1. LEGEMIDLETS NAVN. Irinotecan Actavis 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Irinotecan Actavis 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat inneholder 20 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat tilsvarende 17,33 mg/ml irinotekan. Hvert 2 ml, 5 ml, 15 ml eller 25 ml hetteglass med Irinotecan Actavis inneholder henholdsvis 40 mg, 100 mg, 300 mg eller 500 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat. Hjelpestoffer med kjent effekt: Sorbitol E420 For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske: Gjennomsiktig, fargeløs til svakt gulfarget løsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Irinotecan Actavis er indisert til behandling av pasienter med avansert kolorektalcancer: - i kombinasjon med 5-fluorouracil og folinsyre hos pasienter med avansert sykdom uten tidligere kjemoterapi. - som monoterapi når behandling med 5-fluorouracil har sviktet. Irinotekan i kombinasjon med cetuximab er indisert til behandling av pasienter med metastaserende kolorektalcancer som uttrykker epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) når cytotoksisk behandling med irinotekan har sviktet. Irinotekan i kombinasjon med 5-fluorouracil, folinsyre og bevacizumab er indisert til førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende karsinom i kolon eller rektum. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dosering Ved monoterapi (til tidligere behandlede pasienter) Den anbefalte dosen av irinotekanhydrokloridtrihydrat er 350 mg/m² gitt som intravenøs infusjon over minutter hver 3. uke (se Administrasjonsmåte og pkt. 4.4 og 6.6). Ved kombinasjonsterapi (til tidligere ubehandlede pasienter) Sikkerheten og effekten til irinotekan i kombinasjon med 5-fluorouracil (5FU) og folinsyre (FA) er blitt vurdert med følgende regime (se pkt. 5.1): Irinotekan pluss 5FU/FA hver 2. uke. Den anbefalte dosen av irinotekanhydrokloridtrihydrat er 180 mg/m² gitt én gang hver 2. uke som intravenøs infusjon over minutter, etterfulgt av infusjon med folinsyre og 5-fluorouracil. Se preparatomtalen for cetuximab for informasjon om dosering og administrasjonsmåte ved samtidig administrering av cetuximab. 1

2 Normalt brukes samme dose irinotekan som administrert i de siste syklusene av det tidligere regimet som inneholdt irinotekan. Irinotekan må ikke administreres tidligere enn 1 time etter avsluttet cetuximab-infusjon. Se preparatomtalen for bevacizumab for informasjon om dosering og administrering av bevacizumab. Dosejusteringer Irinotekan skal gis etter at pasienten er restituert av alle bivirkninger til NCI-CTC-grad 0 eller 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) og når behandlingsrelatert diaré ikke lenger er til stede. Når behandlingen gjenopptas, bør dosen av Irinotecan Actavis, og eventuelt 5FU, reduseres i henhold til verste grads bivirkning som ble observert ved forrige infusjon. Behandlingen skal utsettes i 1 til 2 uker, slik at pasienten ikke lenger har behandlingsrelaterte bivirkninger. Ved følgende bivirkninger skal det brukes en dosereduksjon på 15 til 20 % for irinotekanhydrokloridtrihydrat og/eller 5FU (når dette er aktuelt): - Hematologisk toksisitet (nøytropeni grad 4, febril nøytropeni (nøytropeni grad 3 4 og feber grad 2 4), trombocytopeni og leukopeni (grad 4)). - Ikke-hematologisk toksisitet (grad 3 4). Anbefalingene for endring av cetuximab-dosen når dette gis i kombinasjon med irinotekan, må følges i henhold til preparatomtalen for dette legemidlet. Se preparatomtalen for bevacizumab for å få informasjon om endring av bevacizumab-dosen når dette gis i kombinasjon med irinotekan/5fu/fa. Behandlingsvarighet: Behandlingen med irinotekan bør fortsette til objektiv sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet ses. Spesielle pasientgrupper Pasienter med nedsatt leverfunksjon Ved monoterapi: Bilirubinnivået i blod (opptil 3 ganger øvre grense for normalnivå ULN) hos pasienter med WHO-funksjonsstatus 2, bør bestemme startdosen av Irinotecan Actavis. Ved hyperbilirubinemi og en protrombintid over 50 % er clearance av irinotekan redusert (se pkt. 5.2), og risikoen for hematotoksisitet er derfor økt. I denne pasientgruppen bør hematologisk status kontrolleres ukentlig. - Ved bilirubinnivå på opptil 1,5 ganger ULN er den anbefalte dosen av irinotekanhydrokloridtrihydrat 350 mg/m². - Ved bilirubinnivå på 1,5 3 ganger ULN er den anbefalte dosen av irinotekanhydrokloridtrihydrat 200 mg/m². - Ved bilirubinnivå under 3 ganger ULN bør irinotekan ikke brukes (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4). Det foreligger ingen data om pasienter med nedsatt leverfunksjon som har fått kombinasjonsterapi med irinotekan. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke utført studier av denne pasientgruppen, og irinotekan anbefales derfor ikke til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. (Se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Eldre 2

3 Det er ikke utført spesifikke farmakokinetiske studier av eldre. Disse pasientene har oftere reduserte biologiske funksjoner, og dosen må derfor velges nøye i denne pasientgruppen. Disse pasientene må overvåkes nøye (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Irinotekan skal ikke brukes på barn. Administrasjonsmåte Kun til bruk hos voksne. Fortynnet Irinotecan Actavis infusjonsvæske skal infuseres i en perifer eller sentral vene. Irinotecan Actavis er cytotoksisk. Se pkt. 6.6 for å få informasjon om fortynning og spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering. Irinotecan Actavis skal ikke administreres som intravenøs bolus, eller intravenøs infusjon over mindre enn 30 minutter eller mer enn 90 minutter. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon (se pkt. 4.4). - Graviditet og amming (se pkt. 4.4 og pkt. 4.6). - Bilirubinverdier >3 ganger ULN (se pkt. 4.4). - Alvorlig benmargssvikt. - WHO-funksjonsstatus > 2. - Samtidig bruk av johannesurt (se pkt. 4.5). - For å få informasjon om kontraindikasjonene for cetuximab eller bevacizumab, se preparatomtalene for disse legemidlene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Irinotecan Actavis skal bare brukes på avdelinger som har spesialkompetanse innen administrering av cytotoksisk kjemoterapi, og preparatet må bare administreres under overvåking av en lege som er kvalifisert i bruken av kjemoterapi mot kreft. På grunn av typen og forekomsten av bivirkninger skal Irinotecan Actavis kun forskrives i følgende tilfeller etter at de forventede fordelene er veid opp mot de mulige terapeutiske risikoene: - hos pasienter med risikofaktorer, spesielt pasienter med WHO-funksjonsstatus = 2. - i de få sjeldne tilfellene der det ikke kan forventes at pasienten vil følge anbefalte retningslinjer for håndtering av bivirkningene (behov for umiddelbar eller forlenget antidiarébehandling kombinert med høyt væskeinntak straks den første flytende avføringen kommer). Tett sykehusovervåkning anbefales for disse pasientene. Når Irinotecan Actavis brukes som monoterapi, forskrives behandlingen vanligvis med et doseringsintervall hver 3. uke. Dosering hver uke (se pkt. 5.1) kan imidlertid vurderes for pasienter som trenger tettere oppfølging, eller har spesiell risiko for alvorlig nøytropeni. Sent debuterende diaré Pasientene bør gjøres oppmerksomme på at diaré kan oppstå over 24 timer etter administrering av irinotekan og når som helst frem til neste administrering. Som monoterapi var den mediane tiden til første flytende avføring 5 dager etter infusjon av irinotekanhydrokloridtrihydrat. Pasientene må informere sin lege om dette raskt, og starte egnet behandling umiddelbart. 3

4 Pasienter med økt risiko for diaré er de som tidligere har fått strålebehandling mot abdomen/bekken, hyperleukocytose før behandlingsstart eller funksjonsstatus 2, samt kvinner. Uten adekvat behandling kan diareen være livstruende, spesielt ved samtidig nøytropeni. Straks den første flytende avføringen kommer, bør pasienten begynne å drikke store mengder elektrolyttholdig væske, og umiddelbart begynne med adekvat antidiarébehandling. Denne antidiarébehandlingen skal forskrives av avdelingen der irinotekanhydrokloridtrihydrat er blitt administrert. I forbindelse med utskrivning fra sykehuset bør pasientene få disse forskrevne legemidlene med seg, slik at de kan behandle diareen så snart den oppstår. I tillegg må de informere sin lege eller avdelingen som har administrert irinotekanhydrokloridtrihydrat, når/hvis det oppstår diaré. Anbefalt antidiarébehandling består av høye doser loperamid (4 mg initialt etterfulgt av 2 mg hver 2. time). Behandlingen skal vare i 12 timer etter siste flytende avføring, og må ikke endres. Loperamid må aldri tas i mer enn 48 påfølgende timer ved disse dosene på grunn av risikoen for paralytisk ileus, eller i mindre enn 12 timer. Ved diaré forbundet med alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall < 500 celler/mm³) bør bredspektret antibiotika gis profylaktisk i tillegg til antidiarébehandlingen. I tillegg til antibiotikabehandlingen anbefales sykehusinnleggelse i følgende tilfeller: - Diaré assosiert med feber. - Alvorlig diaré (som krever intravenøs hydrering). - Diaré som vedvarer utover 48 timer etter start av høydosebehandling med loperamid. Loperamid skal ikke gis profylaktisk, selv ikke til pasienter som har hatt diaré i forbindelse med tidligere administrering av legemiddelet. Ved alvorlig diaré anbefales det å redusere dosen i de påfølgende syklusene (se pkt. 4.2). Hematologi Full hematologisk utredning bør gjøres ukentlig ved behandling med irinotekan. Pasienten må gjøres oppmerksom på risikoen for nøytropeni og betydningen av feber. Febril nøytropeni (temperatur >38 C og nøytrofiltall 1000 celler/mm³) bør behandles omgående med bredspektret intravenøs antibiotika på sykehus. Hos pasienter som har erfart alvorlige hematologiske bivirkninger, anbefales det at dosen reduseres i den videre behandlingen (se pkt. 4.2). Det er økt fare for infeksjoner og hematologisk toksisitet hos pasienter med alvorlig diaré. Ved alvorlig diaré bør full hematologisk utredning gjennomføres. Nedsatt leverfunksjon Leverfunksjonstester bør utføres ved oppstart, og før hver behandlingssyklus. Ukentlige kontroller av hematologisk status anbefales ved bilirubinverdier 1,5 3 ganger ULN, da clearance av irinotekan (se pkt. 5.2) er redusert, og da risikoen for hematologisk toksisitet dermed er forhøyet i denne pasientgruppen. Irinotekan skal ikke gis til pasienter med bilirubinverdier > 3 ganger ULN (se pkt. 4.3). Kvalme og oppkast Profylaktisk behandling med antiemetika anbefales før hver behandling med irinotekan. Det er hyppig rapportert om kvalme og oppkast. Pasienter med oppkast og sent debuterende diaré bør innlegges på sykehus for behandling så snart som mulig. Akutt kolinergt syndrom 4

5 Ved akutt kolinergt syndrom (definert som tidlig innsettende diaré og forskjellige andre symptomer, blant annet svetting, magekramper, lakrimasjon, mykoser og økt spyttutskillelse), bør atropinsulfat (250 mikrogram subkutant) gis med mindre det er klinisk kontraindisert (se pkt. 4.8). Det må utvises forsiktighet hos pasienter med astma. Hos pasienter med tidligere akutt og alvorlig kolinergt syndrom, bør atrofinsulfat gis profylaktisk ved de påfølgende dosene av irinotekan. Respiratoriske sykdommer Interstitiell lungesykdom i form av lungeinfiltrater er uvanlig under behandlingen med irinotekan. Interstitiell lungesykdom kan være fatalt. Risikofaktorer som potensielt er assosiert med utviklingen av interstitiell lungesykdom, er bruk av lungetoksiske legemidler, strålebehandling og kolonistimulerende faktorer. Pasienter med risikofaktorer må overvåkes nøye med tanke på respiratoriske symptomer før og under behandlingen med irinotekan. Eldre Eldre har oftere reduserte biologiske funksjoner, spesielt leverfunksjon, og dosen av Irinotecan Actavis må derfor velges nøye til denne pasientgruppen (se pkt. 4.2). Pasienter med tarmobstruksjon Pasienter må ikke behandles med Irinotecan Actavis før tarmobstruksjonen er løst (se pkt. 4.3). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke utført studier av denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Andre Irinotecan Actavis inneholder sorbitol, og bør derfor ikke brukes av personer med arvelig fruktoseintoleranse. Sjeldne tilfeller av nyresvikt, hypotensjon eller sirkulasjonssvikt er observert hos pasienter som har hatt episoder med dehydrering assosiert med diaré og/eller oppkast eller sepsis. Antikonsepsjon må brukes under og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling. Samtidig administrering av irinotekan og en sterk hemmer (f.eks. ketokonazol) eller induser (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesurt) av CYP3A4 kan endre metabolismen av irinotekan og må unngås (se pkt. 4.5). Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er så godt som natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjon mellom irinotekan og nevromuskulært blokkerende stoffer kan ikke utelukkes. Irinotekan har antikolinesteraseaktivitet, og legemidler med antikolinesteraseaktivitet kan forlenge de nevromuskulært blokkerende effektene av suksmeton og motvirke de nevromuskulære blokadene av ikke-depolariserende midler. Flere studier har vist at samtidig administrering av CYP3A-induserende antikonvulsiva (f.eks. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) fører til redusert eksponering for irinotekan, SN-38 og SN- 38-glukuronid og redusert farmakodynamisk effekt. Effekten av slike antikonvulsiva ble gjenspeilet av en reduksjon i AUC for SN-38 og SN-38G på 50 % eller mer. I tillegg til induksjon av cytokrom P450 3A-enzymer kan økt glukuronidering og økt biliær utskillelse også bidra til redusert eksponering for irinotekan og dets metabolitter. En studie har vist at samtidig administrering med ketokonazol førte til en reduksjon i AUC for APC på 87 %, og en økning i AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med irinotekan gitt alene. 5

6 Det må utvises forsiktighet med pasienter som samtidig tar legemidler som er kjent for å hemme (f.eks. ketokonazol) eller indusere (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) legemiddelmetabolismen via cytokrom P450 3A4. Samtidig administrering av irinotekan med en hemmer/induser av denne metabolske banen kan endre irinotekans metabolisme og bør unngås (se pkt. 4.4). I en liten farmakokinetisk studie (n=5) der irinotekan 350 mg/m 2 ble gitt samtidig med johannesurt (Hypericum perforatum) 900 mg, ble det sett en reduksjon på 42 % i plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten av irinotekan, SN-38. Johannesurt reduserte plasmanivåene av SN-38. Johannesurt bør derfor ikke administreres sammen med irinotekan (se pkt. 4.3). Samtidig administrering av 5-fluorouracil/folinsyre i kombinasjonsregimet endrer ikke farmakokinetikken til irinotekan. Det er ikke påvist at sikkerhetsprofilen til irinotekan påvirkes av cetuximab eller vice versa. I en studie var irinotekankonsentrasjonen lik hos pasienter som fikk irinotekan /5FU/FA alene og i kombinasjon med bevacizumab. Konsentrasjonen av SN-38, irinotekans aktive metabolitt, ble analysert i en undergruppe av pasienter (cirka 30 per behandlingsarm). Konsentrasjonen av SN-38 var gjennomsnittlig 33 % høyere hos pasienter som fikk irinotekan /5FU/FA i kombinasjon med bevacizumab sammenlignet med irinotekan /5FU/FA alene. På grunn av høy interindividuell variasjon og begrenset prøvetaking er det usikkert om den observerte økningen i nivåene av SN-38 skyldtes bevacizumab. Det var en liten økning i bivirkningene diaré og leukopeni. Det er rapportert om flere dosereduksjoner av irinotekan hos pasienter som fikk irinotekan /5FU/FA i kombinasjon med bevacizumab. Hos pasienter som utvikler alvorlig diaré, leukopeni eller nøytropeni med kombinasjonen av bevacizumab og irinotekan, må dosen av irinotekan endres som angitt i pkt. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Kvinner i fertil alder Kvinner i fertil alder som får Irinotecan Actavis, må få beskjed om å unngå graviditet og informere den behandlende legen umiddelbart om en eventuell graviditet skulle oppstå (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4). Antikonsepsjon må brukes av kvinner i fertil alder, og også av mannlige pasienter, under og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling. Graviditet Det foreligger ingen informasjon om bruken av irinotekan på gravide kvinner. Hos kaniner og rotter er irinotekan vist å være embryotoksisk, føtotoksisk og teratogent. Irinotecan Actavis må derfor ikke brukes under graviditet (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4). Amming Hos diende rotter ble 14 C-irinotekan oppdaget i melk. Det er ikke kjent om irinotekan utskilles i human melk. På grunn av de potensielle bivirkningene for barn som ammes, må det ikke ammes under varigheten av behandlingen med irinotekan (se pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Pasientene må informeres om muligheten for svimmelhet eller synsforstyrrelser som kan oppstå innen 24 timer etter administrering av irinotekan, og må advares mot bilkjøring og bruk av maskiner hvis disse symptomene oppstår. 4.8 Bivirkninger 6

7 Bivirkningene som er nevnt i dette avsnittet, gjelder for irinotekan. Det er ikke påvist at sikkerhetsprofilen til irinotekan påvirkes av cetuximab eller vice versa. I kombinasjon med cetuximab var andre rapporterte bivirkninger de som kan forventes med cetuximab (for eksempel aknelignende utslett 88 %). Se derfor også preparatomtalen for cetuximab. Se preparatomtalen for bevacizumab for å få informasjon om bivirkningene i kombinasjon med bevacizumab. Følgende bivirkninger som anses for å være potensielt eller sannsynligvis relatert til administrering av irinotekanhydrokloridtrihydrat, er blitt rapportert fra 765 pasienter på den anbefalte dosen på 350 mg/m² ved monoterapi, og fra 145 pasienter som ble behandlet med irinotekanhydrokloridtrihydrat i kombinasjon med 5FU/FA hver 2. uke ved den anbefalte dosen på 180 mg/m². Frekvensestimat: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Gastrointestinale sykdommer Sent debuterende diaré Diaré (som inntreffer mer enn 24 timer etter administrering) er en dosebegrensende toksisitet av Irinotecan Actavis. Ved monoterapi: Svært vanlige: Alvorlig diaré ble observert hos 20 % av pasientene som fulgte anbefalte retningslinjer for håndtering av diaré. Av de evaluerbare syklusene har 14 % alvorlig diaré. Den mediane tiden til første flytende avføring var 5 dager etter infusjonen av irinotekanhydrokloridtrihydrat. Ved kombinasjonsterapi: Svært vanlige: Alvorlig diaré ble observert hos 13,1 % av pasientene som fulgte anbefalte retningslinjer for håndtering av diaré. Av de evaluerbare syklusene har 3,9 % alvorlig diaré. Mindre vanlige: Det er rapportert om tilfeller av pseudomembranøs kolitt, ett av dem er bakteriologisk dokumentert (Clostridium difficile). Kvalme og oppkast Ved monoterapi: Svært vanlige: Kvalme og oppkast var alvorlig hos cirka 10 % av pasientene som ble behandlet med antiemetika. Ved kombinasjonsterapi: Vanlige: En lavere insidens av alvorlig kvalme og oppkast ble observert (henholdsvis 2,1 % og 2,8 % av pasientene). Dehydrering Vanlige: Episoder med dehydrering assosiert med diaré og/eller oppkast. Mindre vanlige: Tilfeller av nyresvikt, hypotensjon eller hjerte-/sirkulasjonssvikt er observert hos pasienter som har hatt episoder med dehydrering assosiert med diaré og/eller oppkast. Andre gastrointestinale sykdommer Vanlige: Forstoppelse relatert til irinotekan og/eller loperamid er observert, inndelingen er som følger: Ved monoterapi: Hos færre enn 10 % av pasientene Ved kombinasjonsterapi: 3,4 % av pasientene. Mindre vanlige: Tarmobstruksjon, ileus eller gastrointestinal blødning. Sjeldne: Kolitt, inkludert tyflitt, ischemisk og ulcerøs kolitt og intestinal perforasjon. Tilfeller av symptomatisk eller asymptomatisk pankreatitt er blitt assosiert med behandling med irinotekan. 7

8 Andre milde effekter omfatter anoreksi, abdominale smerter og mukositt. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Nøytropeni er en dosebegrensende toksisk effekt. Nøytropeni var reversibelt og ikke-kumulativt, median dag til nadir var 8 dager enten ved monoterapi eller kombinasjonsterapi. Ved monoterapi: Svært vanlige: Nøytropeni ble observert hos 78,7 % av pasientene, og var alvorlig (nøytrofiltall <500 celler/mm 3 ) hos 22,6 % av dem. Av de evaluerbare syklusene hadde 18 % et nøytrofiltall på under 1000 celler/mm³, inkludert 7,6 % med et nøytrofiltall på <500 celler/mm³. Full restitusjon ble vanligvis nådd innen dag 22. Det er rapportert om anemi hos cirka 58,7 % av pasientene (8 % med hemoglobin <80 g/l og 0,9 % med hemoglobin <65 g/l). Vanlige: Det er rapportert om feber med alvorlig nøytropeni hos 6,2 % av pasientene og i 1,7 % av syklusene. Infeksiøse episoder forekom hos cirka 10,3 % av pasientene (2,5 % av syklusene), og var assosiert med alvorlig nøytropeni hos cirka 5,3 % av pasientene (1,1 % av syklusene) og førte til død i 2 tilfeller. Trombocytopeni (< celler/mm³) ble observert hos 7,4 % av pasientene og i 1,8 % av syklusene med 0,9 % med trombocytter < celler/mm 3 og 0,2 % av syklusene. Nesten alle pasientene var restituerte innen dag 22. Ved kombinasjonsterapi: Svært vanlige: Nøytropeni ble observert hos 82,5 % av pasientene, og var alvorlig (nøytrofiltall <500 celler/mm 3 ) hos 9,8 % av dem. Av de evaluerbare syklusene hadde 67,3 % et nøytrofiltall på under 1000 celler/mm³, inkludert 2,7 % med et nøytrofiltall på <500 celler/mm³. Full restitusjon ble vanligvis nådd innen 7 8 dager. Det er rapportert om anemi hos 97,2 % av pasientene (2,1 % med hemoglobin <80 g/l). Det ble observert trombocytopeni (< celler/mm³) hos 32,6 % av pasientene og i 21,8 % av syklusene. Det er ikke observert tilfeller av alvorlig trombocytopeni (< celler/mm³). Det er rapportert om ett tilfelle av perifer trombocytopeni med antistoffer mot trombocytter. Vanlige: Det er rapportert om feber med alvorlig nøytropeni hos 3,4 % av pasientene og i 0,9 % av syklusene. Infeksiøse episoder forekom hos cirka 2 % av pasientene (0,5 % av syklusene), og var assosiert med alvorlig nøytropeni hos cirka 2,1 % av pasientene (0,5 % av syklusene), og førte til død i 1 tilfelle. Infeksiøse og parasittære sykdommer Mindre vanlige: Det er observert nyresvikt, hypotensjon eller hjerte-/sirkulasjonssvikt hos pasienter med sepsis. Generelle Akutt kolinergt syndrom Vanlige: Alvorlig transient kolinergt syndrom ble observert hos 9 % av pasientene som fikk monoterapi, og hos 1,4 % av pasientene som fikk kombinasjonsterapi. Hovedsymptomene ble definert som tidlig innsettende diaré og forskjellige andre symptomer, for eksempel abdominale smerter, konjunktivitt, rhinitt, hypotensjon, vasodilatasjon, svette, frysninger, sykdomsfølelse, svimmelhet, synsforstyrrelser, myose, lakrimasjon og økt spyttutskillelse under eller i løpet av de første 24 timene etter infusjon av irinotekanhydrokloridtrihydrat. Disse symptomene forsvinner etter administrering av atropin (se pkt. 4.4). 8

9 Asteni var alvorlig hos under 10 % av pasientene som ble behandlet med monoterapi, og hos 6,2 % av pasientene som ble behandlet med kombinasjonsterapi. Årsakssammenhengen med irinotekan er ikke klart etablert. Feber i fravær av infeksjon og uten samtidig alvorlig nøytropeni forekom hos 12 % av pasientene som ble behandlet med monoterapi, og hos 6,2 % av pasientene som ble behandlet med kombinasjonsterapi. Mindre vanlige: Det er rapportert om milde reaksjoner på infusjonsstedet. Hjertesykdommer Sjeldne: Hypertensjon under eller etter infusjonen. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom i form av lungeinfiltrater. Det er rapportert om tidlig innsettende effekter som dyspné (se pkt. 4.4). Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige: Reversibel alopeci. Mindre vanlige: Milde hudreaksjoner. Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige: Milde allergiske reaksjoner Sjeldne: Anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sjeldne: Det er rapportert om tidlig innsettende effekter, for eksempel muskelsammentrekninger eller - kramper og parestesi. Undersøkelser Svært vanlige: Ved kombinasjonsterapi ble det sett forbigående serumnivåer (grad 1 og 2) av enten SGPT, SGOT, alkalisk fosfatase eller bilirubin hos henholdsvis 15 %, 11 %, 11 % og 10 % av pasientene, uten nærvær av progredierende levermetastaser. Forbigående grad 3 ble observert hos henholdsvis 0 %, 0 %, 0 % og 1 % av pasientene. Ingen grad 4 ble observert. Vanlige: Ved monoterapi er det sett forbigående mild til moderat økning i serumnivåene av transaminaser, alkalisk fosfatase eller bilirubin hos henholdsvis 9,2 %, 8,1 % og 1,8 % av pasientene, uten nærvær av progredierende levermetastaser. Forbigående milde til moderate økninger i serumkreatinin er observert hos 7,3 % av pasienter. Sjeldne: Hypokalemi og hyponatremi, først og fremst relatert til diaré og oppkast. Svært sjeldne: Økning i amylase og/eller lipase. Nevrologiske sykdommer Svært sjeldne: Forbigående taleforstyrrelser i forbindelse med infusjon av irinotekan. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å 9

10 melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens Legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det er rapportert om tilfeller av overdosering ved inntak av opp mot cirka dobbelt anbefalt terapeutisk dose. Dette kan være fatalt. De mest signifikante bivirkningene som er rapportert, er alvorlig nøytropeni og alvorlig diaré. Det finnes ingen kjent antidot mot irinotekan. Maksimal støttende behandling bør igangsettes for å forhindre dehydrering som følge av diaré, og for å behandle eventuelle infeksjoner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01XX19. Eksperimentelle data Irinotekan er et halvsyntetisk derivat av kamptotecin. Det er et antineoplastisk middel som spesifikt hemmer DNA-topoisomerase I. Det metaboliseres av karboksylesterase til SN-38 i de fleste vev. SN- 38 er funnet å være mer aktivt enn irinotekan overfor renset topoisomerase I, og mer cytotoksisk enn irinotekan overfor flere murine og humane tumorcellelinjer. Ved inhibering av DNA-topoisomerase I med irinotekan eller SN-38 oppstår enkelttrådbrudd i DNA, noe som blokkerer replikasjonsgaffelen og står for cytotoksisiteten. Denne cytotoksiske aktiviteten er tidsavhengig og spesifikk for S-fasen. In vitro ble irinotekan og SN-38 ikke signifikant gjenkjent av P-glykoproteinet MDR, og viser cytotoksisk aktivitet mot doksorubicin- og vinblastinresistente cellelinjer. Videre har irinotekan bred antitumoraktivitet in vivo overfor murine tumormodeller (P03 duktalt adenokarsinom i pankreas, MA16/C adenokarsinom i mammae, C38 og C51 adenokarsinom i colon) og overfor humane xenograft (Co-4 adenokarsinom i colon, Mx-1 adenokarsinom i mammae, ST-15 og SC-16 adenokarsinom i ventrikkelen). Irinotekan er også aktivt mot tumorer som uttrykker P- glykoprotein MDR (vinkristin- og doksorubicinresistente P388 leukemier). Foruten irinotekans antitumoraktivitet er den mest relevante farmakologiske effekten hemmingen av acetylkolinesterase. Kliniske opplysninger Ved monoterapi: Det er utført kliniske fase II-/III-studier av mer enn 980 pasienter med metastaserende kolorektalcancer med doseringsintervall hver 3. uke hvor tidligere behandling med 5- FU har sviktet. Effekten av irinotekan ble evaluert hos 765 pasienter med dokumentert progresjon på 5-FU ved studiestart. 10

11 Fase III Irinotekan vs. støttende behandling Irinotekan vs. 5FU Støttende behandling p-verdier Irinotekanhydrokloridtrihydrat Irinotekanhydrokloridtrihydrat 5FU p-verdier n=183 n=90 n=127 n=129 Progresjonsfri overlevelse NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03 etter 6 måneder (%) Overlevelse ved 12 36,2 * 13,8 p=0, ,8 * 32,4 p=0,0351 måneder (%) Median overlevelse 9,2 * 6,5 p=0, ,8 * 8,5 p=0,0351 (måneder) NA: Ikke aktuelt * : Statistisk signifikant forskjell I fase II-studier av 455 pasienter med doseringsintervall hver 3. uke var progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder 30 %, og median overlevelse 9 måneder. Median tid til progresjon var 18 uker. I tillegg er det utført ikke-sammenlignende fase II-studier av 304 pasienter. Det ble gitt en dose på 125 mg/m² ukentlig som intravenøs infusjon over 90 minutter i 4 påfølgende uker etterfulgt av en pause på 2 uker. I disse studiene var median tid til progresjon 17 uker, og median overlevelse var 10 måneder. En tilsvarende sikkerhetsprofil er observert i det ukentlige doseringsregimet hos 193 pasienter som fikk en startdose på 125 mg/m², sammenlignet med regimet med doseringsintervall hver 3. uke. Median tid til første vanntynne diaré var dag 11. Ved kombinasjonsterapi: Det er utført en fase III-studie av 385 tidligere ubehandlede pasienter med metastaserende kolorektalcancer som fikk behandling enten ukentlig eller hver 2. uke (se pkt. 4.2). Ved behandling hver 2. uke ble det gitt 180 mg/m² irinotekanhydrokloridtrihydrat på dag 1 en gang hver 2. uke etterfulgt av infusjon med folinsyre (200 mg/m² gitt som intravenøs infusjon over 2 timer) og 5-fluorouracil (400 mg/m² gitt som intravenøs bolus etterfulgt av 600 mg/m² gitt som intravenøs infusjon over 22 timer). På dag 2 ble det gitt folinsyre og 5-fluorouracil etter samme doseringsregime. I det ukentlige regimet ble det gitt 80 mg/m² irinotekanhydrokloridtrihydrat etterfulgt av en infusjon av folinsyre (500 mg/m² som intravenøs infusjon over 2 timer) og deretter 5-fluorouracil (2300 mg/m² som intravenøs infusjon over 24 timer) over en periode på 6 uker. I kombinasjonsterapistudien av de 2 regimene beskrevet over, ble effekten av irinotekan evaluert hos 198 behandlede pasienter: 11

12 Kombinasjonsterapi (n=198) Ukentlig dosering (n=50) Dosering hver 2. uke (n=148) Irinotekanhydroklorid 5FU/FA Irinotekanhydroklorid 5FU/FA Irinotekanhydrokloridtrihydrat 5FU/FA trihydrat +5FU/FA trihydrat +5FU/FA +5FU/FA Responsrate (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p-verdi p<0,001 p=0,045 p=0,005 Median tid til progresjon 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 (måneder) p-verdi p<0,001 NS p=0,001 Median varighet av respons 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 (måneder) p-verdi NS p=0,043 NS Median varighet av respons og 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 stabilisering (måneder) p-verdi p<0,001 NS p=0,003 Median tid til behandlingssvikt 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 (måneder) p-verdi p=0,0014 NS P<0,001 Median overlevelse 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 (måneder) p-verdi p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracil FA: folinsyre NS: Ikke-signifikant *: Iht. populasjonsanalyse i protokoll I det ukentlige doseringsregimet var insidensen av alvorlig diaré 44,4 % hos pasientene som ble behandlet med irinotekan i kombinasjon med 5FU/FA, og 25,6 % hos pasientene som ble behandlet med 5FU/FA alene. Insidensen av alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <500 celler/mm 3 ) var 5,8 % hos pasientene som ble behandlet med irinotekan i kombinasjon med 5FU/FA, og 2,4 % hos pasientene som ble behandlet med 5FU/FA alene. I tillegg var median tid til definitiv forverring av funksjonsstatusen signifikant lengre i gruppen som fikk irinotekan som kombinasjonsbehandling, enn i gruppen som fikk 5FU/FA alene (p=0,046). I denne fase III-studien ble livskvalitet vurdert ved hjelp av EORTCs spørreskjema QLQ-C30. Tid til definitiv forverring var gjennomgående senere hos pasientgruppene som fikk irinotekan. Utviklingen i total helsetilstand og livskvalitet var noe bedre i gruppen som fikk kombinasjonsterapi med irinotekan, selv om forskjellen ikke var signifikant. Dette viser at effekten av et kombinasjonsregime med irinotekan kan oppnås uten forverring i livskvaliteten. I kombinasjon med cetuximab: Effekten av kombinasjonen cetuximab og irinotekan ble undersøkt i to kliniske studier. Totalt 356 pasienter med metastaserende kolorektalcancer som uttrykker epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), der behandling med irinotekan, inkludert cytotoksisk behandling, nylig har sviktet, og som minst 12

13 hadde en Karnofsky-funksjonsstatus på 60, men der de fleste hadde en Karnofsky-funksjonsstatus på 80, fikk kombinasjonsterapien. EMR : Denne randomiserte studien sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og irinotekan (218 pasienter) med cetuximab som monoterapi (111 pasienter). IMCL CP : Denne åpne studien med én arm undersøkte kombinasjonsterapien hos 138 pasienter. Effektivitetsdataene fra disse studiene er oppsummert i tabellen nedenfor: Studie N ORR DCR PFS (måneder) OS (måneder) n (%) 95 % CI n (%) 95 % CI Median 95 % CI Median 95 % CI Cetuximab + irinotekan EMR IMCL CP Cetuximab EMR (22,9) (15,2) (10,8) 17,5; 29,1 121 (55,5) 9,7; 22,3 84 (60,9) 5,7; 18,1 36 (32,4) 48,6; 62,2 52,2; 69,1 23,9; 42,0 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI = Confidence Interval (konfidensintervall), DCR = Disease Control Rate (sykdomskontrollrate) (pasienter med komplett respons, delvis respons eller stabil sykdom i minst 6 uker), ORR = Objective Response Rate (objektiv responsrate (pasienter med komplett eller delvis respons), OS = Overall Survival Time (samlet overlevelsestid), PFS = Progression-free Survival (progresjonsfri overlevelse). Med tanke på ORR, DCR og PFS var effekten av kombinasjonen av cetuximab og irinotekan høyere enn med cetuximab alene. I den randomiserte studien ble det ikke demonstrert noen effekt på den samlede overlevelsen (fareforhold 0,91, p = 0,48). I kombinasjon med bevacizumab: En randomisert, dobbeltblind, aktiv-kontrollert klinisk fase III-studie som evaluerte bevacizumab i kombinasjon med irinotekan /5FU/FA som førstelinjebehandling for metastaserende karsinom i kolon eller rektum (studien AVF2107g). Bevacizumab i kombinasjon med irinotekan /5FU/FA førte til en statistisk signifikant økning i den samlede overlevelsen. Den kliniske fordelen (målt etter samlet overlevelse) ble sett i alle prespesifiserte undergrupper av pasienter, inkludert pasienter som ble definert etter alder, kjønn, funksjonsstatus, lokalisering av primær tumor, antall involverte organer og varigheten av metastaserende sykdom. Se også preparatomtalen for bevacizumab. Effektivitetsresultatene fra AVF2107g-studien er oppsummert i tabellen nedenfor. 13

14 Arm 1 irinotekan /5FU/FA +Placebo AVF2107g Arm 2 irinotekan /5FU/FA +Avastin a Antall pasienter Samlet overlevelse Median tid (måneder) 15,6 20,3 95 % konfidensintervall 14,29 16,99 18,46 24,18 Fareforhold b 0,660 p-verdi 0,00004 Progresjonsfri overlevelse Median tid (måneder) 6,2 10,6 Fareforhold 0,54 p-verdi >0,0001 Samlet responsrate Rate (%) 34,8 44,8 95 % CI 30,2 39,6 39,9 49,8 p-verdi 0,0036 Varighet av respons Median tid (måneder) 7,1 10, persentil (måneder) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg hver 2. uke. b Relativ til kontrollarm. Farmakokinetiske/farmakodynamiske data Intensiteten av den viktigste toksisiteten som ble sett med irinotekan (f.eks. leukonøytropeni og diaré), er relatert til eksponeringen (AUC) for moderstoffet og metabolitt SN-38. Det ble sett signifikante korrelasjoner mellom hematologisk toksisitet (reduksjon i hvite blodlegemer og nøytrofiltall ved nadir) eller intensiteten av diaré og AUC-verdier for både irinotekan og metabolitt SN-38 ved monoterapi. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper I en fase I-studie av 60 pasienter som fikk mg/m² som intravenøs infusjon over 30 minutter hver 3. uke, viste irinotekan en bifasisk eller trifasisk eliminasjonsprofil. Gjennomsnittlig plasmaclearance var 15 l/t/m², og distribusjonsvolum ved steady-state (Vss) var: 157 l/m². Gjennomsnittlig plasmahalveringstid for første fase i trefasemodellen var 12 minutter, for andre fase 2,5 timer og terminal halveringstid var 14,2 timer. SN-38 viste en bifasisk eliminasjonsprofil med en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 13,8 timer. Ved anbefalt dose på 350 mg/m² var gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon for irinotekan og SN-38 ved endt infusjon henholdsvis 7,7 µg/ml og 56 ng/ml, og gjennomsnittlig AUC var 34 µg.t/ml og 451 ng.t/ml. Det er generelt sett store interindividuelle variasjoner i farmakokinetiske parametere for SN-38. En populasjonsfarmakokinetisk analyse av irinotekan er utført på 148 pasienter med metastaserende kolorektalcancer som ble behandlet med ulike regimer og doser i fase II-studier. Farmakokinetiske parametere, estimert med en trekompartmentmodell, var tilsvarende de som ble funnet i fase I-studier. Alle studier viser at eksponeringen for irinotekan (CPT-11) og SN-38 øker proporsjonalt med administrert dose av CPT-11 deres farmakokinetikk er uavhengig av antall tidligere behandlingssykluser og administrasjonsregime. Plasmaproteinbindingen for irinotekan og SN-38 in vitro var henholdsvis cirka 65 % og 95 %. 14

15 Studier av massebalanse og metabolisme med 14C-merket legemiddel har vist at mer enn 50 % av en irinotekandose som administreres intravenøst, elimineres uforandret, hvorav 33 % i fæces, hovedsakelig via gallen, og 22 % i urinen. To metabolske baner står hver ansvarlig for minst 12 % av dosen: Hydrolyse via karboksylesterase til aktiv metabolitt (SN-38). SN-38 elimineres hovedsakelig ved glukuronidering og utskilles videre via gallen og nyrene (mindre enn 0,5 % av irinotekandosen). Glukuronidkonjugatet av SN-38 hydrolyseres trolig deretter i tarmen. Cytokrom P450 3A-enzymavhengig oksidering, som fører til åpning av den ytre piperidinringen med dannelse av APC (aminopentanoinsyrederivat) og NPC (primært aminderivat) (se pkt. 4.5). Uforandret irinotekan er den viktigste substansen i plasma, etterfulgt av APC, SN-38 glukuronid og SN-38. Bare SN-38 har signifikant cytotoksisk aktivitet. Cleareance av irinotekan reduseres med cirka 40 % hos pasienter med bilirubinemi i området 1,5 og 3 ganger ULN. Hos disse pasientene gir en dose på 200 mg/m² irinotekan en plasmaeksponering som er sammenlignbar med den som ses ved 350 mg/m² hos kreftpasienter med normale leververdier. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Irinotekan og SN-38 har vist mutagen effekt in vitro ved kromosomabberasjonstest i CHO-celler og in vivo ved mikronukleustest i mus. Det er imidlertid ikke vist mutagene effekter i Ames test. Hos rotter behandlet én gang per uke i 13 uker med den maksimale dosen på 150 mg/m² (som er mindre enn halvparten av anbefalt human dose), oppsto det ingen behandlingsrelaterte tumorer innenfor en periode på 91 uker etter avsluttet behandling. Enkeltdose- og flerdosetoksisitetsstudier med irinotekan er utført på mus, rotter og hunder. De viktigste toksiske effektene ble observert i de hematopoietiske og lymfatiske systemer. Hos hund ble det observert sent debuterende diaré assosiert med atrofi og fokal nekrose i intestinal mukosa. Alopeci ble også observert hos hund. Alvorlighetsgraden av disse effektene var doserelaterte og reversible. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sorbitol E420 Melkesyre Natriumhydroksid (til ph 3,5) Saltsyre (til ph 3.5 hvis nødvendig) Vann til injeksjon 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er nevnt i pkt. 6.6 (se også pkt. 4.2). 6.3 Holdbarhet Uåpnet hetteglass 3 år Etter åpning Innholdet i hetteglasset skal brukes umiddelbart etter første åpning. 15

16 Etter fortynning Legemiddelets kjemiske og fysiske stabilitet etter fortynning i de anbefalte infusjonsvæskene (se pkt. 6.6) er vist i 24 timer ved 30 C og 48 timer ved 2 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet brukes umiddelbart etter fortynning, med mindre metodene for åpning og fortynning utelukker risikoen for mikrobiologisk kontaminering. Hvis preparatet ikke brukes umiddelbart, har brukeren ansvar for oppbevaringstid og -forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Hetteglass i brunt glass (type I) med bromobutylgummipropp og metallhette (aluminium) med polypropylenskive. Hetteglassene er pakket med eller uten beskyttende plastemballasje. Pakningsstørrelser 1 x 2 ml hetteglass 1 x 5 ml hetteglass 5 x 5 ml hetteglass 1 x 15 ml hetteglass 1 x 25 ml hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering Som med alle antineoplastiske midler må det utvises forsiktighet ved håndtering av Irinotecan Actavis. Fortynning må skje under aseptiske forhold og utføres av kvalifisert personell på et angitt sted. Det må tas forholdsregler for å unngå kontakt med hud og slimhinner. Fortynning Irinotecan Actavis konsentrat til infusjonsvæske er kun beregnet på intravenøs infusjon etter fortynning før administrering i de anbefalte fortynningsmidlene, enten 0,9 % natriumkloridløsning til infusjon, eller 5 % glukoseløsning til infusjon. Bruk aseptisk teknikk og trekk opp riktig mengde av Irinotecan Actavis konsentrat til infusjonsvæske fra hetteglasset med en kalibrert sprøyte og injiser det i en 250 ml infusjonspose eller -flaske. Infusjonen må blandes grundig for hånd. Hvis det observeres utfellinger i hetteglassene eller etter rekonstituering, må produktet kasseres i henhold til gjeldende prosedyrer for cytotoksika. Sikre prosedyrer for klargjøring av Irinotecan Actavis infusjonsvæske: 1. Beskyttelseskammer, hansker og frakk skal brukes. Hvis et beskyttelseskammer ikke er tilgjengelig, må munnbind og vernebriller brukes. 2. Åpne beholdere, for eksempel hetteglass til injeksjon og infusjonsflasker og brukte kanyler, sprøyter, katetre, rør og rester av cytostatika, skal behandles som farlig avfall og kasseres i henhold til lokale retningslinjer for håndtering av FARLIG AVFALL. 3. Følg instruksjonene nedenfor ved søl: - Bruk vernetøy. - Knust glass må samles inn og plasseres i en beholder for FARLIG AVFALL. - Kontaminerte overflater må skylles på riktig måte med rikelige mengder kaldt vann. - De skylte overflatene må deretter tørkes av grundig, og materialet som brukes til tørking, må kasseres som FARLIG AVFALL. 16

17 4. Hvis Irinotecan Actavis kommer i kontakt med huden, skal det affiserte området skylles med rikelige mengder rennende vann og deretter vaskes med såpe og vann. Hvis preparatet kommer i kontakt med slimhinner, må det affiserte området vaskes grundig med vann. Kontakt lege hvis du føler ubehag. 5. Hvis Irinotecan Actavis kommer i kontakt med øynene, må de skylles med rikelige mengder vann. Kontakt oftalmolog omgående. Kassering Alt materiale som er brukt til klargjøring og administrering eller som på annen måte har vært i kontakt med irinotekan, skal kasseres i henhold til lokale forskrifter for håndtering av cytotoksika. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group hf. Reykjavíkurvegi IS-220 Hafnarfjörður Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO