften) samt de lover som forskriften er hjemlet i, jfr forskriften 2. 1.3 Omfang Disse retningslinjer gjelder grossistvirksomhet med legemidler, inkludert den grossistvirksomhet som eventuelt utøves av tilvirkere, jfr. 3 i forskrift om grossistvirksomhet med legemidler. Importører er underlagt disse retningslinjer så langt de passer.
1.4 Godkjenning Statens helsetilsyn gir tillatelse til utøvelse av import- og grossistvirksomhet på bakgrunn av søknad og vurdering av virksomheten, jfr. retningslinjer for ervervsmessig inn- og utførsel av legemidler, inklusiv parallellimport punkt 3 og 4. 2 PERSONALE 2.1 Ansvar og myndighet Virksomhet som har godkjenning til å utøve grossistvirksomhet med legemidler har ansvar for at virksomheten foregår i samsvar med krav fastsatt i eller i medhold av lover og forskrifter som gjelder for virksomheten, jfr. punkt 1.1, og i henhold til disse retningslinjer, som utfyller grossistforskriftens Kap. II, 2-10. Virksomhetens kvalifiserte person har det farmasøytisk faglige ansvar for at legemidlenes kvalitet, sikkerhet og effekt blir opprettholdt mens produktene er under grossistens ansvar, jfr. grossistforskriftens 6. Dette vil i praksis tilsi at denne person har en kontrollerende funksjon i spørsmål som gjelder å vurdere legemidler som er skadet eller feilhåndtert eller som har vært ute av bedriften (returvarer) og å avgjøre hvorvidt slike legemidler er salgbare i samarbeid med legemiddelets tilvirker/innehaver av markedsføringstillatelsen kontrollfunksjon i forhold til at virksomhetens kvalitets-/ internkontrollsystem er tilfredsstillende tilrettelagt og blir fulgt, herunder at sporbarhet blir ivaretatt og at det finnes en effektiv prosedyre for tilbakekalling. Om krav til kvalifisert person vises til retningslinjer for ervervsmessig inn- og utførsel av legemidler, inklusiv parallellimport, punkt 6.2. I større organisasjoner vil det verken være praktisk eller ønskelig at daglig leder ivaretar ansvaret som kvalifisert person. I samsvar med reglene for god tilvirkningspraksis (GMP) bør denne personen heller ikke ha salgs- eller markedsfunksjon. I tilfelle hvor kvalifisert person delegerer oppgaver og avgjørelsesmyndighet, skal det finnes skriftlige prosedyrer for hvilke avgjørelser som er delegert og når kvalifisert person skal rådspørres. Det skal finnes registreringer for hvilke beslutninger som er tatt under kvalifisert persons ansvar og hvilke aktiviteter som fulgte av beslutningen. 2.2 Kvalifikasjoner og opplæring Personer som har ledende og/eller kontrollerende funksjoner i forhold til innkjøp, salg, håndtering, lagring, pakking og levering skal ha nødvendig kompetanse, erfaring og organisasjonsmessig handlefrihet til å utføre de oppgaver de er tillagt og som er beskrevet i deres respektive stillingsinstrukser. For eksempel bør det ved hver driftsenhet der det skjer ekspedisjon av legemidler direkte til sluttbruker, være en person med ekspedisjonsrett for legemidler m.v. (jfr. apotekloven 20. Denne person har et særskilt ansvar for slike
ekspedisjoner. Øvrig personale skal ha nødvendig opplæring i varehåndtering og sikkerhetsrutiner. Opplæring skal være dokumentert. 3 LOKALER OG UTSTYR 3.1 Generelt Bygninger og utstyr, herunder kjøretøyer og transportmidler, skal være konstruert og vedlikeholdt på en måte som beskytter legemidlene mot mulig skadelig påvirkning som f.eks. støv, lukt, fuktighet, eksos dyr, fugler, insekter mikrobiell forurensning direkte sollys, sterk varme, regn og frost 3.2 Lokaler og lagringsforhold Bygninger og lagerlokaler skal være sikret mot innbrudd og adgang for uvedkommende. Overflater bør være glatte og konstruert på en måte som tillater effektivt renhold. Lagerområder skal være tilstrekkelig store til at legemidlene kan håndteres og lagres på en ryddig og oversiktlig måte. Lagerområder skal ha belysning som er tilstrekkelig for at arbeidsoperasjoner kan utføres nøyaktig og sikkert. Det skal finnes spesielle områder, adskilt fra øvrige lagerområder, for lagring av ildsfarlige/eksplosive stoffer, etsende stoffer, gass under trykk meget giftige stoffer, og andre legemidler som kan innebære spesiell risiko ved håndtering narkotika og legemidler som kan misbrukes legemidler som ikke er godkjent for salg (overskredet holdbarhetstid, skadet, returnert eller tilbakekalt Lokaler for lagring av farlig gods (som f.eks. ildsfarlige/eksplosive og etsende stoffer, gasser under trykk) skal tilfredsstille offentlige bestemmelser for sikring mot brann, skade og forurensning av miljøet og skal være godkjent for formålet. Det vises for øvrig til internkontrollforskriften. Områder for lagring av narkotika og legemidler som kan misbrukes samt meget giftige stoffer skal ikke være tilgjengelig for annet enn spesielt autorisert personale. Temperaturen i lagerområdene skal holdes innenfor spesifiserte grenser som angitt i Norske legemiddel standarder. Alminnelig temperatur/værelsestemperatur 15-25 C Kjølig/svalt 8-15 C
Kaldt/kjøleskap 2-8 C Dypfryser < - 15 C Innkommende varer skal holdes adskilt fra utgående varer. Produkter som kan være sterkt forurenset med bakterier (f.eks. droger, dyrefôr) eller som har sterk lukt bør oppbevares adskilt fra øvrige varer. Trucker og øvrige kjøretøy som brukes i lagerlokaler må ikke være dieseldrevet. 3.3 Utstyr og installasjoner Utstyr og installasjoner skal være utformet med tanke på effektivt renhold. Det skal finnes programmer for forebyggende vedlikehold av installasjoner og utstyr, herunder kjøretøyer/transportmidler, dersom utstyrets standard kan forårsake direkte eller indirekte risiko med hensyn til legemidlenes kvalitet eller sikkerhet ved håndtering. Det skal finnes dokumentasjon for vedlikehold og reparasjoner utført av eget eller innleid personale. Det skal finnes innretninger som overvåker temperaturen i lokaler og utstyr (f.eks. kjøleskap. dypfrysere, biler/containere) som brukes til lagring eller levering av temperaturfølsomme varer. Det skal finnes registreringer som viser når temperaturen har vært utenfor spesifiserte grenser og hvilke korrigerende tiltak som ble gjennomført for å forebygge gjentakelse. Måleinstrumenter som f.eks termometere, vekter o.l som brukes i kontroll av legemidler eller omgivelser, skal kalibreres med passende mellomrom. Resultater fra kalibreringer skal registreres og oppbevares i 5 år. Datasystemer skal ha tilfredsstillende sikkerhet mot tilgang av ikke-autoriserte personer og transaksjoner. 3.4 Orden og hygiene Det skal finnes en renholdsplan som angir frekvens og metoder for renhold av lagerområder. Forholdsregler skal være tatt mot forekomst av dyr, fugler og insekter. Det skal finnes prosedyrer for oppsamlig og avhending av søl/brekkasje og øvrig avfall. Spesielle prosedyrer skal finnes for oppsamling av helseskadelige produkter som f.eks. etsende og ildsfarlige stoffer samt legemidler som innebærer spesiell risiko ved håndtering. Spising, drikking og røyking skal ikke være tillatt i lagerområder. Mat, drikke og personlige legemidler skal ikke oppbevares sammen med legemidler for salg. Det skal finnes garderober og toaletter med tilgang til vask. Disse skal ikke ha direkte tilknytning til lagerområder.
4 DOKUMENTASJON 4.1 Generelt Virksomheten skal ha et kvalitetssystem. Systemet skal dokumentere at virksomheten utøves i henhold til disse retningslinjer og i samsvar med krav fastsatt i eller i medhold av lover og forskrifter som gjelder for virksomheten, jfr. punkt 1.1. Systemet må tilfredsstille krav til sporbarhet og gi en tilfredsstillende leveringssikkerhet. Minst følgende elementer skal være dokumentert: 4.2 Organisasjon og ledelse organisasjon ansvarsforhold kvalifikasjoner og opplæring 4.3 Generelle prosedyrer prosedyrer for mottak, lagring, pakking og levering av legemidler prosedyrer for behandling og oppbevaring av innkjøp/salgstransaksjoner internkontrollrutiner mm 4.4 Spesielle prosedyrer avviksbehandling reklamasjoner tilbakekalling behandling av returnerte legemidler behandling av legemidler med spesielle krav til kontrollert temperatur behandling av legemidler med spesielle krav til sikkerhet behandling av legemidler som ikke er egnet/godkjent for salg destruksjon av legemidler 4.5 Registreringer Det bør finnes et sentralt dokument eller datareregister som angir holdbarhetstid, lagrings- /forsendelsesforhold samt øvrige opplysninger som har betydning for kvalitet, sikkerhet og effekt for hvert enkelt lagerført produkt. Det skal finnes nødvendige registreringer som gjør det mulig å etterspore transaksjoner som f.eks. kjøp/mottak, salg/levering, intern lagerkontroll/overføringer, retur fra kunde, tilbakeføring til lager, destruksjon, retur til leverandør osv. For å sikre mulighet for tilbakekalling av legemidler må følgende informasjon finnes for hvert enkelt vareparti:
legemiddelets navn, styrke og beredningsform dato for mottak/levering kvantum mottatt/levert navn og adresse på leverandør/mottaker legemiddelets utløpsdato Grossisten kan pålegges å registrere batchnummer for innkomne varer og for salg/levering til produsenter og andre grossister. Forøvrig skal det finnes nødvendige registreringer som dokumenterer utførelse av spesielle prosedyrer som nevnt ovenfor. 4.6 Internkontroll Virksomhetens kvalifiserte person skal sørge for at det regelmessig føres kontroll med hvordan grossistvirksomheten drives, og påse at alle fastsatte prosedyrer blir fulgt. Når vedkommende oppdager avvik, skal årsaken til avviket søkes klarlagt. Det skal vurderes hvilke følger avviket kan ha for virksomheten. Resultatene fra internkontrollen skal registreres og forelegges virksomhetens ansvarlige ledelse. 5 TILVIRKNING 5.1 Ompakking/omsignering/tilleggsmerking osv. Bearbeiding av legemiddel som medfører endring av pakningers utseende eller innhold regnes som tilvirkning og krever at grossisten har tilvirkertillatelse for slik virksomhet. Det vises til legemiddelloven 12 samt retningslinjer for ervervsmessig inn- og utførsel av legemidler, inklusiv parallellimport pkt. 3.3 og 3.4. 6 KONTROLL 6.1 Råvarers kvalitet Råvarer som skal nyttes til fremstilling av legemidler skal tilfredsstille kvalitetskrav i samsvar med Norske legemiddelstandarder (NLS), eller andre fastsatte kvalitetskrav der råvarer ikke er opptatt i NLS. 7 VIRKSOMHET UNDER KONTRAKT 7.1 Generelt Det skal finnes skriftlige kontrakter som beskriver ansvarsforhold og utførelse av oppdrag når grossisten er oppdragsgiver såvel som når grossisten utfører oppdrag for andre. 7.2 Grossisten er oppdragsgiver
Grossisten står selv ansvarlig for å vurdere om underleverandøren tilfredsstiller krav gitt i disse retningslinjer og har tilfredsstillende kvalitetssikringssystemer. 7.3 Grossisten utfører oppdrag for andre Når grossisten er underleverandør for en tjeneste som krever særskilt godkjenning, kan grossisten bare utføre oppdrag som virksomheten selv har godkjenning til å utføre. 8 DISTRIBUSJON, REKLAMASJONER OG TILBAKEKALLELSER 8.1 Varemottak Alle legemidler skal kontrolleres med hensyn på identitet (varenummer, navn, beredningsform osv), samsvar med bestilling og faktura/pakkseddel. utløpsdato og fysisk tilstand (skade, forurensning). Det skal finnes et system som sikrer at legemidler med særlige krav til sikkerhet eller oppbevaringsforhold raskt identifiseres og bringes til lager. (F.eks. narkotika, temperaturfølsomme varer, ildsfarlige/etsende varer og meget giftige stoffer, foruten eventuelle vanedannende eller svært kostbare legemidler som det er grunn til å gi særskilte behandlingsregler). Særlig temperaturfølsomme legemidler (f.eks. insulin, enkelte vaksiner mm) kan være forsynt med temperaturindikator for å dokumentere at forskriftsmessig temperatur har vært oppretthold under forsendelsen. I slike tilfelle skal indikatorens tilstand ved ankomst dokumenteres og det skal finnes prosedyrer for tilsvarende temperaturovervåkning av legemiddelet så lenge det er under grossistene ansvar. Ved import av særlig temperaturfølsomme legemidler kan det også være nødvendig å forberede tollmyndighetene slik at rask klarering kan skje, eller at det blir tatt forholdsregler for at legemiddelet oppbevares under kontrollerte forhold. 8.2 Lagring Legemidler skal oppbevares under forhold som angitt av tilvirker/innehaver av markedsføringstillatelsen. Legemidler skal ikke utsettes for direkte sollys eller for temperatur/fuktighet utover spesifiserte grenser. Det skal finnes et system som sikrer lagerrotasjon etter prinsippet først inn - først ut. Dette prinsipp skal følges medmindre spesielle krav fra kunder gjør det nødvendig å levere fra en og samme batch eller at det skal leveres vare med særlig lang gjenværende holdbarhetstid. Det skal finnes et system for lagerkontroll som sikrer at legemidler med overskredet holdbarhetstid blir fjernet fra salgbar beholdning. Skadete legemidler skal straks fjernes fra salgbar beholdning. Sterile legemidler må vises særlig oppmerksomhet. Legemidler som er fjernet fra salgbar beholdning på grunn av skade, overskredet holdbarhetstid, tilbakekalling osv. må holdes strengt adskilt fra salgbare legemidler i påvente
av beslutning om hvordan legemidlene skal disponeres. Skadete legemidler må ikke kunne forurense salgbare legemidler. Det skal gjennomføres regelmessig lagertelling. Alle avvik av betydning skal behandles for om mulig å finne årsaken til avviket. For narkotika og legemidler som kan medføre helsemessig risiko bør hyppige lagertellinger foretas. Faste rutiner for avviksbehandling skal være etablert. 8.3 Pakking og levering Alle ordre skal dokumenteres, og utlevering skal ikke skje uten slik dokumentasjon. Det skal være etablert rutiner for levering av legemidler i nødstilfelle utenom åpningstid. Ved levering av legemidler skal det vedlegges et dokument som viser dato navn, styrke og legemiddelform kvantum navn og adresse til leverandør og mottaker Legemidler skal pakkes, merkes og transporteres på en måte som sikrer at de ikke skades, forringes eller tilsøles og heller ikke selv forårsaker skade eller forurensning av andre produkter, mennesker eller miljø ikke utsettes for utilbørlig varme, kulde, fuktighet eller insekter og skadedyr ikke kommer på avveie ikke utsettes for kriminelle handlinger Kasser for gjenbruk bør forsynes med forsegling som viser om kassen har vært åpnet under transport. Forsendelser av legemidler som er følsomme for temperatur må være tydelig merket med symboler eller tekst som viser hvilke forholdsregler som skal ivaretas under transport. Termostaterte kjøretøyer eller containere skal om mulig ha løpende registrering av temperatur. Forøvrig skal det tas hensyn til generelle offentlige forskrifter og bestemmelser som gjelder for transport. 8.4 Retur Legemidler som har vært levert og som blir returnert skal holdes adskilt fra øvrige legemidler. Returnerte legemidler skal lagres under oppbevaringsforhold som angitt av tilvirker/innehaver av markedsføringstillatelsen inntil det er bestemt hvordan legemiddelet skal disponeres. (Destrueres, returneres til leverandør eller tilbakeføres til lager.) Legemidler skal ikke tilbakeføres til lager uten at følgende forutsetninger er oppfylt:
legemiddelet er sin originale pakning, forseglet/uåpnet og uten skade gjenværende holdbarhetstid er tilfredsstillende legemiddelets historikk er kjent og dokumentert fra det ble levert fra grossist og til det ble returnert legemiddelet kan ikke mistenkes å ha vært utsatt for forhold som kan ha medført skade legemiddelet har vært sett og vurdert av en person som har fullmakt til å foreta slik vurdering. Vurderingen skal ta hensyn til legemiddelets natur, om legemiddelet er underlagt spesielle krav til oppbevaring samt tid som er gått siden levering. Om nødvendig skal tilvirkerens/innehaver av markedsføringstillatelsens kvalifiserte person rådspørres. Legemidler til parenteral bruk og legemidler med krav til oppbevaring i kald eller dypfryst tilstand skal prinsipielt ikke tilbakeføres til lager. Ved eventuell tilbakeføring skal det stilles særlige krav om dokumentert håndtering og oppbevaring av legemidler mens det har vært utenfor grossistens ansvar. Legemidler som er returnert på grunn av skade, tilbakekalling eller overskredet holdbarhetstid skal holdes adskilt fra returvarer som skal vurderes for tilbakeføring til lager. 8.5 Destruksjon Destruksjon av legemidler skal foregå i henhold til prosedyrer og metoder som sikrer at de ikke kommer uvedkommende i hende eller kan forårsake skade på mennesker eller miljø, verken under transport til destruksjonssted eller under selve destruksjonen. 8.6 Reklamasjoner Det skal være etablert prosedyre for registrering og behandling av reklamasjoner som vedrører mulige feil ved legemidler. Reklamasjoner bør kanaliseres til en utpekt person med stedfortredere, som snarest sørger for å formidle reklamasjonen til tilvirker/innehaver av markesføringstillatelsen om nødvendig etter å ha innhentet utfyllende opplysninger fra klageren om bakgrunnen for reklamasjonen. 8.7 Tilbakekalling Systemer og planer for tilbakekalling skal foreligge som en del av virksomhetens kvalitetssystem og godkjennes før virksomheten blir godkjent som grossist. Tilbakekalling skal kunne iverksettes på kort varsel og til enhver tid. En ansvarlig person med stedfortredere skal utpekes for å iverksette og koordinere tilbakekalling. Tilbakekalling iverksettes som regel av grossisten etter beslutning fra myndigheter eller tilvirker/innehaver av markedsføringstillatelsen. Tilbakekalling kan initieres av grossisten når det oppdages feil ved et legemiddel eller det er skjellig grunn til mistanke om feil ved et legemiddel. Grossisten bør så vidt mulig involvere tilvirker/innehaver av markedsføringstillatelsen og myndigheter i beslutningsprosessen.
Prosedyre for tilbakekalling skal angi hvem som har ansvar for å iverksette og koordinere tilbakekalling hvem som er involvert og hva de skal gjøre hvilke dokumenter eller dataregistreringer som er grunnlag for ettersporing av legemidler som er solgt eller levert hvordan meldinger om tilbakekalling skal distribueres eller formidles hvordan informasjon og rapportering til myndigheter og tilvirker/innehaver av markedsføringstillatelsen skal foregå hvordan tilbakekalte legemidler skal behandles Melding om tilbakekalling bør inneholde legemiddelets navn, styrke og pakningsstørrelse legemiddelets batchnummer årsak til tilbakekalling hvordan mottaker av melding skal disponere sin beholdning av tilbakekalt legemiddel om det er nødvendig med særlig rask aksjon (risiko for liv og helse) 9 TILSYN 9.1 Tilsyn fra myndighetene Grossistvirksomhet med legemidler er underlagt tilsyn fra Statens helsetilsyn. jfr. grossistforskriften 10. Tilsynet omfatter alle sider ved grossistvirksomheten, herunder virksomhetens organisasjon og ansvarsforhold samt dokumentasjonssystemer. Virksomhet som krever tilvirkertillatelse er underlagt tilsyn etter legemiddelloven 13. 9.2 Oppgaver over salget Grossisten må kunne gi Statens helsetilsyn oppgaver over salget i form av salgstransaksjoner for alle produkter. Oppgavene må omfatte varenummer, kvantum og kundenummer, periodisert på månedsbasis. Opplysningene bør så vidt mulig kunne formidles på databasert medium.