Hver filmdrasjert tablett inneholder valaciklovirhydrokloridhydrat tilsvarende henholdsvis 500 mg og 1000 mg valaciklovir.

Transkript

1 PREPARATOMTALE

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Valaciclovir Mylan 500 mg tabletter, filmdrasjerte Valaciclovir Mylan 1000 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjert tablett inneholder valaciklovirhydrokloridhydrat tilsvarende henholdsvis 500 mg og 1000 mg valaciklovir. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. 500 mg filmdrasjerte tabletter: Hvite til off-white, kapselformede, bikonvekse filmdrasjerte tabletter merket med VC 500 på den ene siden og G på den andre siden mg filmdrasjerte tabletter: Hvite til off-white, kapselformede, bikonvekse filmdrasjerte tabletter merket med VC 1000 på den ene siden og G på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Varicella zoster virus (VZV)-infeksjoner herpes zoster Valaciclovir Mylan er indisert for behandling av herpes zoster (helvetesild) og oftalmisk zoster hos immunkompetente voksne (se pkt. 4.4). Valaciclovir Mylan er indisert for behandling av herpes zoster hos voksne pasienter med mild eller moderat immunsuppresjon (se pkt. 4.4). Herpes simplex virus (HSV)-infeksjoner Valaciclovir Mylan er indisert for behandling og supprimerende behandling av HSV-infeksjoner i hud og slimhinner, inkludert: - behandling av første utbrudd av genital herpes hos immunkompetente voksne og ungdom, og hos voksne med nedsatt immunforsvar. - behandling av residiv av genital herpes hos immunkompetente voksne og ungdom, og hos voksne med nedsatt immunforsvar. - supprimerende behandling av residiverende genital herpes hos immunkompetente voksne og ungdom, og hos voksne med nedsatt immunforsvar. behandling og supprimerende behandling av residiverende okulære HSV-infeksjoner hos immunkompetente voksne og ungdom, og hos voksne med nedsatt immunforsvar (se pkt. 4.4). Det er ikke utført kliniske studier hos HSV-infiserte pasienter med nedsatt immunforsvar for andre årsaker enn HIV-infeksjon (se pkt. 5.1).

3 Cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner Valaciclovir Mylan er indisert som profylakse mot CMV-infeksjoner og sykdom etter transplantasjon av vitale organer hos voksne og ungdom (se pkt. 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Varicella zoster virus (VZV)-infeksjoner herpes zoster og oftalmisk zoster Pasienter bør rådes til å starte behandlingen så snart som mulig etter herpes zoster-diagnose. Det finnes ingen kliniske data for behandling som er startet mer enn 72 timer etter utbrudd av zosterutslett. Immunkompetente voksne Dosering hos immunkompetente pasienter er 1000 mg tre ganger daglig i syv dager (totalt 3000 mg daglig). Dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Voksne med nedsatt immunforsvar Dosering hos pasienter med nedsatt immunforsvar er 1000 mg tre ganger daglig i minst syv dager (totalt 3000 mg daglig) og i to dager etter skorpedannelse på lesjoner. Dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet under om Nedsatt nyrefunksjon). Hos pasienter med nedsatt immunforsvar, anbefales antiviral behandling til pasienter som oppsøker lege innen én uke etter vesikkeldannelse eller før fullstendig skorpedannelse på lesjoner. Behandling av herpes simplex virus (HSV)-infeksjoner hos voksne og ungdom ( 12 år) Immunkompetente voksne og ungdom ( 12 år) Dosering er 500 mg Valaciclovir Mylan to ganger daglig (totalt 1000 mg daglig). Dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Ved residiverende utbrudd, bør behandlingen vare i tre til fem dager. Ved primærutbrudd, som kan være mer alvorlig, kan behandlingen måtte forlenges til ti dager. Behandlingen bør initieres så tidlig som mulig. For residiverende herpes simplex-utbrudd, bør dette ideelt sett være i prodromalstadiet eller umiddelbart etter at de første tegn eller symptomer vises. Valaciclovir Mylan kan forhindre utvikling av lesjoner når behandlingen starter ved de første tegn og symptomer på et HSV-utbrudd. Herpes labialis Ved herpes labialis (forkjølelsessår), er Valacicklovir Mylan 2000 mg to ganger daglig i én dag effektiv behandling hos voksne og ungdom. Den andre dosen bør inntas ca. 12 timer (ikke tidligere enn 6 timer) etter første dose. Denne dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Når dette doseringsregimet benyttes, bør ikke behandlingen vare lenger enn én dag, da det ikke er vist at dette gir noen ytterligere klinisk gevinst. Behandling bør initieres ved de første symptomene på forkjølelsessår (f.eks. kriblende, kløende eller brennende følelse). Voksne med nedsatt immunforsvar Ved behandling av HSV hos voksne med nedsatt immunforsvar, er dosering 1000 mg to ganger daglig i minst fem dager, etter en vurdering av alvorlighetsgrad og pasientens immunologiske status. Ved primærutbrudd, som kan være mer alvorlig, kan behandlingen måtte forlenges til ti dager. Behandlingen bør initieres så tidlig som mulig. Denne dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). For å oppnå maksimal klinisk effekt, bør behandlingen initieres innen 48 timer. Streng overvåking av lesjonenes utvikling anbefales.

4 Supprimerende behandling av residiverende herpes simplex virus (HSV)-infeksjoner hos voksne og ungdom ( 12 år) Immunkompetente voksne og ungdom ( 12 år) Dosering er 500 mg Valaciclovir Mylan én gang daglig. Enkelte pasienter med svært hyppige residiv ( 10/år i fravær av behandling) kan få en tilleggsgevinst ved å fordele den daglige dosen på 500 mg på to doser (250 mg to ganger daglig). Dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Behandlingen bør revurderes etter 6-12 måneder med behandling. Voksne med nedsatt immunforsvar Dosering er 500 mg Valaciclovir Mylan to ganger daglig. Dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Behandlingen bør revurderes etter 6-12 måneder med behandling. Profylakse mot cytomegalovirus (CMV)-infeksjon og sykdom hos voksne og ungdom ( 12 år) Dosering av Valaciclovir Mylan er 2000 mg fire ganger daglig. Behandlingen bør initieres så tidlig som mulig etter transplantasjon. Dosen bør reduseres i henhold til kreatininclearance (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Behandlingens varighet er vanligvis 90 dager, men det kan være nødvendig med lengre behandling hos høyrisikopasienter. Spesielle pasientgrupper Pediatrisk populasjon Effekten av Valaciclovir Mylan har ikke blitt evaluert hos barn <12 år. Eldre Muligheten for nedsatt nyrefunksjon hos eldre må vurderes og doseringen bør justeres deretter (se avsnittet Nedsatt nyrefunksjon nedenfor). Tilstrekkelig hydrering må opprettholdes. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Forsiktighet anbefales ved administrering av Valaciclovir Mylan hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Tilstrekkelig hydrering må opprettholdes. Doseringen av Valaciclovir Mylan hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør reduseres i henhold til Tabell 1 under. Hos pasienter som gjennomgår intermitterende hemodialyse, bør dosen med Valaciclovir Mylan gis etter at hemodialysen er utført. Kreatininclearance bør overvåkes hyppig, spesielt i perioder der nyrefunksjonen endrer seg raskt, f.eks. rett etter nyretransplantasjon eller ved reetablering av ny hematopoese (engraftment). Doseringen av Valaciclovir Mylan bør justeres deretter. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Studier med administrering av en dose på 1000 mg valaciklovir hos voksne pasienter viste at det ikke er nødvendig med dosejustering hos pasienter med mild eller moderat cirrhose (opprettholdt leversyntese). Farmakokinetiske data fra voksne pasienter med fremskreden cirrhose (nedsatt leversyntese og tegn på portosystemisk shunt) indikerer ikke behov for dosejustering. Klinisk erfaring er imidlertid begrenset. For høyere doser ( 4000 mg daglig), se pkt Tabell 1: Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon

5 Indikasjon Kreatininclearance (ml/minutt) Valaciklovirdosering a Behandling av herpes zoster (helvetesild) hos immunkompetente voksne og voksne med nedsatt immunforsvar Varicella zoster virus (VZV)-infeksjoner < mg tre ganger daglig 1000 mg to ganger daglig 1000 mg én gang daglig 500 mg én gang daglig Herpes simplex virus (HSV)-infeksjoner Behandling av HSV-infeksjoner - immunkompetente voksne og ungdom - voksne med nedsatt immunforsvar Behandling av herpes labialis (forkjølelsessår) hos immunkompetente voksne og ungdom (alternativt 1-dags regime) Supprimerende behandling av HSVinfeksjoner - immunkompetente voksne og ungdom - voksne med nedsatt immunforsvar 30 <30 30 < <10 30 <30 30 < mg to ganger daglig 500 mg én gang daglig 1000 mg to ganger daglig 1000 mg én gang daglig 2000 mg to ganger daglig i én dag 1000 mg to ganger daglig i én dag 500 mg to ganger daglig i én dag 500 mg som engangsdose 500 mg én gang daglig b 250 mg én gang daglig 500 mg to ganger daglig 500 mg én gang daglig CMV-profylakse hos voksne og ungdom som har fått transplantert vitale organer Cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner < < <25 <10 eller ved dialyse 2000 mg fire ganger daglig 1500 mg fire ganger daglig 1500 mg tre ganger daglig 1500 mg to ganger daglig 1500 mg én gang daglig a Pasienter som gjennomgår intermitterende hemodialyse bør innta dosen på dialysedager etter at dialysen er gjennomført. b Ved supprimerende behandling av HSV hos immunkompetente pasienter med 10 residiv/år, kan det oppnås bedre resultater med 250 mg to ganger daglig. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller aciklovir eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Hydreringsstatus Forsiktighet bør utvises for å sikre tilstrekkelig væskeinntak hos pasienter med risiko for dehydrering, spesielt eldre pasienter. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hos eldre Aciklovir utskilles via nyrene, og valaciklovirdosen må derfor reduseres hos pasienter med nedsatt

6 nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Eldre pasienter har sannsynligvis nedsatt nyrefunksjon, og reduksjon av dosen må derfor vurderes ved behandling av denne pasientgruppen. Både eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon har økt risiko for å utvikle nevrologiske bivirkninger og bør overvåkes nøye for tegn på slike bivirkninger. I de rapporterte tilfellene var disse reaksjonene vanligvis reversible når behandlingen ble avsluttet (se pkt. 4.8). Bruk av høye doser valaciklovir ved nedsatt leverfunksjon og levertransplantasjon Data for bruk av høye doser valaciklovir ( 4000 mg daglig) hos pasienter med leversykdom er ikke tilgjengelig. Spesifikke studier av valaciklovir er ikke utført ved levertransplantasjon, og det anbefales derfor at forsiktighet utvises ved administrering av doser på >4000 mg hos disse pasientene. Bruk ved behandling av zoster Klinisk respons bør overvåkes nøye, spesielt hos pasienter med nedsatt immunforsvar. Intravenøs antiviral behandling bør vurderes når respons på peroral behandling anses som utilstrekkelig. Pasienter med komplisert herpes zoster, f.eks. der viscerale organer er påvirket, utbredt zoster, motoriske nevropatier, encefalitt og cerebrovaskulære komplikasjoner, bør gis intravenøs antiviral behandling. Videre bør pasienter med nedsatt immunforsvar og med oftalmisk zoster, eller som har høy risiko for spredning av sykdommen og der viscerale organer er påvirket, gis intravenøs antiviral behandling. Overføring av genital herpes Pasienter bør rådes til å unngå samleie når symptomer er tilstede, selv om antiviral behandling er initiert. Under supprimerende behandling med antivirale legemidler reduseres virusutskillelsen betydelig. Risiko for overføring av sykdommen er imidlertid fortsatt til stede. Det anbefales derfor å bruke kondom i tillegg til behandling med valaciklovir. Bruk ved okulære HSV-infeksjoner Klinisk respons bør overvåkes nøye hos disse pasientene. Intravenøs antiviral behandling bør vurderes når respons på peroral behandling sannsynligvis ikke er tilstrekkelig. Bruk ved CMV-infeksjoner Data fra effekt av valaciklovir hos pasienter som har gjennomgått en transplantasjon (~200) med høy risiko for CMV-sykdom (f.eks. CMV-positiv donor/cmv-negativ mottaker eller bruk av antitymocyttglobulin induksjonsterapi) indikerer at valaciklovir kun bør brukes hos disse pasientene når sikkerhetshensyn utelukker bruk av valganciklovir eller ganciklovir. Høye doser valaciklovir som kreves for CMV-profylakse, kan gi høyere frekvens av bivirkninger, inkludert uregelmessigheter i CNS, enn det som er observert ved administrering av lavere doser for andre indikasjoner (se pkt. 4.8). Pasienter bør overvåkes nøye for endringer i nyrefunksjon, og dosen må justeres deretter (se pkt. 4.2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av valaciklovir og nefrotoksiske legemidler, spesielt hos personer med nedsatt nyrefunksjon, og regelmessig kontroll av nyrefunksjonen må utføres. Dette gjelder ved samtidig administrering av aminoglykosider, organoplatiner, jodholdige kontrastmidler, metotreksat, pentamidin, foskarnet, ciklosporin og takrolimus. Aciklovir elimineres hovedsakelig uforandret i urin ved aktiv renal tubulær sekresjon. Etter inntak av 1000 mg valaciklovir, reduserer cimetidin og probenecid renal utskillelse av aciklovir og øker AUC for aciklovir med hhv. ca. 25 % og 40 %, ved å hemme aktiv renal sekresjon av aciklovir. Ved samtidig administrering av cimetidin og probenecid med valaciklovir økte AUC for aciklovir med ca. 65 %. Samtidig administrering av andre legemidler (inkludert f.eks. tenofovir) som konkurrerer om

7 eller hemmer aktiv tubulær sekresjon, kan øke plasmakonsentrasjonen av aciklovir ved denne mekanismen. Valaciklovir kan på samme måte øke plasmakonsentrasjonen av andre legemidler som administreres samtidig. Hos pasienter som eksponeres for høye doser aciklovir fra valaciklovirbehandling (f.eks. doser for zoster-behandling eller CMV-profylakse), må forsiktighet må utvises ved samtidig administrering av legemidler som hemmer aktiv renal tubulær sekresjon. Det er vist en økning i plasma AUC for aciklovir og av den inaktive metabolitten til mykofenolatmofetil, et immunsuppresivt legemiddel brukt hos pasienter som har gjennomgått en transplantasjon, når disse legemidlene gis samtidig. Det er ikke vist endringer i maksimale konsentrasjoner eller AUC ved samtidig administrering av valaciklovir og mykofenolatmofetil hos friske frivillige. Klinisk erfaring med bruk av denne kombinasjonen er begrenset. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet En begrenset mengde data på bruk av valaciklovir og en moderat mengde data på bruk av aciklovir under graviditet er tilgjengelig fra graviditetsregistre (som har dokumentert utfallet av graviditeter hos kvinner eksponert for valaciklovir eller for peroral eller intravenøs aciklovir (den aktive metabolitten til valaciklovir)): 111 og 1246 utfall (hvorav henholdsvis 29 og 756 ble eksponert i første trimester) og erfaring etter markedsføring indikerer ingen misdannelser eller føto/neonatal toksisitet. Dyrestudier viser ikke reproduksjonstoksisitet for valaciklovir (se pkt. 5.3). Valaciklovir skal kun brukes under graviditet dersom den potensielle nytten er større enn den potensielle risikoen. Amming Aciklovir, hovedmetabolitten til valaciklovir, blir skilt ut i morsmelk. Ved terapeutiske doser av valaciklovir, forventes det imidlertid ingen effekter hos nyfødte/spedbarn som ammes, da dosen barnet inntar er <2 % av terapeutisk dose for intravenøs aciklovirbehandling ved neonatal herpes (se pkt. 5.2). Valaciklovir bør brukes med forsiktighet under amming og kun når det er klinisk indisert. Fertilitet Peroral administrering av valaciklovir påvirket ikke fertilitet hos rotte. Ved parenteral administrering av høye doser aciklovir, er testikkelatrofi og aspermatogenese observert hos rotte og hund. Fertilitetsstudier med valaciklovir er ikke utført hos mennesker, men det ble ikke vist endring i antall spermier, motilitet eller morfologi hos 20 pasienter etter seks måneder med daglig inntak av mg aciklovir. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner, må pasientens kliniske status og bivirkningsprofilen av Valaciclovir Mylan tas i betraktning. En skadelig effekt av slike aktiviteter kan ikke forutses ut i fra den aktive substansens farmakologi. 4.8 Bivirkninger Hodepine og kvalme var de vanligste bivirkningene rapportert for minst én indikasjon av pasienter behandlet med valaciklovir i kliniske studier. Mer alvorlige bivirkninger, som trombotisk trombocytopenisk purpura/hemolytisk-uremisk syndrom, akutt nyresvikt og nevrologiske forstyrrelser, omtales mer detaljert i andre avsnitt i preparatomtalen. Bivirkninger er angitt under etter organsystem og frekvens. Følgende frekvenskategorier brukes til klassifisering av bivirkninger:

8 Svært vanlige ( 1/10), Vanlige ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), Sjeldne ( 1/ til <1/1000), Svært sjeldne (<1/10 000) Data fra kliniske studier er brukt for å bestemme frekvenskategoriene av bivirkningene dersom det i studiene var holdepunkter for en sammenheng med valaciklovir. For bivirkninger som er funnet etter markedsføring, men som ikke ble observert i kliniske studier, er den mest konservative verdien av punktestimatet ( rule of three ) benyttet for å angi frekvenskategorien for bivirkningen. For bivirkninger identifisert etter markedsføring, der årsakssammenheng med valaciklovir er fastslått, og som også ble observert i kliniske studier, er insidens i studier benyttet for å angi frekvenskategorien for bivirkningen. Sikkerhetsdatabasen for kliniske studier er basert på 5855 personer eksponert for valaciklovir i kliniske studier som dekker flere indikasjoner (behandling av herpes zoster, behandling/supprimerende behandling av genital herpes og behandling av forkjølelsessår). Data fra kliniske studier Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Hodepine. Kvalme. Data etter markedsføring Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Psykiatriske lidelser Sjeldne: Nevrologiske sykdommer Vanlige: Sjeldne: Leukopeni, trombocytopeni. Leukopeni er hovedsakelig rapportert hos pasienter med nedsatt immunforsvar. Anafylaksi. Forvirring, hallusinasjoner, agitasjon. Psykotiske symptomer, delirium. Svimmelhet. Nedsatt bevissthet, tremor. Ataksi, dysartri, kramper, encefalopati, koma. Nevrologiske sykdommer, i enkelte tilfeller alvorlige, kan knyttes til encefalopati og omfatter forvirring, agitasjon, kramper, hallusinasjoner og koma. Disse bivirkningene er vanligvis reversible og ses vanligvis hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller andre predisponerende faktorer (se pkt. 4.4). Nevrologiske reaksjoner forekom

9 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyspné. hyppigere hos pasienter som hadde gjennomgått organtransplantasjon, som fikk høye doser (8000 mg daglig) valaciklovir som CMVprofylakse, sammenlignet med lavere doser brukt ved andre indikasjoner. Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Vanlige: Sjeldne: Sykdommer i nyre og urinveier Sjeldne: Oppkast, diaré. Magebesvær. Reversible økninger i leverfunksjonstester (f.eks. bilirubin, leverenzymer). Utslett, inkludert fotosensitivitet, pruritus. Urtikaria. Angioødem. Nyresmerter, hematuri (ofte forbundet med andre nyrekomplikasjoner). Nedsatt nyrefunksjon, akutt nyresvikt (spesielt hos eldre pasienter eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får høyere dose enn anbefalt). Nyresmerter kan være forbundet med nyresvikt. Intratubulær utfelling av aciklovirkrystaller i nyrene har også vært rapportert. Det må sikres et tilstrekkelig inntak av væske under hele behandlingen (se pkt. 4.4). Tilleggsinformasjon for spesielle pasientgrupper Det er rapportert tilfeller av nedsatt nyrefunksjon, mikroangiopatisk hemolytisk anemi og trombocytopeni (av og til i kombinasjon) hos voksne pasienter med alvorlig nedsatt imunforsvar, spesielt pasienter med fremskreden HIV-infeksjon, som har mottatt høye doser valaciklovir (8000 mg daglig) over en lengre periode i kliniske studier. Dette er også observert hos pasienter med samme underliggende sykdom eller tilsvarende tilstander som ikke har vært behandlet med valaciklovir. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering

10 Symptomer Akutt nyresvikt og nevrologiske symptomer som forvirring, hallusinasjoner, agitasjon, nedsatt bevissthet og koma, er rapportert hos pasienter som har fått overdoser med valaciklovir. Kvalme og oppkast kan også forekomme. Forsiktighet er nødvendig for å forhindre utilsiktet overdosering. Mange av de rapporterte tilfellene var pasienter med nedsatt nyrefunksjon og eldre pasienter som fikk gjentatte overdoser på grunn av manglende dosereduksjon. Håndtering Pasientene må følges nøye opp med hensyn til tegn på toksisitet. Hemodialyse øker utskillelsen av aciklovir fra blodet signifikant og kan derfor overveies som behandling ved symptomatisk overdose. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosider og nukleotider, ekskl. revers transkriptasehemmere, ATCkode: J05AB11. Virkningsmekanisme Valaciklovir, et antiviralt middel, er L-valinesteren av aciklovir. Aciklovir er en purin (guanin) nukleosidanalog. Valaciklovir omdannes hurtig og nesten fullstendig til aciklovir og valin i menneske, mest sannsynlig av enzymet som kalles valaciklovir hydrolase. Aciklovir er en spesifikk hemmer av herpesvirus med in vitro aktivitet mot herpes simplex virus (HSV) type 1 og 2, varicellazostervirus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) og humant herpesvirus 6 (HHV-6). Aciklovir hemmer herpesvirusets DNA-syntese etter fosforylering til den aktive trifosfatformen. Det første stadiet i fosforyleringen krever at et virusspesifikt enzym er aktivt. For HSV, VZV og EBV er dette enzymet viral tymidinkinase (TK), som bare finnes i virusinfiserte celler. Selektiviteten opprettholdes for CMV ved fosforylering, som i hvert fall delvis medieres via fosfotransferasegenproduktet av UL97. Kravet om at aciklovir må aktiveres av et virusspesifikt enzym forklarer i stor grad dets selektivitet. Fosforyleringsprosessen (omdannelsen fra mono- til trifosfat) skjer via cellulære kinaser. Aciklovirtrifosfat er en nukleosidanalog som ved inkorporering i virus-dna kompetivt hemmer DNA-polymerase. Dermed termineres DNA-kjeden og virusreplikasjonen blokkeres. Farmakodynamiske effekter Resistens mot aciklovir skyldes vanligvis en virusfenotype som mangler tymidinkinase og derfor er dårligere stilt i den naturlige vertsorganismen. Redusert sensitivitet overfor aciklovir er beskrevet som en konsekvens av minimale endringer i enten virusets tymidinkinase eller dets DNA-polymerase. Disse variantenes virulens ligner den man ser hos villtypevirus. Overvåking av HSV- og VZV-isolater fra pasienter som får aciklovirbehandling eller -profylakse har vist at virus med redusert sensitivitet overfor aciklovir er svært sjeldne hos immunkompetente vertsorganismer og finnes sjeldent hos personer med alvorlig svekket immunforsvar, f.eks. pasienter som har gjennomgått en organ- eller benmargstransplantasjon, pasienter som får kjemoterapibehandling ved maligne sykdommer og personer rammet av humant immunsviktvirus (HIV).

11 Klinisk effekt og sikkerhet Varicella zoster virusinfeksjon Valaciklovir gir hurtigere smertelindring. Både varigheten av smerte forbundet med zoster og andelen av pasienter som opplever slike smerter reduseres, inkludert akutt smerte og, hos pasienter >50 år, også post-herpes nevralgi. Valaciklovir reduserer risiko for okulære komplikasjoner ved oftalmisk zoster. Intravenøs behandling anses vanligvis som standardbehandling av zoster hos pasienter med nedsatt immunforsvar. En begrenset mengde data indikerer imidlertid klinisk nytte av valaciklovir ved behandling av VZV-infeksjon (herpes zoster) hos enkelte pasienter med nedsatt immunforsvar, inkludert pasienter med kreft i vitale organer, HIV, autoimmune sykdommer, lymfom, leukemi og stamcelletransplantasjon (se pkt. 4.4). Herpes simplex virusinfeksjon Valaciklovirbehandling av okulære HSV-infeksjoner bør gjøres i henhold til gjeldende retningslinjer. Studier av valaciklovirbehandling og supprimerende behandling av genital herpes ble utført hos pasienter som var HIV- og HSV-infisert, med median CD4>100 celler/mm 3. Valaciklovir 500 mg gitt to ganger daglig var bedre enn 1000 mg én gang daglig for å dempe symptomatisk tilbakefall. Valaciklovir 1000 mg gitt to ganger daglig for behandling av residiv var sammenlignbart med peroralt aciklovir 200 mg fem ganger daglig, med tanke på utbruddets varighet. Valaciklovir er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt immunforsvar. Effekten av valaciklovir ved behandling av andre HSV-hudinfeksjoner er dokumentert. Valaciklovir har vist å være effektiv ved behandling av herpes labialis (forkjølelsessår), mukositt forårsaket av kjemoterapi eller strålebehandling, HSV-reaktivering som gir utbrudd i ansiktet og herpes gladiatorum. Basert på historisk erfaring med aciklovir ser det ut til at valaciklovir er like effektiv i behandling av erythema multiforme, eczema herpeticum og herpesverkefinger. Valaciklovir har vist å redusere risiko for overføring av genital herpes hos immunkompetente voksne når det tas som supprimerende behandling og kombineres med praktisering av sikker sex. En dobbelblind, placebokontrollert studie ble utført hos 1484 heteroseksuelle, immunkompetente voksne par hvor én av partene hadde en HSV-2-infeksjon. Resultatene viste signifikant reduksjon i risiko for overføring: 75 % (for å få symptomatisk HSV-2), 50 % (HSV-2 serokonversjon) og 48 % (samlet for å få HSV-2) for valaciklovir sammenlignet med placebo. Hos personer som deltok i en understudie av virusutskillelse, reduserte valaciklovir signifikant utskillelse av virus med 73 % sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 for tilleggsinformasjon om reduksjon av overføring). Cytomegalovirusinfeksjon (se pkt. 4.4) CMV-profylakse med valaciklovir hos pasienter som skal gjennomgå transplantasjon av vitale organer (nyre, hjerte) gir reduserert forekomst av akutt organavstøtning, opportunistiske infeksjoner og andre herpesvirusinfeksjoner (HSV, VZV). Det finnes ingen direkte sammenlignende studie med valganciklovir for å kunne fastslå optimal terapeutisk behandling hos pasienter som har fått transplantert vitale organer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Valaciklovir er et prodrug av aciklovir. Biotilgjengeligheten av aciklovir fra valaciklovir er ca. 3,3-5,5 ganger høyere enn det som historisk sett er observert for peroralt aciklovir. Valaciklovir absorberes godt etter peroral administrering og omdannes raskt og nesten fullstendig til aciklovir og valin. Denne omdannelsen medieres sannsynligvis av et enzym isolert fra human lever som kalles valaciklovir

12 hydrolase. Biotilgjengeligheten av aciklovir fra 1000 mg valaciklovir er 54 % og reduseres ikke av matinntak. Farmakokinetikken til valaciklovir er ikke proporsjonal med dosen. Hastighet og grad av absorpsjon reduseres med økende dose, og resulterer i mindre enn proporsjonal økning i Cmax i det terapeutiske doseringsområdet og en redusert biotilgjengelighet ved doser >500 mg. Estimater av farmakokinetisk parameter for aciklovir etter administrering av enkeltdoser på mg valaciklovir hos friske personer med normal nyrefunksjon vises nedenfor. Farmakokinetisk parameter for aciklovir 250 mg (N=15) 500 mg (N=15) 1000 mg (N=15) 2000 mg (N=8) Cmax mikrogram/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43 Tmax timer (t) 0,75 (0,75 1,5) 1,0 (0,75 2.5) 2,0 (0,75 3,0) 2,0 (1,5 3,0) AUC t.mikrogram/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36 Cmax= maksimal konsentrasjon, Tmax= tid til maksimalkonsentrasjon, AUC= areal under kurven for konsentrasjon mot tid. Verdier for Cmax og AUC viser gjennomsnitt ± standardavvik. Verdier for Tmax viser median og variasjonsbredde. Den maksimale plasmakonsentrasjonen av uendret valaciklovir er kun ca. 4 % av maksimale aciklovirnivåer og oppnås etter median tid på minutter etter inntak av dosen. Tre timer etter dosering er mengden valaciklovir redusert til eller under deteksjonsgrensen. De farmakokinetiske profilene til valaciklovir og aciklovir er like etter både enkel og gjentatt dosering. Herpes zoster, herpes simplex- og HIV-infeksjon endrer ikke farmakokinetikken til valaciklovir og aciklovir signifikant etter peroral administrering av valaciklovir sammenlignet med friske voksne. Hos pasienter som har gjennomgått transplantasjon og som fikk valaciklovir 2000 mg fire ganger daglig, var maksimal plasmakonsentrasjon av aciklovir lik eller høyere enn hos friske frivillige som fikk den samme dosen. Estimert daglig AUC er betydelig høyere. Distribusjon Bindingen av valaciklovir til plasmaproteiner er svært lav (15 %). CSF-penetrering, bestemt av CSF/plasma AUC-forholdet, er uavhengig av nyrefunksjon og var ca 25 % for aciklovir og metabolitten 8-OH-ACV, og ca. 2,5 % for metabolitten CMMG. Biotransformasjon Etter peroral administrering omdannes valaciklovir til aciklovir og L-valin ved førstepassasjemetabolisme i tarm og/eller levermetabolisme. Aciklovir omdannes i liten grad til metabolittene 9-karboksymetoksymetylguanin (CMMG) av alkohol- og aldehyddehydrogenase, og til 8-hydroksyaciklovir (8-OH-ACV) av aldehydoksidase. Ca. 88 % av den samlede plasmaeksponeringen kan tilskrives aciklovir, 11 % CMMG og 1 % 8-OH-ACV. Verken valaciklovir eller aciklovir metaboliseres av cytokrom P450-enzymer. Eliminasjon Valaciklovir utskilles hovedsakelig som aciklovir (>80 % av gjenfunnet dose) og aciklovirmetabolitten CMMG (ca. 14 % av gjenfunnet dose) i urinen. Metabolitten 8-OH-ACV er kun målbart i små mengder i urinen (<2 % av gjenfunnet dose). <1 % av den administrerte valaciklovirdosen gjenfinnes i urinen som uforandret legemiddel. Hos pasienter med normal nyrefunksjon er eliminasjonshalveringstiden for aciklovir i plasma etter enkel og gjentatt dosering av valaciklovir ca. tre timer. Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon

13 Eliminasjon av aciklovir er forbundet med nyrefunksjon, og eksponering for aciklovir øker med økt grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresvikt, er gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for aciklovir etter administrering av valaciklovir ca. 14 timer, sammenlignet med ca. tre timer hos personer med normal nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Eksponering for aciklovir og metabolittene CMMG og 8-OH-ACV i plasma og cerebrospinalvæske (CSF) ble evaluert ved steady-state etter gjentatt dosering med valaciklovir hos 6 personer med normal nyrefunksjon (gjennomsnittlig kreatininclearance 111 ml/minutt, i området ml/minutt) som fikk 2000 mg hver 6. time, og hos tre pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig kreatininclearance 26 ml/minutt, i området ml/minutt) som fikk 1500 mg hver 12. time. Konsentrasjonen av aciklovir, CMMG og 8-OH-ACV i både plasma og CSF var i gjennomsnitt henholdsvis 2, 4 og 5-6 ganger høyere ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med normal nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Farmakokinetiske data indikerer at nedsatt leverfunksjon reduserer hastigheten av omdannelsen fra valaciklovir til aciklovir, men ikke graden av omdannelse. Halveringstiden for aciklovir påvirkes ikke. Gravide En farmakokinetikkstudie av valaciklovir og aciklovir sent i svangerskapet indikerer at graviditet ikke påvirker valaciklovirs farmakokinetikk. Utskillelse i morsmelk Etter peroral administrering av en dose på 500 mg valaciklovir, varierte maksimalkonsentrasjonen (Cmax) av aciklovir i morsmelk i området 0,5-2,3 ganger korresponderende maternal serumkonsentrasjon av aciklovir. Median aciklovirkonsentrasjonen i morsmelk var 2,24 mikrogram/ml (9,95 mikromol/liter). Ved en maternal dose på 500 mg valaciklovir to ganger daglig, vil det diende barnet eksponeres for en daglig peroral aciklovirdose på ca. 0,61 mg/kg/dag. Eliminasjonshalveringstiden for aciklovir i morsmelk var lik som i serum. Uendret valaciklovir ble ikke funnet i maternalt serum, morsmelk eller i spedbarnets urin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet eller karsinogenitet. Valaciklovir påvirket ikke fertiliteten hos hann- eller hunnrotte ved peroral dosering. Valaciklovir var ikke teratogent hos rotte eller kanin. Valaciklovir metaboliseres nesten fullstendig til aciklovir. Subkutan administrering av aciklovir i internasjonalt aksepterte tester medførte ikke teratogene effekter hos rotte eller kanin. I tilleggsstudier hos rotte, ble det observert føtale abnormaliteter og maternal toksisitet ved subkutane doser som ga plasmanivåer av aciklovir på 100 mikrogram/ml (>10 ganger høyere enn en 2000 mg enkeltdose av valaciklovir hos mennesker med normal nyrefunksjon). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon Povidon Magnesiumstearat

14 Drasjering: Titandioksid (E 171) Makrogol 400 Polysorbat 80 (E 433) Hypromellose (E 464) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC-PVdC/blisterstrips av aluminiumsfolie i pakningsstørrelser på 10, 21, 24, 30, 42, 60, 90, 100 og 112 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 500 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO