i kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre uten forutgående kjemoterapi som monoterapi når behandling med 5-FU har sviktet.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN CAMPTO 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Konsentratet inneholder irinotecanhydrokloridtrihydrat 20 mg/ml (tilsvarende 17,33 mg/ml irinotecan). CAMPTO hetteglass inneholder 40 mg, 100 mg eller 300 mg irinotecanhydrokloridtrihydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av metastaserende kolorektalcancer hos voksne: i kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre uten forutgående kjemoterapi som monoterapi når behandling med 5-FU har sviktet. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Skal bare administreres til voksne. Anbefalt dosering: Ved monoterapi (tidligere behandlede pasienter): 350 mg/m 2 gitt som intravenøs infusjon over en periode på minutter hver 3. uke (se pkt 6.6 og pkt 4.4). Ved kombinasjonsbehandling (tidligere ubehandlede pasienter): For Campto gitt i kombinasjon med 5-FU og folinsyre (FA) gis følgende doseringsanbefaling (se pkt 5.2): Campto pluss 5-FU/FA gitt hver 2. uke: Anbefalt dose er 180 mg/m 2 Campto gitt en gang hver 2. uke som intravenøs infusjon over minutter etterfulgt av infusjon med folinsyre og 5-FU. Dosejustering: Campto bør administreres først når pasienten har oppnådd tilfredsstillende restitusjon fra alle bivirkninger til grad 0 eller 1 ihht. NCI-CTC graderingssystemet (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), samt når behandlingsrelatert diaré er fullstendig kurert. Ved start av påfølgende behandlingskur, bør dosen av Campto, og av 5-FU hvis relevant, reduseres ut i fra den alvorligste graden av bivirkninger som ble observert i løpet av foregående kur. Behandling bør ved behov utsettes med 1 til 2 uker for å muliggjøre restitusjon av behandlingsrelaterte bivirkninger.

2 Ved følgende bivirkninger bør dosen av Campto, og/eller 5-FU når aktuelt, reduseres med 15 til 20 %: hematologisk toksisitet [nøytropeni grad 4, febril nøytropeni (nøytropeni grad 3-4 og feber grad 2-4), trombocytopeni og leukopeni (grad 4)], ikke-hematologisk toksisitet (grad 3-4) Hos pasienter med asymptomatisk alvorlig nøytropeni (antall nøytrofile <0,5x10 9 /liter), feber eller nøytropeniassosierte infeksjoner (temperatur >38 ºC og antall nøytrofile 1,0x10 9 /liter), eller alvorlig diaré med behov for intravenøs rehydrering, bør dosen reduseres fra 350 mg/m 2 til 300 mg/m 2 i de påfølgende sykler. Hvis pasienten på nytt får alvorlig nøytropeni, feber eller nøytropeniassosierte infeksjoner som definert over, eller alvorlig diaré, bør dosen ytterligere reduseres fra 300 mg/m 2 til 250 mg/m 2 i neste syklus. Utsatt dosering: Irinotecan bør ikke administreres før antall nøytrofile overstiger 1,5x10 9 /liter. Ved alvorlig nøytropeni eller alvorlige gastrointestinale bivirkninger som diaré, kvalme eller oppkast (se pkt 4.4) bør behandlingen utsettes inntil full restitusjon av symptomene, spesielt diaré. Behandlingsvarighet: Behandling med irinotecan bør fortsettes inntil objektiv progresjon av sykdommen eller til uakseptabel toksisitet sees. Spesielle pasientgrupper: Pasienter med redusert leverfunksjon: Ved monoterapi: Hos pasienter med WHO funksjonstilstand 2, bør nivået av serumbilirubin (inntil 3 ganger øvre referanseverdi) bestemme startdosen av Campto. Hos disse pasienter med hyperbilirubinemi og protrombintid >50 % (dvs. INR <1,5), er clearance av irinotecan nedsatt (se pkt 5.2), og følgelig er risikoen for hematologisk toksisitet økt. Ukentlige kontroller av hematologisk status (antall trombocytter, erytrocytter og leukocytter inkl. differensialtelling samt hemoglobin) bør derfor foretas. Ved bilirubinverdier 1,5 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose 350 mg/m 2. Ved bilirubinverdier i området 1,5-3 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose 200 mg/m 2. Ved bilirubinverdier > 3 ganger øvre referanseverdi, bør Campto ikke gis (se 4.3 Kontraindikasjoner og pkt 4.4). Data er ikke tilgjengelig for kombinasjonsbehandling med Campto hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter med redusert nyrefunksjon: Campto anbefales ikke til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, da det ikke er utført studier hos denne pasientgruppen (se pkt 4.4 og pkt 5.2). Eldre: Spesifikke farmakokinetiske studier hos eldre foreligger ikke. Valg av irinotecandose bør gjøres med forsiktighet da eldre kan ha nedsatte biologiske funksjoner. Eldre bør overvåkes spesielt nøye (se pkt 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon (se pkt 4.4). Kjent hypersensitivitetsreaksjon overfor irinotecanhydrokloridtrihydrat eller mot ett av de andre

3 innholdsstoffene. Graviditet og amming (se pkt 4.6). Bilirubinverdier >3 ganger øvre referanseverdi (Se pkt 4.4). Alvorlig nedsatt benmargsfunksjon. WHO funksjonstilstand >2. Samtidig bruk av johannesurt (Hypericum perforatum) (se pkt 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Behandling med Campto bør kun finne sted på sykehusenheter med erfaring i administrering av cytostatika, og under overoppsyn av lege med spesialistkompetanse i behandling av kreftsykdommer (fortrinnsvis onkologi/hematologi). I lys av bivirkningenes karakter og hyppighet, skal irinotecan i følgende tilfeller kun forskrives etter nøye avveining av forventet terapeutisk nytte mot mulig behandlingsrisiko: hos pasienter med risikofaktorer, spesielt ved WHO funksjonstilstand = 2. i de få tilfeller hvor pasienten ikke forventes å følge anbefalte retningslinjer for håndtering av bivirkninger (behov for umiddelbar start av antidiarébehandling og langvarig oppfølging av denne, samt inntak av store mengder væske fra det øyeblikk sent debuterende diaré inntrer). Det anbefales at sykehuset overvåker disse pasientene spesielt nøye. Når Campto gis som monoterapi, forskrives vanligvis et doseringsintervall på 3 uker. Imidlertid kan ukentlig dosering vurderes som et alternativ for pasienter som trenger tettere oppfølging eller som har spesiell risiko for å utvikle alvorlig nøytropeni (Se pkt 5.1). Sent debuterende diaré: Pasientene må gjøres oppmerksom på risikoen for sent innsettende diaré som kan inntre når som helst fra 24 timer etter administrering av irinotecan og frem til neste behandlingssyklus. Ved monoterapi var median tid til inntreden av første vanntynne diaré 5 dager etter infusjon med irinotecan. Pasientene må snarest informere behandlende lege hvis slik diaré oppstår, samt umiddelbart starte adekvat behandling. Pasienter med økt risiko for diaré er de som tidligere har fått strålebehandling av buk- eller bekkenregionen, pasienter med hyperleukocytose før behandlingsstart eller pasienter med WHO funksjonstilstand 2. Uten adekvat behandling kan diaréen være livstruende, spesielt ved samtidig nøytropeni. Så snart den første vanntynne diaréen opptrer, bør pasienten umiddelbart begynne å drikke store mengder elektrolyttholdig væske samt starte behandling mot diaré. Antidiarroisk middel skal være forskrevet ved den sykehusenhet hvor behandling med Campto foregår. Ved utskrivelse fra sykehuset skal disse medikamenter utleveres til pasienten, slik at behandling kan startes straks diaréen inntrer. I tillegg må pasienten informere sin lege eller behandlende sykehusenhet når/hvis diaré inntrer. Anbefalt behandling mot diaré er høye doser loperamid (4 mg ved første inntak og deretter 2 mg hver 2. time). Behandlingen må fortsette med uendret dose i minst 12 timer etter siste vanntynne diaré. Loperamid må aldri gis i mer enn 48 påfølgende timer ved disse doser pga. risikoen for paralytisk ileus, og heller ikke i mindre enn 12 timer.

4 Hvis alvorlig nøytropeni (antall nøytrofile <0,5x10 9 /liter) oppstår samtidig med diaréen, skal det gis profylaktisk behandling med oralt, bredspektret antibiotikum i tillegg til anbefalt behandling mot diaré. Sykehusinnleggelse anbefales i tillegg til antibiotikabehandling i følgende tilfeller: diaré assosiert med feber alvorlig diaré (som krever intravenøs hydrering) diaré som vedvarer ut over 48 timer etter start av behandling med høydose loperamid Loperamid bør ikke gis profylaktisk, selv ikke hos pasienter som med sent debuterende diaré i tidligere behandlingssykler. Ved alvorlig diaré anbefales dosereduksjon av Campto i påfølgende sykler (se pkt 4.2). Hematologi: Hematologisk status (antall trombocytter, erytrocytter og leukocytter inkludert differentialtelling samt hemoglobin) bør kontrolleres ukentlig under behandling med irinotecan. Pasientene bør gjøres oppmerksom på risikoen for nøytropeni og betydningen av feber. Febril nøytropeni (temperatur >38 C og antall nøytrofile 1,0x10 9 /liter) bør umiddelbart behandles i sykehus med bredspektrede intravenøse antibiotika. Hos pasienter som har hatt alvorlige hematologiske hendelser anbefales en dosereduksjon ved senere behandling (se 4.2). Det er økt risiko for infeksjoner og hematologisk toksisitet hos pasienter med alvorlig diaré. Hos disse pasienter skal derfor hematologisk status kontrolleres. Nedsatt leverfunksjon: Leverfunksjonsmålinger bør foretas før behandlingsstart og før hver behandlingssyklus. Ukentlige kontroller av hematologisk status (antall trombocytter, erytrocytter, leukocytter inkl. differentialtelling samt hemoglobin) bør foretas hos pasienter med bilirubinverdier i området 1,5 3 ganger øvre referanseverdi, da clearance av irinotecan er nedsatt og følgelig risikoen for hematologisk toksisitet forhøyet i denne pasientgruppen (se pkt 5.2). Irinotecan må ikke gis ved bilirubin >3 ganger øvre referanseverdi (se pkt 4.3). Kvalme og oppkast: Profylaktisk behandling med antiemetika anbefales før hver behandling med irinotecan. Kvalme og oppkast er hyppig forekommende. Ved oppkast og sent debuterende diaré, bør pasientene legges inn på sykehus snarest mulig for behandling. Akutt kolinergt syndrom: Hvis akutt kolinergt syndrom oppstår (definert som tidlig diaré og andre symptomer som svette, abdominalkramper, tåresekresjon, miose og spyttsekresjon) bør atropinsulfat (0,25 mg subkutant) gis hvis ikke kontraindikasjoner foreligger (se pkt 4.8). Forsiktighet må utvises hos pasienter med astma. Hos pasienter med tidligere akutt og alvorlig kolinergt syndrom, bør atropinsulfat gis profylaktisk ved de påfølgende infusjoner med irinotecan. Respiratoriske reaksjoner:

5 Interstitiell lungesykdom uttrykt som lungeinfiltrater er mindre vanlig under behandling med irinotecan. Interstitiell lungesykdom kan være fatal. Risikofaktorer som muligens kan assosieres med utvikling av interstitiell lungesykdom inkluderer tidligere lungesykdom, behandling med pneumotoksiske legemidler, stråleterapi og kolonistimulerende vekstfaktorer. Pasienter med risikofaktorer bør følges nøye for respiratoriske symptomer før og under irinotecan-behandling. Eldre: Pga. nedsatte biologiske funksjoner hos eldre pasienter, spesielt redusert leverfunksjon, bør valg av dose gjøres med forsiktighet hos denne pasientgruppen (se pkt 4.2). Pasienter med tarmobstruksjon: Pasienter må ikke behandles med Campto før full restitusjon av ileus er oppnådd (se pkt 4.3). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Studier i denne pasientgruppen er ikke utført (se pkt 4.2 og pkt 5.2). Øvrige: Sjeldne tilfeller av nyresvikt, hypotensjon og sirkulatorisk svikt er sett hos pasienter som er dehydrert pga. diaré og/eller oppkast eller sepsis. Da dette legemidlet inneholder sorbitol bør det ikke brukes av personer med arvelig fruktoseintoleranse. Antikonsepsjon bør brukes under behandling og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling. Samtidig administrering av irinotecan og sterke hemmere (for eksempel ketokonazol) eller induktorer (for eksempel rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) av CYP3A4 kan endre metabolismen av irinotecan, og bør derfor unngås (se pkt 4.5). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjoner mellom irinotecan og nevromuskulært blokkerende stoffer kan ikke utelukkes siden Campto har antikolinesteraseaktivitet. Legemidler med antikolinesteraseaktivitet kan forlenge de nevromuskulært blokkerende effektene av suksameton og motvirke den nevromuskulære blokaden av ikke-depolariserende midler. Flere studier har vist at samtidig administrering av CYP3A-induserende antikonvulsiva (for eksempel karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) fører til redusert eksponering for irinotecan, SN-38 (aktiv metabolitt av irinotecan) og SN-38 glukuronid, og dermed nedsatt farmakodynamisk effekt. Effekten av slike antikonvulsiva gjenspeiles i en reduksjon av AUC for SN-38 og SN-38 glukuronid på 50 % eller mer. I tillegg til induksjon av cytokrom P450 3A-enzymer, kan økt glukuronidering og økt biliær ekskresjon også bidra til den nedsatte eksponeringen for irinotecan og dets metabolitter. En studie har vist at samtidig administrering med ketokonazol førte til en reduksjon av AUC for APC (inaktiv metabolitt av SN-38) på 87 % og i en økning av AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med irinotecan gitt alene. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som samtidig behandles med legemidler som hemmer (for eksempel ketokonazol) eller induserer (for eksempel rifampicin, karbamazepine, fenobarbital eller fenytoin) legemiddelomsetningen via cytokrom P450 3A4. Samtidig administrering av irinotecan og hemmer/induktor av denne omsetningsveien kan endre metabolismen av irinotecan og bør derfor unngås

6 (se pkt 4.4). I en liten farmakokinetisk studie (n=5) hvor irinotecan 350 mg/m 2 ble gitt samtidig med johannesurt (Hypericum perforatum) 900 mg, ble det observert en 42 % reduksjon i plasmakonsentrasjonen av irinotecans aktive metabolitt SN-38. Johannesurt reduserer plasmanivået av SN-38, og skal ikke administreres samtidig med irinotecan (se pkt 4.3). Samtidig administrering av 5-fluorouracil/folinsyre ved kombinasjonsbehandling påvirker ikke farmakokinetikken til irinotecan. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Sikkerheten ved bruk av irinotecan under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra menneske er utilstrekkelig. Irinotecan er vist å ha embryotoksiske, føtotoksiske og teratogene effekter i kanin og rotte. Irinotecan er kontraindisert ved graviditet (se pkt 4.3). Kvinner i fertil alder som får behandling med irinotecan må rådes til ikke å bli gravide, og til å informere behandlende lege umiddelbart hvis graviditet skulle oppstå. Amming: 14 C-Irinotecan er gjenfunnet i morsmelk hos rotte. Det er ikke kjent hvorvidt irinotecan blir utskilt i human morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan påvirkes. Preparatet skal ikke brukes ved amming (se pkt 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter bør informeres om risikoen for svimmelhet og synsforstyrrelser som kan oppstå i løpet av de første 24 timer etter administrering av irinotecan, samt advares mot bilkjøring og bruk av maskiner hvis slike symptomer skulle oppstå. 4.8 Bivirkninger Nedenstående bivirkninger er ansett å være mulig eller sannsynlig relatert til behandling med irinotecan, og er rapportert i kliniske studier med 765 pasienter som fikk irinotecan 350 mg/m 2 som monoterapi samt 145 pasienter som fikk irinotecan 180 mg/m 2 i kombinasjon med 5-FU/FA hver 2. uke. Gastrointestinale reaksjoner Sent debuterende diaré Diaré (som inntrer mer enn 24 timer etter administrasjon) er en dosebegrensende bivirkning. Ved monoterapi: Alvorlig diaré ble rapportert hos 20 % av pasientene som overholdt anbefalte retningslinjer ved diaré, og i 14 % av evaluerbare sykler. Median tid til første vanntynne diaré var 5 dager etter infusjon av irinotecan. Ved kombinasjonsbehandling: Alvorlig diaré ble rapportert hos 13,1 % av pasientene som overholdt anbefalte retningslinjer ved diaré, og i 3,9 % av evaluerbare sykler.

7 Sjeldne tilfeller av pseudomembranøs kolitt har blitt rapportert, hvorav ett tilfelle ble dokumentert bakteriologisk (Clostridium difficile). Kvalme og oppkast Ved monoterapi: Kvalme og oppkast var alvorlig hos ca. 10 % av pasienter som ble behandlet med antiemetika. Ved kombinasjonsbehandling: En noe lavere frekvens av alvorlig kvalme og brekninger ble observert (henholdsvis 2,1 % og 2,8 % av pasientene). Dehydrering Episoder med dehydrering, vanligvis assosiert med diaré og/eller oppkast, har blitt rapportert. Sjeldne tilfeller av nyresvikt, hypotensjon og hjerte-sirkulasjonssvikt er sett hos pasienter som ble dehydrerte i sammenheng med diaré og/eller oppkast. Andre gastrointestinale reaksjoner Forstoppelse som skyldes irinotecan og/eller loperamid er rapportert: ved monoterapi: hos mindre enn 10 % av pasientene ved kombinasjonsbehandling: hos 3,4 % av pasientene Sjeldne tilfeller av tarmobstruksjon, ileus og gastrointestinal blødning samt kolitt, appendicitt og ischemisk og ulcerøs kolitt er rapportert, dessuten sjeldne tilfeller av intestinal perforasjon. Andre og milde symptomer som anoreksi, abdominalsmerter og mukositt er også sett. Reaksjoner i blod Nøytropeni er en dosebegrensende bivirkning. Nøytropenien var reversibel og ikke kumulativ. Median tid til nadir var 8 dager, uavhengig av om irinotecan ble brukt alene eller i kombinasjonsbehandling. Ved monoterapi: Nøytropeni ble observert hos 78,7 % av pasientene og var alvorlig (antall nøytrofile <0,5x10 9 /liter) hos 22,6 % av pasientene. I 18 % av evaluerbare sykler var nøytrofiltallet <1,0x10 9 /liter hvorav 7,6 % av syklene hadde nøytrofiltall <0,5x10 9 /liter. Full restitusjon ble vanligvis oppnådd på dag 22. Feber med alvorlig nøytropeni ble rapportert hos 6,2 % av pasientene (1,7 % av syklene). Infeksiøse episoder inntraff hos 10,3 % av pasientene (2,5 % av syklene), var assosiert med alvorlig nøytropeni hos 5,3 % av pasientene (1,1 % av syklene) og resulterte i 2 dødsfall. Anemi ble rapportert hos 58,7 % av pasientene (8 % med hemoglobin <8 g/dl og 0,9 % med hemoglobin < 6,5 g/dl). Trombocytopeni (antall plater <100x10 9 /liter) ble observert hos 7,4 % av pasientene i 1,8 % av syklene (platetall 50x10 9 /liter hos 0,9 % av pasientene og i 0,2 % av syklene). Bortimot alle var fullt restituert på dag 22. Ved kombinasjonsbehandling:

8 Nøytropeni ble observert hos 82,5 % av pasientene og var alvorlig (antall nøytrofile <0,5x10 9 /liter) hos 9,8 % av pasientene. I 67,3 % av evaluerbare sykler var nøytrofiltallet <1,0x10 9 /liter, hvorav 2,7 % av syklene hadde nøytrofiltall <0,5x10 9 /liter. Full restitusjon ble vanligvis oppnådd innen 7-8 dager. Feber med alvorlig nøytropeni ble rapportert hos 3,4 % av pasientene og i 0,9 % av syklene. Infeksiøse episoder inntraff hos ca. 2 % av pasientene (0,5 % av syklene), var assosiert med alvorlig nøytropeni hos ca 2,1 % av pasientene (0,5 % av syklene) og resulterte i ett dødsfall. Anemi ble rapportert hos 97,2 % av pasientene (2,1 % med hemoglobin <8g/dl). Trombocytopeni (antall plater <100x10 9 /liter) ble observert hos 32,6 % av pasientene i 21,8 % av syklene. Alvorlig trombocytopeni (platetall<50x10 9 /liter) er ikke observert. Ett tilfelle av perifer trombocytopeni med tilstedeværelse av trombocytt-antistoff er rapportert. Infeksiøse og parasittære sykdommer Sjeldne tilfeller av nyresvikt, hypotensjon eller hjerte-/sirkulasjonssvikt er sett hos pasienter som hadde sepsis. Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet Akutt kolinergt syndrom Alvorlig, forbigående akutt kolinergt syndrom ble rapportert hos 9 % av pasienter som ble behandlet med Campto som monoterapi og hos 1,4 % av pasienter som fikk kombinasjonsbehandling. Tilstanden var karakterisert ved tidlig diaré og opptreden av ulike andre symptomer (abdominalsmerter, konjunktivitt, rhinitt, hypotensjon, vasodilatasjon, svette, frysninger, uvelhet, svimmelhet, synsforstyrrelser, miose, tåresekresjon og økt spyttsekresjon) i løpet av de første 24 timer etter infusjon av irinotecan. Symptomene forsvant etter behandling med atropin (se pkt 4.4). Asteni var alvorlig hos mindre enn 10 % av pasienter som ble behandlet med Campto som monoterapi, og hos 6,2 % av pasienter som fikk kombinasjonsbehandling. Kausal sammenheng med bruk av irinotecan er ikke fullstendig klarlagt. Feber i fravær av infeksjon uten samtidig alvorlig nøytropeni inntraff hos 12 % ved monoterapi og hos 6,2 % ved kombinasjonsbehandling. Milde hudreaksjoner på infusjonsstedet er sjeldne reaksjoner. Hjertesykdommer Sjeldne tilfeller av hypertensjon under eller etter infusjonen er rapportert. Respiratoriske reaksjoner Interstitiell lungesykdom i form av infiltrater er mindre vanlig under irinotecan-behandling. Tidlig innsettende symptomer som dyspné er rapportert (se pkt 4.4). Reaksjoner i hud og underhud Reversibel alopeci er hyppig observert. Milde hudreaksjoner er sjelden rapportert. Immunologiske reaksjoner Milde allergiske reaksjoner og anafylaktoide reaksjoner er rapportert i henholdsvis mindre vanlige og sjeldne tilfeller.

9 Reaksjoner i muskler, bindevev og skjelett Muskelkontraksjoner eller kramper og parestesi er rapportert. Laboratorietester Ved monoterapi er forbigående, mild til moderat økning i transaminaser, alkalisk fosfatase eller bilirubin observert hos henholdsvis 9,2 %, 8,1 % og 1,8 % av pasientene, uten nærvær av progredierende levermetastaser. Forbigående og mild til moderat økning i serumnivåene av kreatinin er observert hos 7,3 % av pasientene. Ved kombinasjonsbehandling ble forbigående forhøyet serumnivå (grad 1 og 2) av enten ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase eller bilirubin observert hos henholdsvis 15 %, 11 %, 11 % og 10 % av pasientene, uten nærvær av progredierende levermetastaser. Forbigående økning til grad 3 ble observert hos henholdsvis 0 %, 0 %, 0 % og 1 % av pasientene. Ingen grad 4 ble observert. Økning av amylase og/eller lipase er blitt rapportert i svært sjeldne tilfeller. Sjeldne tilfeller av hypokalemi og hyponatremi, først og fremst relatert til diaré og oppkast, er rapportert. Nevrologiske reaksjoner Det er rapportert om svært sjeldne tilfeller av forbigående taleforstyrrelser i forbindelse med infusjon av Campto. 4.9 Overdosering Det er rapportert om tilfeller av overdosering ved inntak av opp mot dobbelt anbefalt dose. Dette kan være fatalt. De mest signifikante bivirkningene er alvorlig nøytropeni og diaré. Det finnes ingen kjent antidot. Maksimal symptomatisk behandling bør igangsettes for å forhindre dehydrering som følge av diaré og for å behandle eventuelle infeksjoner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel. Cytostatisk topoisomerase I-inhibitor. ATC-kode: L01X X19 Virkningsmekanisme: Irinotecan er et semisyntetisk derivat av camptothecin som spesifikt hemmer DNA-topoisomerase I. Irinotecan metaboliseres av karboksylesterase til SN-38 i de fleste vev. SN-38 er mer aktiv enn irinotecan overfor renset topoisomerase I, og mer cytotoksisk enn irinotecan overfor flere murine og humane tumorcellelinjer. Ved inhibering av DNA-topoisomerase I med irinotecan eller SN-38 oppstår enkelttrådbrudd i DNA og dermed blokkering av replikasjonsgaffelen. Den cytotoksiske effekten er tidsavhengig og spesifikk for cellesyklusens S-fase. Irinotecan har bred antitumoraktivitet in vivo overfor murine tumormodeller (P03 duktalt adenocarcinom i pankreas, MA16/C adenocarcinom i mamma, C38 og C51 adenocarcinom i colon) og overfor humane xenograft (Co-4 adenocarcinom i colon, Mx-1 adenocarcinom i mamma, ST-15 og SC-16 adenocarcinom i ventrikkel). Irinotecan har også vist aktivitet i tumores som uttrykker p-glykoproteinet som koder for «multi-drug resistance» (vinkristin- og doksorubicin-resistente P338 leukemier). Foruten antitumoraktivitet, er også hemming av acetylkolinesterase en kjent farmakologisk effekt av irinotecan.

10 Kliniske data: Ved monoterapi: Kliniske data baseres på fase II/III-studier utført med mer enn 980 inkluderte pasienter med metastaserende kolorektalcancer hvor behandling med 5-FU har sviktet. Effekten av irinotecan ble evaluert hos 765 pasienter med dokumentert progresjon under 5-FU-behandling ved studiestart. Progresjonsfri overlevelse etter 6 måneder (%) CAMPTO n=183 Campto mot beste palliative behandling Beste palliative behandling n=90 Fase III p-verdier Campto mot 5-FU CAMPTO n=127 5-FU n=129 p-verdier NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03 Overlevelse ved 12 måneder (%) 36,2 * 13,8 p=0, ,8 * 32,4 p=0,0351 Median overlevelse (måneder) NA : data ikke tilgjengelig ( Non Applicable ) * : statistisk signifikant forskjell 9,2* 6,5 p=0, ,8* 8,5 p=0,0351 I fase II-studier utført hos 455 pasienter med doseringsintervall hver 3. uke var progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder 30 % og median overlevelse 9 måneder. Median tid til progresjon var 18 uker. I tillegg ble det utført ikke-sammenlignende fase II studier der 304 pasienter var inkludert. Det ble gitt en dose på 125 mg/m 2 ukentlig, som en intravenøs infusjon over 90 minutter i 4 påfølgende uker etterfulgt av 2 ukers pause. I disse studiene var median tid til progresjon 17 uker og median overlevelse var 10 måneder. En tilsvarende sikkerhetsprofil ble observert i det ukentlige doseringsregimet hos 193 pasienter gitt en initialdose på 125 mg/m 2, sammenlignet med doseringsregimet med 3 ukers behandlingsintervall. Median tid for inntreden av første vanntynne diaré var dag 11. Ved kombinasjonsbehandling: En fase III-studie ble utført på 385 tidligere ubehandlede pasienter med metastaserende kolorektalcancer som fikk behandling enten ukentlig eller hver 2. uke (se 4.2 Dosering). Ved behandling hver 2. uke, ble det gitt 180 mg/m 2 på dag 1 i hver 14 dagers syklus, etterfulgt av infusjon med folinsyre (200 mg/m 2 gitt som 2 timers intravenøs infusjon) og 5-FU (400 mg/m 2 gitt som en intravenøs bolus etterfulgt av 600 mg/m 2 gitt som 22 timers intravenøs infusjon). På dag 2 ble det gitt folinsyre og 5-FU etter samme doseringsskjema. Ved det ukentlige regimet ble det gitt 80 mg/m 2 Campto etterfulgt av en infusjon av folinsyre (500 mg/m 2 som 2 timers intravenøs infusjon) og deretter med 5-FU (2300 mg/m 2 som 24 timers intravenøs infusjon) over en 6 ukers periode.

11 Effekten av Campto ble evaluert hos 198 behandlede pasienter: Kombinasjonsterapi (n=198) Ukentlig dosering (n=50) Dosering hver 2. uke (n=148) CAMPTO 5-FU/FA +5-FU/FA CAMPTO 5-FU/FA CAMPTO 5-FU/FA +5-FU/FA +5-FU/FA 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * Responsrate (%) p-verdier p<0,001 p=0,045 p=0,005 Median tid til 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 progresjon (måneder) p-verdier p<0,001 NS p=0,001 Median varighet 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 av respons (måneder) p-verdier NS p=0,043 NS Median varighet 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 av respons og stabilisering (måneder) p-verdier p<0,001 NS p=0,003 Median tid til 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 behandlingssvikt (måneder) p-verdier p=0,0014 NS p<0,001 Median 16,8 1,0 19,2 14,1 15,6 13,0 overlevelse (måneder) p-verdier p=0,028 NS p=0,041 5-FU : 5-fluorouracil FA : folinsyre NS : ikke Signifikant *: Ihht. populasjonsanalyse i protokoll I det ukentlige doseringsregimet var frekvensen av alvorlig diaré 44,4 % hos pasienter behandlet med Campto i kombinasjon med 5-FU/FA og 25,6 % hos pasienter behandlet med 5-FU/FA alene. Forekomsten av alvorlig nøytropeni (nøytrofile <0,5x10 9 /liter) var 5,8 % hos pasienter behandlet med Campto i kombinasjon med 5-FU/FA og 2,4 % hos pasienter behandlet med 5-FU/FA alene. I tillegg var median tid til forverring av funksjonstilstanden signifikant lenger i gruppen som fikk Campto som kombinasjonsbehandling sammenlignet med gruppen som fikk 5-FU/FA alene (p=0,046). Livskvalitet ble vurdert ved EORTC s spørreskjema QLQ-C30. Tid til forverring ble gjennomgående

12 observert senere hos pasientgrupper som ble behandlet med Campto. Utvikling av total helsetilstand og livskvalitet var noe bedre i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med Campto, selv om forskjellen ikke var statistisk signifikant. Dette viser at effekten av kombinasjonsregimet oppnås uten forverring av livskvaliteten. Pasienter med redusert UGT1A1-aktivitet : Uridindifosfat-glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) er et enzym involvert i den metabolske inaktiveringen av SN-38, som er den aktive metabolitten til irinotecan, til inaktivt SN-38-glukuronid (SN- 38G). UGT1A1-genet er svært polymorft, noe som resulterer i varierende metabolsk kapasitet mellom individer. En spesifikk variasjon av genet innebærer en polymorfisme i promoter-regionen, kjent som UGT1A1 28 variant allelet. Denne variasjonen, samt andre medfødte mangler i UGT1A1-ekspresjon (som Crigler- Najjar og Gilberts syndrom) er forbundet med redusert aktivitet av dette enzymet. Data fra meta-analyser indikerer at personer med Crigler-Najjar syndrom (type 1 og 2) eller de som er homozygote for UGT1A1*28 allelet (Gilberts syndrom) har økt risiko for hematologisk toksisitet (grad 3 og 4) etter administrasjon av moderat eller høy dose irinotecan (>150 mg/m 2 ). Det ble ikke fastslått noen sammenheng mellom UGT1A1 genotype og forekomst av irinotecan-indusert diaré. Pasienter som er kjent homozygote for UGT1A1*28 bør gis den startdosen som normalt er indisert. Disse pasientene bør imidlertid observeres for hematologisk toksisitet. Redusert irinotecan startdose bør vurderes hos pasienter som ved tidligere behandling har opplevd hematologisk toksisitet. Eksakt reduksjon i startdose hos denne pasientgruppen er ikke fastslått. Enhver modifisering av dosen bør baseres på individuell toleranse for behandlingen (se pkt 4.2 og 4.4). På det nåværende tidspunkt finnes det ikke tilstrekkelige data til å fastslå den kliniske nytten av UGT1A1 genotyping. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper I en fase I-studie med 60 pasienter som ble behandlet med mg/m 2 gitt som intravenøs infusjon over 30 minutter hver tredje uke, viste irinotecan en bifasisk eller trifasisk eliminasjonsprofil. Gjennomsnittlig plasma clearance var 15 l/time/m 2 og distribusjonsvolumet ved steady state var 157 l/m 2. Gjennomsnittlig halveringstid for første fase i trefasemodellen var 12 minutter, andre fase 2,5 timer og terminal halveringstid var 14,2 timer. SN-38 viste en bifasisk eliminasjonsprofil med en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 13,8 timer. Ved anbefalt dose på 350 mg/m 2, var gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon for irinotecan og SN-38 ved avslutning av infusjonen henholdsvis 7,7 µg/ml og 56 ng/ml, og gjennomsnittlig AUC var 34 µg time/ml hhv. 451 ng time/ml. Generelt er det sett store interindividuelle variasjoner i farmakokinetiske parametre for SN-38. En populasjonsfarmakokinetisk analyse av irinotecan er utført på 148 pasienter i fase II-studier. Pasientene hadde metastaserende kolorektalcancer, og ble behandlet med ulike regimer og dosenivåer. Farmakokinetiske parametre, estimert med en trekompartmentmodell, var tilsvarende de som ble funnet i fase I-studiene. Alle studier viser at eksponeringen for irinotecan (CPT-11) og SN-38 øker proporsjonalt med administrert dose av irinotecan. Farmakokinetiske parametre er uavhengig av antall behandlingssykler og administrasjonsregime.

13 Plasmaproteinbindingsgrad for irinotecan og SN-38 in vitro var henholdsvis 65 % og 95 %. Studier av massebalanse og metabolisme med 14 C-merket legemiddel har vist at mer enn 50 % av en irinotecandose som administreres intravenøst blir eliminert uforandret, hvorav 33 % i fæces, hovedsakelig via gallen, og 22 % i urinen. Det er identifisert 2 metabolske veier som hver er ansvarlig for 12 % av dosen: Hydrolyse til aktiv metabolitt (SN-38), katalysert av karboksylesteraser. SN-38 elimineres hovedsakelig ved glukuronidering, som videre utskilles biliært og renalt (mindre enn 0,5 % av irinotecan-dosen). Glukuronidkonjugatet av SN-38 blir deretter trolig hydrolysert i tarmen. Cytokrom P450 3A-avhengig oksidering, som fører til åpning av den ytre piperidinringen og dannelse av APC (aminopentanoinsyrederivat) og NPC (primært aminderivat) (se 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon). Uforandret irinotecan er den viktigste av substansene som gjenfinnes i plasma, etterfulgt av APC, SN-38 glukoronid, samt SN-38. Bare SN-38 har signifikant cytotoksisk aktivitet. Clearance av irinotecan reduseres med omtrent 40 % hos pasienter med bilirubinemi i området 1,5-3 ganger øvre referanseverdi. Hos disse pasientene gir en dose på 200 mg/m 2 irinotecan en plasmaeksponering som er sammenlignbar med den som sees ved 350 mg/m 2 hos pasienter med normale leververdier. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Irinotecan og SN-38 har vist mutagen effekt in vitro ved kromosomabberasjonstest i CHO-celler og in vivo ved mikronukleustest i mus. Det er imidlertid ikke vist mutagene effekter i Ames test. Hos rotter behandlet én gang per uke i 13 uker med opp til 150 mg/m 2, som er mindre enn halvparten av anbefalt human dose, oppsto ingen behandlingsutløste tumores innenfor en periode på 91 uker etter avsluttet behandling. Enkeltdose og flerdose toksisitetsstudier med irinotecan er utført på mus, rotter og hunder. De viktigste toksiske effekter ble observert i de hematopoietiske og lymfatiske systemer. Hos hund ble det observert sent debuterende diaré assosiert med atrofi og fokal nekrose av intestinal mukosa. Alopeci ble også observert hos hund. Alvorlighetsgraden av disse effektene var doserelaterte og reversible. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder følgende hjelpestoffer: D-sorbitol 45 mg, melkesyre 0,9 mg, natriumhydroksid (til ph 3,5) og vann til injeksjonsvæske. Saltsyre (til justering av ph). 6.2 Uforlikeligheter Ingen uforlikeligheter er kjent. Tilsetning av eller blanding med andre legemidler anbefales likevel ikke. 6.3 Holdbarhet Holdbarhet av uåpnede hetteglass er 3 år.

14 Ferdig tilberedt infusjonsvæske bør brukes umiddelbart da den ikke inneholder konserveringsmidler. Når fortynning av infusjonskonsentrat gjøres under strenge aseptiske forhold (for eksempel i LAF benk) er ferdig tilberedt infusjonsvæske holdbar i 12 timer ved romtemperatur eller 24 timer i kjøleskap (2-8 ºC) inkludert infusjonstiden. CAMPTO-løsningen er kompatibel med infusjonsløsninger (natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml) i opp til 28 dager hvis de oppbevares i LDPE eller PVC-beholdere ved 5 o C eller ved 30 o C og beskyttet mot lys. Dersom løsningen eksponeres for lys, er blandingen kompatibel i opp til 3 dager. For å redusere risiko for mikrobiologisk kontaminasjon anbefales det imidlertid at infusjonsløsningen tilberedes umiddelbart før bruk og at infusjonen påbegynnes så raskt som praktisk mulig etter tilberedning. Dersom den ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstider og -forhold brukerens ansvar og vil normalt ikke være lengre enn 24 timer ved 2-8 o C, med mindre utblanding og fortynning (m.m.) har blitt gjort under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Infusjonskonsentratet har ph ca 3, Oppbevaringsbetingelser Konsentrat til infusjonsvæske skal oppbevares ved høyst 25 ºC og beskyttet mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Gyllenbrune polypropylen (i medisinsk kvalitet) hetteglass på 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg) og 15 ml (300 mg) lukket med halobutyl gummipropp. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Irinotecan er et cytostatikum og skal tilberedes og håndteres etter gjeldende forskrifter for håndtering av cytostatika. Bruk av verneutstyr som beskyttelsesbriller, maske og hansker anbefales. Hvis oppløsninger med irinotecan kommer i kontakt med hud, vask da umiddelbart og grundig med såpe og vann. Hvis oppløsninger med irinotecan kommer i kontakt med øyne eller slimhinner, skyll da umiddelbart med rikelige mengder vann. Hvis krystallisering eller utfellinger observeres i hetteglasset eller i ferdig tilberedt infusjonsløsning, må disse kasseres i henhold til gjeldende prosedyrer for håndtering av cytostatika. Tilberedning av ferdig infusjonsvæske: Tilberedning av irinotecan konsentrat til infusjonsvæske skal gjøres aseptisk (se holdbarhet). Korrekt volum trekkes opp med en gradert sprøyte. Innholdet i sprøyten tilsettes i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Ferdig infusjonsvæske skal blandes grundig manuelt. Ferdig tilberedt infusjonsvæske med irinotecan skal infunderes via en perifer eller sentral vene. Ferdig tilberedt infusjonsvæske med irinotecan må ikke gis som en intravenøs bolus kortere enn 30 minutter eller lengre enn 90 minutter.

15 Avfallshåndtering: Alt materiale brukt til fortynning og administrasjon skal kasseres i henhold til gjeldende forskrifter for håndtering av cytostatika. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS, Lysaker, Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO