Irinotecan Hospira er indisert for behandling av avansert kolorektalkreft.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Irinotecan Hospira 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder 20 mg irinotecanhydrokloridtrihydrat, tilsvarende 17,33 mg irinotecan. Hvert 2 ml hetteglass inneholder 40 mg irinotecanhydrokloridtrihydrat. Hvert 5 ml hetteglass inneholder 100 mg irinotecanhydrokloridtrihydrat. Hvert 25 ml hetteglass inneholder 500 mg irinotecanhydrokloridtrihydrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: Disse inkluderer sorbitol (E 420) 45 mg/ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske. Klar, fargeløs til svakt gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Irinotecan Hospira er indisert for behandling av avansert kolorektalkreft. I kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre (FA) hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for avansert sykdom. Som monoterapi hos pasienter hvor behandling med etablert behandlingsregime med 5-fluorouracil ikke har gitt effekt. Irinotecan Hospira i kombinasjon med cetuximab er indisert til behandling av pasienter med metastatisk kolorektalkreft (villtype KRAS) med uttrykt epidermale vekstfaktorrreseptorer (EGFR) som ikke tidligere har fått behandling mot metastaserende sykdom eller hvor cytotoksisk behandling som inkluderer irinotecan ikke har gitt effekt (se pkt. 5.1). Irinotecan Hospira i kombinasjon med 5-fluorouracil, folinsyre og bevacizumab er indisert som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk karsinom i kolon eller rektum. Irinotecan i kombinasjon med kapecitabin med eller uten bevacizumab er indisert som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk kolorektalt karsinom.

2 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Kun til voksne. Fortynnet infusjonsvæske med irinotecan skal infunderes i en perifer eller sentral vene. Anbefalt dosering Irinotecandosene som brukes i denne preparatomtalen, henviser til mg av irinotecanhydrokloridtrihydrat. Monoterapi (hos tidligere behandlede pasienter) Anbefalt dose av irinotecan er 350 mg/m 2 administrert som en intravenøs infusjon over en periode på minutter hver 3. uke (se pkt. 4.4 og 6.6). Ved kombinasjonsbehandling (hos tidligere ubehandlede pasienter) Sikkerhet og effekt av irinotecan i kombinasjon med 5-fluorouracil (5FU) og folinsyre (FA) vært vurdert for følgende doseringsregimer (se pkt. 5.1). Irinotecanhydroklorid pluss 5-FU/FA hver 2. uke. Den anbefalte dosen for irinotecan er 180 mg/m 2 administrert én gang hver 2. uke som en intravenøs infusjon over en periode på minutter, etterfulgt av en infusjon med FA og 5-FU. Når det gjelder dosering og administrasjonsmåte ved samtidig behandling med cetuximab, henvises det til preparatomtalen for dette legemidlet. Vanligvis brukes samme dose irinotecan som ble gitt ved siste kur av den tidligere irinotecanbehandlingen. Irinotecan må ikke administreres før tidligst 1 time etter at cetuximabinfusjonen er avsluttet. Når det gjelder dosering og administrasjonsmåte ved samtidig behandling med bevacizumab, henvises det til preparatomtalen for dette legemidlet. Når det gjelder doseringen og administrasjonsmåten ved samtidig behandling med kapecitabin, henvises det til pkt. 5.1 og de relevante delene av preparatomtalen for dette legemidlet. Dosejusteringer Irinotecan bør administreres etter en tilfredsstillende tilheling av alle bivirkninger av grad 0 eller 1 i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) gradering og når behandlingsrelatert diaré er fullstendig kurert. Ved igangsetting av påfølgende infusjonsbehandlinger, bør dosen irinotecan og eventuelt dosen 5-FU reduseres i henhold til alvorligste graderte bivirkning ved forutgående administrering. Behandlingen bør utsettes i 1-2 uker inntil pasienten er fullt restituert fra behandlingsrelaterte bivirkninger. Ved tilstedeværelse av følgende bivirkninger bør dose irinotecan og /eller 5-FU reduseres med %, hvis relevant:

3 hematologisk toksisitet (nøytropeni grad 4), febril nøytropeni (nøytropeni grad 3-4 og feber grad 2-4), trombocytopeni og leukopeni (grad 4), ikke-hematologisk toksisitet (grad 3-4) Når det gjelder anbefalinger vedrørende justering av cetuximabdosen ved kombinasjon med irinotecan, henvises det til produktinformasjonen for dette legemidlet. Vedrørende justeringer av bevacizumabdosen ved administrering i kombinasjon med irinotecan/5- FU/FA, henvises det til preparatomtalen for dette legemidlet. I kombinasjon med kapecitabin hos pasienter over 65 år, anbefales en redusert startdose med kapecitabin på 800 mg/m 2 2 ganger daglig i henhold til preparatomtalen for kapecitabin. Konsulter også anbefalte dosejusteringer ved kombinasjonsbehandling i preparatomtalen for kapecitabin. Behandlingsvarighet Behandling med irinotecan bør fortsette inntil det er en objektiv progresjon av sykdommen eller inntil uakseptabel toksisitet. Spesielle pasientpopulasjoner Pasienter med nedsatt leverfunksjon Monoterapi Bilirubinnivået i blodet (opptil 3 ganger øvre grense for normalområdet) hos pasienter med WHO funksjonstilstand 2, bør bestemme startdosen for irinotecan. Hos disse pasientene med hyperbilirubinemi og protrombintid økt med 50 %, er clearance av irinotecan redusert (se pkt. 5.2). Derfor er det en større risiko for hematologisk toksisitet. Ukentlige blodcelletellinger bør utføres hos denne pasientpopulasjonen. Hos pasienter med bilirubinnivå opptil 1,5 ganger øvre grense for normalområdet, er anbefalt dosering irinotecan 350 mg/m 2. Hos pasienter med bilirubinnivå mellom 1,5-3 ganger øvre grense for normalområdet, er anbefalt dosering irinotecan 200 mg/m 2. Pasienter med bilirubinnivå over 3 ganger øvre grense for normalområdet bør ikke behandles med irinotecan (se pkt. 4.3 og 4.4) Det finnes ingen tilgjengelige data for pasienter med redusert leverfunksjon som har fått kombinasjonsbehandling med irinotecan. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Behandling med irinotecan er ikke anbefalt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon siden ingen studier er utført hos denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.4 og 5.2).

4 Eldre: Ingen spesifikke farmakokinetiske studier er gjennomført hos eldre pasienter. Dosen bør imidlertid velges med omhu siden redusert funksjon i vitale organer, spesielt leveren, oftere forekommer i denne populasjonen. Denne pasientpopoulasjonen krever mer intensiv oppfølging (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon (se pkt. 4.4). Overfølsomhet overfor irinotecanhydrokloridtrihydrat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Amming (se pkt. 4.4 og 4.6). Bilirubin >3 ganger øvre grense for normalområdet (se pkt. 4.4). Alvorlig benmargssvikt. WHO funksjonstilstand >2. Samtidig bruk av prikkperikum (Hypericum perforatum) (se pkt. 4.5). For opplysninger om kontraindikasjoner ved cetuximab, bevacizumab eller kapecitabin, henvises det til de relevante preparatomtalene for disse legemidlene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bruk av irinotecan bør begrenses til spesialavdelinger for administrering av cytostatika og under overvåkning av lege kvalifisert for bruk av cytostatika. Pga. type bivirkninger og forekomst av bivirkninger ved behandling med irinotecan, skal det i følgende tilfeller kun forskrives etter en grundig vurdering av forventet nytte/mulig risiko av behandlingen: pasienter med en risikofaktor, spesielt de med WHO funksjonstilstand = 2. i noen få sjeldne tilfeller hvor det er usannsynlig at pasientene er klar over anbefalingene i forhold til behandling av bivirkninger (behov for umiddelbar og forlenget antidiarébehandling kombinert med stort væskeinntak ved forekomst av forsinket diaré). Nøye overvåking på sykehus anbefales hos disse pasientene. Når Irinotecan Hospira brukes som monoterapi blir det vanligvis forskrevet med tre-ukers doseringsskjema. Imidlertid bør ukentlige doseringen (se pkt. 5) vurderes hos pasienter med behov for tettere oppfølging eller som har spesiell risiko for alvorlig nøytropeni. Forsinket diaré

5 Pasientene bør gjøres oppmerksomme på at diaré kan oppstå også etter en stund, det vil si at etter at det er gått mer enn 24 timer siden administrering av irinotecan kan diaré oppstå når som helst frem til neste administrering. Ved monoterapi var gjennomsnittlig tid til første flytende avføring 5 dager etter infusjon av irinotecan. Pasientene bør informere sin lege om forekomsten av diaré og starte nødvendig behandling umiddelbart. Pasienter med økt risiko for diaré er de som tidligere har fått strålebehandling av buk/bekken, de med hyperleukocytose ved baseline, de med funksjonstilstand 2 og kvinner. Hvis ikke diaréen behandles tilfredsstillende, kan den bli livstruende, særlig hvis pasienten samtidig har nøytropeni. Straks den første flytende avføringen kommer, bør pasienten starte og drikke store volumer med væske som inneholder elektrolytter og en adekvat antidiarébehandling bør igangsettes umiddelbart. Passende tiltak må igangsettes for å sikre at legen som administrerer irinotecan også forskriver behandling mot diaré. I forbindelse med utskrivning fra sykehuset bør pasienten få disse legemidlene med seg slik at diaréen kan behandles straks den oppstår. I tillegg skal pasienten informere legen eller avdelingen der irinotecan ble gitt, dersom diaré oppstår. Den anbefalte behandlingen mot diaré består av høye doser loperamid (4 mg initialt etterfulgt av 2 mg hver 2. time). Denne behandlingen bør fortsette med uendret dosering inntil 12 timer etter siste flytende avføring. Under ingen omstendigheter bør loperamid i disse dosene administreres i mer enn 48 påfølgende timer på grunn av faren for tarmslyng, men behandlingen bør vare i minst 12 timer. I tillegg til antidiarébehandling bør det administreres profylaktisk behandling med et bredspektret antibiotikum når diaréen er forbundet med alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <500/mm 3 ). I tillegg til antibiotikabehandling er sykehusinnleggelse på grunn av diaré anbefalt i følgende tilfeller: Diaré forbundet med feber. Alvorlig diaré (som krever intravenøs hydrering). Diaré som vedvarer utover 48 timer etter igangsetting av høydose loperamidbehandling. Loperamid bør ikke administreres profylaktisk, selv ikke hos pasienter som har hatt forsinket diaré i forbindelse med tidligere administrering av legemidlet. Hvis pasienten har hatt alvorlig diaré er det anbefalt å redusere dosen i påfølgende behandlingskurer (se pkt. 4.2). Hematologi Under irinotecanbehandling anbefales ukentlige blodcelletellinger. Pasienten bør være informert om risiko for nøytropeni og betydningen av feber. Febril nøytropeni (temperatur >38 C og nøytrofiltall 1000/mm 3 ) bør akuttbehandles på sykehus med bredspektret intravenøs antibiotika. Det anbefales en dosereduksjon ved videre behandling av pasienter som har erfart alvorlige hematologiske bivirkninger (se pkt. 4.2).

6 Det er økt fare for infeksjoner og hematologisk toksisitet hos pasienter med alvorlig diaré. Hos disse pasientene bør det gjennomføres blodcelletellinger. Pasienter med redusert uridindifosfatglukuronosyltransferase (UGT1A1)-aktivitet SN-38 detoksifiseres av UGT1A1 til SN-38 glukuronid. Personer med medfødt mangel på UGT1A1 (Crigler-Najjar syndrom type 1 og type 2 eller personer som er homozygot for allelvarianten UGT1A1*28 [Gilberts syndrom]) har økt toksisitetsrisiko ved behandling med irinotecan. Lavere initialdose bør vurderes hos disse pasientene. Nedsatt leverfunksjon Leverfunksjonstester bør utføres ved baseline og før hver behandlingskur. Ukentlige blodcelletellinger bør utføres hos pasienter med bilirubinverdier mellom 1,5-3 ganger øvre grense for normalområdet, på grunn av redusert irinotecanclearance (se pkt. 5.2) og derfor økt risiko for hematologisk toksisitet. For pasienter med bilirubinverdier over 3 ganger øvre grense for normalområdet, se pkt Kvalme og oppkast Det anbefales å gi profylaktisk behandling med kvalmedempende midler før hver administrering av irinotecan. Kvalme og oppkast forekommer hyppig. Pasienter med oppkast og forsinket diaré bør umiddelbart legges inn på sykehus for behandling. Akutt kolinergt syndrom Hvis akutt kolinergt syndrom forekommer (tidlig diaré og visse andre symptomer som svetting, abdominalkramper, lakrimasjon, myosis og salivasjon), bør det gis atropinsulfat (0,25 mg s.c) hvis det ikke er klinisk kontraindisert (se pkt. 4.8). Det bør utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med astma. Hvis pasienten opplever et akutt og alvorlig kolinergt syndrom, anbefales det ved videre behandling med irinotecan å gi atropinsulfat profylaktisk. Sykdommer i respirasjonsorganer Under behandling med irinotecan er det mindre vanlig at tilstander med pulmonale infiltrat indikerer interstitiell lungesykdom. Interstitielle lungesykdom kan være dødelig. Bruk av lungetoksiske legemidler, strålebehandling og bruk av vekstfaktorer er risikofaktorer som muligens er forbundet med utvikling av lungeinfiltrater. Pasienter med risikofaktorer skal overvåkes nøye med tanke på respiratoriske symptomer før og under behandling med irinotecan. Ekstravasasjon Selv om irinotecan ikke er en kjent vesikant, bør det utvises forsiktighet for å unngå ekstravasasjon og infusjonsstedet bør overvåkes med hensyn på tegn til betennelse. Ved ekstravasasjon anbefales skylling

7 av infusjonsstedet og bruk av is. Hjerte-/karsykdommer Myokardiskemiske hendelser er observert etter irinotecanbehandling, hovedsakelig hos pasienter med underliggende hjertesykdom, andre kjente risikofaktorer for hjertesykdom eller tidligere cytotoksisk kjemoterapi (se pkt. 4.8). Pasienter med kjente risikofaktorer bør derfor overvåkes nøye, og tiltak bør, hvis mulig, igangsettes for å redusere risikofaktorene (f.eks. røyking, hypertensjon, hyperlipidemi). Immunsuppressive effekter/følsomhet for infeksjoner Administrering av levende eller levende svekkede vaksiner hos pasienter som er immunkompromittert pga. kjemoterapi, inkludert irinotecan, kan føre til alvorlige eller fatale infeksjoner. Vaksinering med levende vaksine bør unngås hos pasienter som får irinotecan. Svekkede eller inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan imidlertid være redusert. Eldre På grunn av større hyppighet av reduserte biologiske funksjoner, f. eks. leverfunksjon, hos eldre, bør det utvises mer forsiktighet ved dosejusteringer av irinotecan hos denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.2). Tarmobstruksjon Pasienter skal ikke behandles med irinotecan før tarmobstruksjonen er fjernet (se pkt. 4.3). Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke gjennomført studier hos denne pasientpopulasjonen (se pkt. 4.2 og 5.2). Andre Siden dette legemidlet inneholder sorbitol, er det ikke egnet for pasienter med arvelig fruktoseintoleranse. Sjeldne tilfeller av nedsatt nyrefunksjon, hypotensjon eller sirkulasjonssvikt har vært observert hos pasienter som har vært dehydrert i forbindelse med diaré og/eller oppkast, eller sepsis. Kvinner i fertil alder bør bruke prevensjon under og i minst tre måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6). Samtidig behandling med irinotecan og en sterk hemmer (f.eks. ketokonazol) eller induser (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, prikkperikum) av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) kan endre metabolismen av irinotecan og bør unngås (se pkt. 4.5).

8 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjon mellom irinotecan og nevromuskulære blokkerende midler kan ikke utelukkes. Irinotecan er en antikolinesterase og legemidler som har antikolinesteraseaktivitet kan forlenge den nevromuskulære blokkerende effekten av suksameton og motvirke den nevromuskulære blokaden av ikkedepolariserende midler. Flere studier har vist at samtidig administrering av CYP3A4-indusere som antikonvulsive legemidler (f.eks. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) fører til redusert eksponering for irinotecan, SN-38 og SN-38 glukuronid, og dermed nedsatt farmakodynamisk effekt. Effekten av slike antikonvulsia gjenspeiles i en reduksjon av AUC for SN-38 og SN-38G på 50 %. I tillegg til induksjon av CYP3Aenzymer, bidrar økt glukuronidering og økt biliær ekskresjon og disse effektene kan spille en viktig rolle i reduksjon av eksponering for irinotecan og dets metabolitter. En studie har vist at samtidig administrering med ketokonazol førte til en reduksjon av AUC for APV på 87 % og i en økning av AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med irinotecan gitt alene. En studie har vist at samtidig administrering med ketokonazol førte til reduksjon av AUC for den oksidative hovedmetabolitten APC på 87 % og en økning av AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med når irinotecan ble gitt alene. Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som samtidig behandles med irinotecan og sterke hemmere (f.eks. ketokonazol) eller indusere (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin) av CYP3A4. Samtidig administrering av irinotecan med en hemmer/induser av denne metabolismeveien kan endre metabolismen av irinotecan og bør unngås (se pkt. 4.4). I en liten farmakokinetisk studie (n=5) hvor irinotecan 350 mg/m 2 ble gitt samtidig med prikkperikum (Hypericum perforatum) 900 mg, ble det observert en 42 % reduksjon i plasmakonsentrasjonen av irinotecans aktive metabolitt SN-38. Prikkperikum reduserer plasmanivåene av SN-38. Prikkperikum bør derfor ikke gis samtidig med irinotecan (se pkt. 4.3). Samtidig administrering av 5-FU/FA ved kombinasjonsbehandling påvirker ikke farmakokinetikken til irinotecan. Det foreligger ikke bevis på at sikkerhetsprofilen for irinotecan påvirker eller påvirkes av cetuximab. I en studie var konsentrasjonen av irinotecan den samme hos pasienter som fikk irinotecan/5fu/fa alene eller i kombinasjon med bevacizumab. Konsentrasjonen av SN-38, den aktive metabolitten av irinotecan, ble analysert hos en undergruppe av pasienter (ca. 30 i hver behandlingsarm). Konsentrasjonen av SN-38 var i gjennomsnitt 33 % høyere hos pasienter som fikk irinotecan/5fu/fa i kombinasjon med bevacizumab sammenlignet med pasienter som fikk irinotecan/5fu/fa alene. På grunn av store variasjoner blant pasientene og et begrenset antall prøver, er det usikkert om den observerte stigningen i SN-38-nivåer kan tilskrives bevacizumab. Det var en liten økning i bivirkninger knyttet til diaré og leukopeni. Det ble rapportert flere dosereduksjoner av irinotecan hos pasienter som

9 fikk irinotecan/5fu/fa i kombinasjon med bevacizumab. Hos pasienter som utvikler alvorlig diaré, leukocytopeni eller nøytropeni ved kombinasjonsbehandling med bevacizumab og irinotecan, bør irinotecandosen justeres som angitt under pkt Atazanavirsulfat Samtidig administrering av atazanavirsulfat, en hemmer av CYP3A4 og UGT1A1, kan øke systemisk eksponering av SN-38, den aktive metabolitten av irinotecan. Leger bør ta dette i betraktning ved samtidig administrering av disse legemidlene. Vanlige interaksjoner for alle cytostatika Bruk av antikoagulantia er vanlig på grunn av økt risiko for trombotiske hendelser ved tumorsykdom. Dersom vitamin K-antagonist antikoagulatia er indisert, er hyppigere monitorering av INR (International Normalised Ratio) på grunn av den smale terapeutiske indeksen, stor intra-individuell variasjon i trombogenisitet i blodet og mulighet for interaksjon mellom perorale antikoagulanter og kjemoterapi mot kreft. Samtidig bruk er kontraindisert - Gulfebervaksine: risiko for fatal, generalisert reaksjon på vaksiner Samtidig bruk ikke anbefalt - Levende, svekkede vaksine (unntatt gulfeber): risiko for systemisk, mulig fatal sykdom (f.eks. infeksjoner). Risikoen er økt hos personer som allerede er immunsupprimert på grunn av underliggende sykdom. - Inaktivert vaksine (poliomylitt) bør brukes, hvis mulig. - Fenytoin: Risiko for forverring av kramper forårsaket av nedsatt absorpsjon av fenytoin i fordøyelsen på grunn av cellegiften. Samtidig bruk som bør tas i betraktning - Ciklosporin/takrolimus: overdreven immunsuppresjon med risiko for lymfeproliferasjon. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ingen informasjon om bruk av irinotecan hos gravide kvinner. Det er vist at irinotecan er embryotoksisk, føtotoksisk og teratogent hos kanin og rotte. Irinotecan skal derfor ikke brukes under graviditet (se pkt. 4.4). Fertilitet Kvinner i fertil alder som får irinotecan må umiddelbart informere behandlende lege om eventuell graviditet (se pkt. 4.4). Kvinner i fertil alder,og også menn, må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i inntil 3 måneder etter behandlingen er avsluttet.

10 Hos dyr er det dokumentert bivirkninger av irinotecan som påvirker fertiliteten hos avkom (se pkt. 4.3). Amming Det ikke kjent om irinotecan går over i morsmelk hos mennesker. Hos rotter er det påvist 14 C- irinotecan i melk. Amming er derfor kontraindisert under behandling med irinotecan på grunn av muligheten for bivirkninger hos det diende barnet (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienten bør advares om mulig svimmelhet eller synsforstyrrelser som kan komme de første 24 timene etter administrering av irinotecan, og rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner hvis disse symptomene forekommer. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene under dette punktet er relatert til irinotecan. Det er ingen holdepunkter for at sikkerhetsprofilen til irinotecan er påvirket av cetuximab eller omvendt. I kombinasjonsbehandling med cetuximab var de øvrige rapporterte bivirkningene de forventede ved behandling med cetuximab (som f.eks. aknelignende utslett 88 %). Se derfor også produktinformasjonen for cetuximab. For opplysninger om bivirkninger for dette legemidlet i kombinasjon med bevacizumab, henvises det til preparatomtalen for bevacizumab. Bivirkninger som ble rapportert av pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med irinotecan, ved kapecitabin i monoterapi eller som ble observert med hyppigere frekvens sammenlignet med kapecitabin i monoterapi, inkluderer: Svært vanlige, bivirkninger av alle grader: trombose/emboli; Vanlige, bivirkninger av alle grader: hypersensitivitetsreaksjon, hjerteiskemi/infarkt; Vanlige, bivirkninger av grad 3 og 4: febril nøytropeni. For fullstendige opplysninger om bivirkninger ved kapecitabin henvises det til preparatomtalen for kapecitabin. Bivirkninger av grad 3 og grad 4 som ble rapportert hos pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med irinotecan og bevacizumab i tillegg til dem som ble sett ved kapecitabin i monoterapi eller observert hyppigere sammenlignet med kapecitabin i monoterapi, inkluderer: Vanlige, bivirkninger av grad 3 og 4: nøytropeni, trombose/emboli, hypertensjon og hjerteiskemi/infarkt. For fullstendig informasjon om bivirkninger ved kapecitabin og bevacizumab, henvises det til henholdsvis preparatomtalene for henholdsvis kapecitabin og bevacizumab. Ut fra rapporter fra 765 pasienter behandlet med anbefalt dose 350 mg/m 2 som monoterapi og fra 145 pasienter behandlet med irinotecan i kombinasjonsbehandling med 5FU/FA annenhver uke med anbefalt dose 180 mg/m 2, er følgende bivirkninger vurdert til å være mulig eller trolig relatert til administrering av irinotecan.

11 Bivirkninger er listet opp i tabellen under etter MedDRA-organklassesystem. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp i fallende alvorlighetsgrad. Svært vanlige: 1/10 Vanlige: 1/100 til <1/10 Mindre vanlige: 1/1000 til <1/100 Sjeldne: 1/ til <1/1000 Svært sjeldne <1/10 000; ikke kjent (kan ikke beregnes ut ifra tilgjengelige data) Organsystem Frekvens Bivirkning Infeksjoner og infestasjoner Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige Svært vanlige Nedsatt nyrefuksjon, hypotensjon eller hjerte- og sirkulasjonssvikt er observert hos pasienter som har hatt sepsis Nøytropeni (reversibel og ikke kumulativ) Anemi Trombocytopeni (ved kombinasjonsbehandling) Infeksjonstilfeller (ved monoterapi) Vanlige Febril nøytropeni Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte-og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske Svært sjeldne Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Infeksjonstilfeller (ved kombinasjonsbehandling) Infeksjonstilfeller assosiert med alvorlig nøytropeni med dødelig utfall i tre tilfeller. Trombocytopeni (ved monoterapi) Ett tilfelle av perifer trombocytopeni med antiblodplateantistoffer er rapportert Moderate allergiske reaksjoner Anafylaktiske/Anafylaktoide reaksjoner Tumorlysesyndrom Svært Forbigående taleforstyrrelser sykdommer sjeldne Hjertesykdommer Sjeldne Hypertensjon under eller etter infusjonen Sykdommer i Mindre

12 Organsystem respirasjonsorganer, toraks og mediastinum Frekvens Bivirkning vanlige Interstitiell pulmonal sykdom i form av pulmonale infiltrater Tidlige symptomer slik som dyspné Gastrointestinale lidelser Svært vanlige Alvorlig forsinket diaré Alvorlig kvalme og oppkast (ved monoterapi) Vanlige Alvorlig kvalme og oppkast (ved kombinasjonsbehandling) Episoder med dehydrering (forbundet med diaré og/eller oppkast). Forstoppelse forbundet med irinotecan og/eller loperamid. Mindre vanlige Pseudomembranøs kolitt (ett tilfelle er dokumentert bakteriologisk: Clostridium difficile) Nedsatt nyrefunksjon, hypotensjon eller hjerte- og sirkulasjonssvikt som følge av dehydrering forbundet med diaré og/eller oppkast. Tarmobstruksjon, paralytisk ileus eller gastrointestinal blødning Sjeldne Kolitt, inkludert tyflitt, iskemisk og ulcerøs kolitt Tarmperforasjon Andre milde virkninger, som anoreksi, abdominalsmerter og mukositt Symptomatisk eller asymptomatisk pankreatitt Hud- og Svært underhudssykdommer vanlige Mindre vanlige Alopesi (reversibel) Mild kutan reaksjon

13 Organsystem Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Frekvens Bivirkning Sjeldne Svært vanlige Vanlige Tidlige effekter, som muskelkontraksjon eller kramper og parestesi Feber uten infeksjon og uten samtidig alvorlig nøytropeni (ved monoterapi) Alvorlig forbigående akutt kolinergt syndrom (hovedsymptomene ble definert som tidlig diaré og forskjellige andre symptomer som abdominalsmerter, konjunktivitt, rhinitt, hypotensjon, vasodilatasjon, svetting, kuldegysninger, malaise, svimmelhet, synsforstyrrelser, myosis, lakrimasjon og økt spyttutskillelse) Asteni Feber uten infeksjon og uten samtidig alvorlig nøytropeni (ved kombinasjonsbehandling) Undersøkelser Mindre vanlige Svært vanlige Vanlige Reaksjoner på infusjonsstedet Ved kombinasjonsbehandling ble det observert forbigående serumnivåer (grad 1 og 2) av enten ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase eller bilirubin uten progressive levermetastaser Ved monoterapi forbigående og milde til moderate økninger i serumnivåene av enten ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase eller bilirubin ble observert uten progressive levermetastaser Forbigående og milde til moderate økninger i serumnivået av kreatinin Ved kombinasjonsbehandling, forbigående grad 3 serumnivå av bilirubin Sjeldne Hypokalemi Hyponatremi Svært sjeldne Forhøyet amylase og/eller lipase De hyppigste (>1/10) doseavhengige bivirkningene av irinotecan er forsinket diaré (som oppstår senere enn 24 timer etter administrering) og hematologiske sykdommer, inkludert nøytropeni, anemi og

14 trombocytopeni. Generelt, alvorlig forbigående akutt kolinergt syndrom er observert. Symptomene er hovedsakelig tidlig innsettende diaré og et symptombilde som karakteriseres ved abdominalsmerter, konjunktivitt, rhinitt, hypotensjon, vasodilatasjon, svetting, kuldegysninger, malaise, svimmelhet, synsforstyrrelser, myosis, lakrimasjon og økt spyttutskillelse, og disse symptomene oppsto under infusjonen eller i løpet av de første 24 timene etter infusjonen av irinotecan. Disse symptomene forsvinner etter administrering av atropin (se pkt. 4.4). Forsinket diaré Ved monoterapi: Alvorlig diaré ble observert hos 20 % av pasientene som fulgte anbefalingene for behandling av diaré. Alvorlig diaré ble observert hos 14 % av de evaluerbare behandlingskurene. Gjennomsnittlig tid til start av første flytende avføring var fem dager etter infusjon av irinotecan. Ved kombinasjonsbehandling: Alvorlig diaré ble observert hos 13,1 % av pasientene som fulgte anbefalingene for behandling av diaré. Av de evaluerbare behandlingskurene hadde 3,9 % alvorlig diaré. Blodsykdommer Nøytropeni Nøytropeni var reversibel og ikke kumulativ; gjennomsnittlig tid til nadir var 8 dager, både ved monoterapi og kombinasjonsbehandling. Ved monoterapi: Nøytropeni ble observert hos 78,7 % av pasientene og var alvorlig (nøytropenitallet <500/mm 3 ) hos 22,6 % av pasientene. Blant de evaluerbare behandlingskurene hadde 18 % et nøytropenitall lavere enn 1000/mm 3 inkludert 7,6 % med et nøytropenitall <500/mm 3. Full restitusjon ble vanligvis oppnådd innen 22 dager. Feber med alvorlig nøytropeni ble rapportert hos 6,2 % av pasientene og i 1,7 % av behandlingskurene. Episoder med infeksjoner forekom hos ca. 10,3 % av pasientene (2,5 % av behandlingskurene). Disse ble forbundet med alvorlig nøytropeni hos ca. 5,3 % av pasientene (1,1 % av behandlingskurene) og resulterte i 2 dødsfall. Ved kombinasjonsbehandling: Nøytropeni ble observert hos 82,5 % av pasientene og var alvorlig (nøytrofiltall <500/mm 3 ) hos 9,8 % av pasientene. Blant de evaluerbare behandlingskurene viste 67,3 % et nøytrofiltall <1000/mm 3 inkludert 2,7 % med nøytrofiltall <500/mm 3. Full restitusjon ble vanligvis oppnådd innen 7-8 dager. Feber med nøytropeni ble rapportert hos 3,4 % av pasientene og i 0,9 % av behandlingskurene. Episoder med infeksjoner forekom hos ca. 2 % av pasientene (0,5 % av behandlingskurene) og ble forbundet med alvorlig nøytropeni hos ca. 2,1 % av pasientene (0,5 % av behandlingskurene) og resulterte i 1 dødsfall. Anemi

15 Ved monoterapi: Anemi ble rapportert hos ca. 58,7 % av pasientene (8 % med hemoglobin <8 g/dl og 0,9 % med hemoglobin <6,5 g/dl). Ved kombinasjonsbehandling: Anemi ble rapportert hos 97,2 % av pasientene (2,1 % med hemoglobin <8 g/dl). Trombocytopeni: Ved monoterapi: Trombocytopeni (< celler/mm 3 ) ble observert hos 7,4 % av pasientene og i 1,8 % av behandlingskurene hvor 0,9 % av pasientene hadde blodplatetall celler/mm 3 og i 0,2 % av behandlingskurene. Nesten alle pasientene ble restituert i løpet av 22 dager. Ved kombinasjonsbehandling: Trombocytopeni (< celler /mm 3 ) ble observert hos 32,6 % av pasientene og i 21,8 % av behandlingskurene. Ingen alvorlig trombocytopeni (< celler/mm 3 ) ble observert. Ett tilfelle av perifer trombocytopeni assosiert med antiblodplate-antistoffdannelse er rapportert etter markedsføring. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det er rapportert overdosering med doser på opptil ca. to ganger anbefalt terapeutisk dose, noe som kan være fatalt. De viktigste bivirkningene som er rapportert er alvorlig nøytropeni og alvorlig diaré. Det er intet kjent antidot mot irinotecan. Maksimal støttende behandling bør startes opp for å hindre dehydrering på grunn av diaré, samt behandling av infeksjonskomplikasjoner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler. ATC-kode: L01X X19

16 Eksperimentelle data Irinotecan er et semisyntetisk derivat av camptothecin. Det er et antineoplastisk middel som virker som en spesifikk hemmer av type I DNA-topoisomerase. Det metaboliseres av karboksylesterase i de fleste vev til SN-38, som har vist seg å være mer aktiv enn irinotecan mot ren type I-topoisomerase og mer cytotoksisk enn irinotecan mot flere humane og murine kreftcellelinjer. Hemmingen av type I DNAtopoisomerase av irinotecan eller SN-38 induserer lesjoner i enkelttråd-dna som blokkerer DNAreplikasjonsgaffelen og er ansvarlig for den cytotoksiske effekten. Den cytotoksiske effekten er tidsavhengig og spesifikk for S-fasen. In vitro blir ikke irinotecan og SN-38 markant gjenkjent av P-glycoprotein (MDR), og irinotecan viser cytotoksisk aktivitet mot doksorubicin- og vinblastinresistente cellelinjer. Videre har irinotecan en bred antitumoraktivitet in vivo mot murine tumormodeller (P03 pankreatisk duktalt adenokarsinom, MA 16/C adenokarsinom i bryst, C38 og C51 adenokarsinom i kolon) og mot humane xenografter (Co-4 adenokarsinom i kolon, MX-1 adenokarsinom i bryst, ST-15 og SC- 16 adenokarsinom i ventrikkel). Irinotecan er aktiv mot tumorer som uttrykker P-glycoprotein (MDR) (vinkristin- og doksorubicinresistente P388 leukemier). I tillegg til antitumoreffekten av irinotecan, er den mest relevante farmakologiske effekten av irinotecan hemmingen av acetylkolinesterase. Kliniske data Ved monoterapi for andrelinjebehandling av metastatisk kolorektalt karsinom: Flere enn 980 pasienter med metastaserende kolorektalkreft, hvor tidligere behandling med 5-FU ikke har gitt effekt, ble inkludert i kliniske fase II/III studier. Effekten av irinotecanhydroklorid ble evaluert hos 765 pasienter som hadde vist sykdomsprogresjon under 5-FU-behandlingen ved studieinklusjon. Progresjonsfri overlevelse ved 6 mnd. (%) Overlevelse ved 12 mnd. (%) Gjennomsnittlig overlevelse (mnd.) Fase III Irinotecan versus 5-FU Irinotecan versus understøttende behandling Irinotecan Understøttende behandling p-verdier Irinotecan 5-FU p-verdier n = 183 n = 90 n = 127 n = 129 NA NA p = 33,5 26,7 p = 0,03

17 36,2 9,2 13,8 6,5 0,0001 p = 0, ,8 10,8 32,4 8,5 p = 0,0351 p = 0,0351 NA: Ikke relevant I fase II-studier gjennomført hos 455 pasienter med doseringsregime hver på 3. uke, var sykdomsfri overlevelse ved 6 måneder 30 % og gjennomsnittlig overlevelse var 9 måneder. Gjennomsnittlig tid til progresjon var 18 uker. I tillegg ble det gjennomført ikke-komparative fase II studier hos 304 pasienter med ukentlige administreringer av en dose på 125 mg/m 2 som intravenøs infusjon over en periode på 90 minutter i 4 påfølgende uker etterfulgt av 2 ukers hvileperiode. I disse studiene var gjennomsnittlig tid til progresjon 17 uker og gjennomsnittlig overlevelse var 10 måneder. En lignende sikkerhetsprofil ble observert hos 193 pasienter med ukentlig dosering med startdose på 125 mg/m 2, sammenlignet med behandling hver 3. uke. Gjennomsnittlig tid til oppstart av flytende avføring var 11 dager. Ved kombinasjonsbehandling for førstelinjebehandling av metastatisk kolorektalt karsinom: I kombinasjon med FA og 5-FU En fase III-studie ble gjennomført hos 385 pasienter med metastaserende kolorektalkreft som mottok førstelinjebehandling, enten ved å gi behandlingen hver 2 uke (se pkt. 4.2) eller hver uke. Første dagen i det 2-ukentlige regimet ble administrering av irinotecan 180 mg/m 2 som engangsdose hver 2. uke, etterfulgt av folinsyreinfusjon (200 mg/m 2 som en 2-timers intravenøs infusjon) og 5-FU (400 mg/m 2 som en intravenøs bolus, etterfulgt av 600 mg/m 2 som en 22-timers intravenøs infusjon). På dag 2 ble FA og 5-FU administrert med samme doser og regimer. I det ukentlige regimet ble administrering av irinotecan 80 mg/m 2 etterfulgt av infusjon av FA (500 mg/m 2 som en 2-timers intravenøs infusjon) og deretter 5-FU (2300 mg/m 2 som en 24-timers intravenøs infusjon) over en periode på 6 uker. I kombinasjonsbehandlingsstudien med de 2 ovenfor nevnte regimer, ble effekten av irinotecan evaluert hos 198 pasienter: Kombinasjonsregimer Ukentlig regime (n=198) (n=50) Dosering hver 2. uke (n=148) 5-FU/FA 5-5-

18 Irin Irin FU/FA Irin FU/FA + 5-FU/FA + 5- FU/FA + 5- FU/FA Responsrate (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p <0,001 p = 0,045 p= 0,005 p-verdi Gjennomsnittlig tid til progresjon (mnd.) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p <0,001 NS p = 0,001 p-verdi Gjennomsnittlig varighet av respons (mnd). 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 NS p = 0,043 NS p-verdi Gjennomsnittlig varighet av respons og stabilisering (mnd.) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p <0,001 NS p = 0,003 p-verdi Gjennomsnittlig tid til behandlingssvikt (mnd.) p-verdi 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p = 0,0014 NS p <0,001 Gjennomsnittlig overlevelse (mnd.) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p = 0,028 NS p = 0,041 p-verdi Irin.: Irinotecan FU: 5-fluoracil FA: folinsyre NS: ikke signifikant *: pr. protokoll populasjonsanalyse I det ukentlige regimet var forekomst av alvorlig diaré 44,4 % hos pasienter behandlet med irinotecan i

19 kombinasjon med 5-FU/FA og 25,6 % hos pasienter behandlet med 5-FU/FA alene. Forekomsten av alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <500 celler/mm 3 ) var 5,8 % hos pasienter behandlet med irinotecan i kombinasjon med 5-FU/FA og 2,4 % hos pasienter behandlet med 5-FU/FA alene. I tillegg var gjennomsnittlig tid til endelig svekkelse i funksjonstilstand signifikant lengre i den gruppen som fikk irinotecan i kombinasjon med 5-FU/FA enn i gruppen som fikk 5-FU/FA alene (p = 0,046). Livskvalitet ble vurdert i denne fase III-studien ved bruk av EORTC QLQ-C30 spørreskjema. Tid til endelig svekkelse var hele tiden lengre i irinotecangruppen. Den totale helsestatus/livskvalitet var litt, men ikke signifikant bedre, hos gruppen som fikk irinotecan ved kombinasjonsbehandling. Dette viser at en kan oppnå effekt av irinotecan ved kombinasjonsbehandling uten å påvirke livskvaliteten. I kombinasjon med cetuximab EMR : Denne randomiserte studien hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft som ikke hadde fått tidligere behandling for metastatisk sykdom sammenlignet kombinasjonsbehandling med cetuximab og irinotecan i tillegg til infusjon av 5-FU/FA (599 pasienter) med samme kjemoterapi uten cetuximab (59 pasienter). Andelen villtype KRAS-tumorer fra pasientpopulasjonen som ble vurdert som KRAS-status, var 64 %. Effektdata fra disse studiene er oppsummert i tabellen nedenfor: Totalpopulasjon Variabel/statistisk Cetuximab pluss FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Villtype KRAS populasjon Cetuximab pluss FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR % (95 % KI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) p-verdi 0,0038 0,0025 PFS Hazard ratio (95 % KI) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) p-verdi 0,0479 0,0167 KI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotecan pluss infusjon av 5-FU/FA, ORR = objektiv responsrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons), PFS = progresjonsfri overlevelse I kombinasjon med cetuximab etter at cytotoksisk behandling med irinotecan ikke har hatt effekt Effekten av kombinasjonsbehandling med cetuximab og irinotecan er undersøkt i to kliniske studier. Totalt 356 pasienter med metastatisk kolorektalkreft med EGFR, som kort tid før hadde fått cytotoksisk behandling med irinotecan som ikke har hatt effekt hadde en Karnofsky-status på minst 60 %, og størstedelen hadde en Karnofsky-status på 80 %. EMR : Denne randomiserte studien sammenlignet kombinasjonsbehandling med cetuximab og irinotecan (218 pasienter) med cetuximab som monoterapi (111 pasienter).

20 IMCL CP : Denne open-label studien med 1 gruppe, undersøkte kombinasjonsbehandling hos 138 pasienter. Effektdata fra disse studiene er oppsummert i tabellen nedenfor: Studie n ORR DCR PFS (måneder) OS (måneder) n[%] 95 % KI n[%] 95 % KI Gjennomsnitt 95 % KI Gjennomsnitt 95 % KI Cetuximab + irinotecan EMR (22.9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 IMCL CP (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10, Cetuximab EMR (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 KI = konfidensintervall, DCR = sykdomskontrollrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons eller stabil sykdom i minst 6 uker), ORR = objektiv responsrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons), OS = total overlevelse; PFS = progresjonsfri overlevelse Effekten av kombinasjonsbehandlingen med cetuximab og irinotecan var bedre enn effekten av cetuximab som monoterapi når det gjaldt objektiv responsrate (ORR), sykdomskontrollrate (DCR), og progresjonsfri overlevelse (PFS). I den randomiserte studien ble det ikke observert effekter på den totale overlevelsen (hazard ratio 0,91; p = 0,48). Ved kombinasjon med bevacizumab: Effekten av bevacizumab i kombinasjon med irinotecan/5fu/fa som førstelinjebehandling ved metastaserende karsinom i kolon eller rektum (studie AVF2107g) ble undersøkt i en randomisert dobbeltblind fase-iii studie med aktiv. Kombinasjonsbehandling med bevacizumab og irinotecan/5fu/fa førte til en statistisk signifikant stigning i total overlevelse. Den kliniske effekten, målt ved total overlevelse, ble observert i alle pre-spesifiserte undergrupper, blant annet grupper definert ved alder, kjønn, performance-status, primærtumorens lokalisering, antall involverte organer og varighet av den metastatiske sykdommen. Se også preparatomtalen for bevacizumab. Effektdata fra studie AVF2107g er oppsummert i tabellen nedenfor. Gruppe 1 Irinotecan/5-FU/FA/placebo Antall pasienter Total overlevelse Gjennomsnittlig tid [mnd.] 15,6 20,3 95 % konfidensintervall 14,29 16,99 18,46 24,18 Hazard ratio b 0,660 p-verdi 0,00004 Gruppe 2 Irinotecan/5-FU/FA/bevacizumab a