PREPARATOMTALE. Hver filmdrasjerte tablett inneholder valaciklovirhydroklorid (hydrert) tilsvarende 500 mg valaciklovir.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Valaciclovir Amneal 500 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder valaciklovirhydroklorid (hydrert) tilsvarende 500 mg valaciklovir. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Blå, filmdrasjerte, kapselformede tabletter med en delestrek på begge sider med F på én side og 9 og 3 på den andre siden. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Varicella zoster virusinfeksjoner (VZV) herpes zoster Valaciclovir Amneal er indisert for behandlingen av herpes zoster (helvetesild) og oftalmisk zoster hos voksne med normalt immunforsvar (se pkt. 4.4). Valaciclovir Amneal er indisert for behandling av herpes zoster hos voksne pasienter med lett eller moderat nedsatt immunforsvar (se pkt. 4.4). Herpes simplex virusinfeksjoner (HSV) Valaciclovir Amneal er indisert For behandling og suppresjon av HSV- infeksjoner i hud og slimhinner inkludert: - behandling av første utbrudd av genital herpes hos pasienter med normalt immunforsvar - behandling av residiverende genital herpes hos pasienter med normalt og nedsatt immunforsvar - suppresjon av residiverende genital herpes hos pasienter med normalt og nedsatt immunforsvar Behandling og suppresjon av residiverende okulære HSV-infeksjoner (se pkt. 4.4). Kliniske studier er ikke utført på HSV-infiserte pasienter hvor immunforsvaret er nedsatt av andre grunner enn HIV-infeksjon (se pkt. 5.1). Cytomegalovirusinfeksjoner (CMV) Valaciclovir Amneal er indisert som profylakse mot CMV-infeksjon og sykdom etter solid organtransplantasjon hos voksne og ungdom (se pkt. 4.4). 1

2 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Varicella zoster virusinfeksjoner (VZV) herpes zoster Pasienter bør rådes til å starte behandlingen så snart som mulig etter å ha fått diagnosen herpes zoster. Det er ingen data for behandling som er påbegynt mer enn 72 timer etter utbrudd av zoster-utslettet. Voksne med normalt immunforsvar Dosen til voksne pasienter med normalt immunforsvar er 1000 mg tre ganger daglig i syv dager (3000 mg total daglig dose). Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Voksne med nedsatt immunforsvar Dosen til pasienter med nedsatt immunforsvar er 1000 mg tre ganger daglig i minst syv dager (3000 mg total daglig dose), og i to dager etter at lesjonene har fått skorpedannelse. Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Hos pasienter med nedsatt immunforsvar foreslås antiviral behandling innen en uke etter vesikkeldannelse eller når som helst før full skorpedannelse av lesjonene. Behandling av herpes simplex virusinfeksjoner (HSV) hos voksne og ungdom ( 12 år) Voksne og ungdom ( 12 år) med normalt immunforsvar Dosen er 500 mg valaciklovir som tas to ganger daglig (1000 mg total daglig dose). Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Ved residiverende episoder skal behandlingen vare i tre til fem dager. Ved primærepisoder, som kan være mer alvorlige, kan det være nødvendig å utvide behandlingen til ti dager. Doseringen bør starte så tidlig som mulig. Ved residiverende episoder av herpes simplex bør dette ideelt sett være i løpet av prodromalstadiet eller umiddelbart ved utbrudd av de første tegn eller symptomer. Valaciklovir kan forebygge utvikling av lesjoner når det tas ved de første tegn og symptomer på residiverende HSV. Herpes labialis Ved herpes labialis (forkjølelsessår) er valaciklovir 2000 mg to ganger daglig i én dag effektiv behandling hos voksne og ungdom. Den andre dosen bør tas ca. 12 timer (ikke mindre enn 6 timer) etter den første dosen. Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Når dette doseringsregimet brukes skal behandlingen ikke overskride én dag, da dette ikke er vist å gi ytterligere kliniske nytte. Behandlingen bør initieres ved første symptom på forkjølelsessår (for eksempel kriblende følelse, kløe, brennende følelse). Voksne med nedsatt immunforsvar Til behandling av HSV hos pasienter med nedsatt immunforsvar er dosen 1000 mg to ganger daglig i minst 5 dager, etterfulgt av vurdering av alvorlighetsgraden av de kliniske forholdene og immunologisk status hos pasienten. Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). For maksimalt klinisk utbytte bør behandlingen startes innen 48 timer. Nøye overvåkning av utviklingen av lesjoner anbefales. Suppresjon av residiverende herpes simplex virusinfeksjoner (HSV) hos voksne og ungdom ( 12 år) Voksne og ungdom ( 12 år)med normalt immunforsvar Dosen er 500 mg valaciklovir daglig. Enkelte pasienter med svært hyppige residiv ( 10/år uten behandling) kan ha ytterligere nytte av at den daglige dosen på 500 mg tas som en delt dose (250 mg to ganger daglig). Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Behandlingen skal vurderes på nytt etter 6 til 12 måneders behandling. Voksne med nedsatt immunforsvar Dosen er 500 mg valaciklovir daglig. Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Behandlingen skal vurderes på nytt etter 6 til 12 måneders behandling. 2

3 Profylakse mot cytomegalovirusinfeksjon (CMV) og sykdom hos voksne og ungdom ( 12 år) Doseringen av valaciklovir er 2000 mg fire ganger daglig, og initieres så raskt som mulig etter transplantasjon. Denne dosen skal reduseres i henhold til kreatininclearance (se Nedsatt nyrefunksjon under). Varigheten av behandlingen er vanligvis 90 dager, men forlengelse kan være nødvendig hos pasienter med høy risiko. Spesielle populasjoner Barn Effekten av valaciklovir er ikke evaluert hos barn under 12 år. Eldre Muligheten for nedsatt nyrefunksjon hos eldre må vurderes og dosen skal justeres tilsvarende (se Nedsatt nyrefunksjon under). Tilstrekkelig hydrering må opprettholdes. Nedsatt nyrefunksjon Det anbefales å utvise forsiktighet når valaciklovir administreres til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Tilstrekkelig hydrering må opprettholdes. Valaciklovirdosen skal reduseres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, som vist i tabell 1 under. Hos pasienter på intermitterende hemodialyse skal valaciklovirdosen administreres etter at hemodialysen er utført. Kreatininclearance skal kontrolleres hyppig, særlig i perioder der nyrefunksjonen endrer seg raskt, for eksempel umiddelbart etter nyretransplantasjon eller innpoding. Valaciklovirdosen skal justeres tilsvarende. Nedsatt leverfunksjon Studier med en valaciklovirdose på 1000 mg til voksne pasienter viser at dosejustering ikke er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat cirrhose (hepatisk syntesefunksjon opprettholdt). Farmakokinetiske data fra voksne pasienter med fremskreden cirrhose (redusert hepatisk syntesefunksjon og tegn på portasystemisk shunter) gir ikke indikasjoner for dosejustering, men klinisk erfaring er begrenset. Ved høyere doser (4000 mg eller mer per dag), se pkt Tabell 1: DOSERJUSTERINGER VED NEDSATT NYREFUNKSJON Terapeutiske indikasjoner Kreatininclearance (ml/min) Valaciklovir- dosering a Varicella zoster virusinfeksjoner (VZV) Behandling av herpes zoster (helvetesild) hos voksne med normalt immunforsvar og nedsatt immunforsvar mg tre ganger daglig 30 til mg to ganger daglig 10 til mg én gang daglig mg én gang daglig Herpes simplex virusinfeksjoner (HSV) Behandling av HSVinfeksjoner - voksne og ungdom med normalt immunforsvar mg to ganger daglig < mg én gang daglig 3

4 - voksne med nedsatt immunforsvar Behandling av herpes labialis (forkjølelsessår) hos voksne og ungdom med normalt immunforsvar (alternativt 1-dags regime) Suppresjon av HSVinfeksjoner - voksne og ungdom med normalt immunforsvar - voksne med nedsatt immunforsvar Cytomegalovirusinfeksjoner (CMV) CMV-profylakse hos voksne og ungdom som har fått organtransplantasjon mg to ganger daglig < mg én gang daglig mg to ganger daglig i én dag 30 til mg to ganger daglig i én dag 10 til mg to ganger daglig i én dag < mg enkeltdose mg én gang daglig b < mg én gang daglig mg to ganger daglig < mg én gang daglig mg fire ganger daglig 50 to < mg fire ganger daglig 25 to < mg tre ganger daglig 10 to < mg to ganger daglig < 10 eller på dialyse 1500 mg én gang daglig a Hos pasienter på intermitterende hemodialyse skal dosen gis etter dialyse på dialysedagene. b Ved HSV-suppresjon hos personer med normalt immunforsvar med 10 residiv/år, kan det oppnås bedre resultater med 250 mg to ganger daglig. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor valaciklovir eller aciklovir eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene (se pkt. 6.1). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hydrering Tilstrekkelig væskeinntak bør sikres hos pasienter med risiko for dehydrering, særlig eldre. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og eldre pasienter Aciklovir elimineres ved renal utskillelse, og valaciklovirdosen må derfor reduseres for pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Eldre pasienter kan ha nedsatt nyrefunksjon og reduksjon av dosen bør derfor vurderes ved behandling av denne pasientgruppen. Både eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon har økt risiko for å utvikle nevrologiske bivirkninger, og bør overvåkes nøye for 4

5 tegn på slike bivirkninger. I de rapporterte tilfellene har disse reaksjonene generelt vært reversible ved opphør av behandlingen (se pkt. 4.8). Bruk av høyere doser valaciklovir ved nedsatt leverfunksjon og levertransplantasjon Det mangler data for bruk av høye doser valaciklovir (4000 mg eller mer per dag) hos pasienter med leversykdom. Det er ikke utført spesifikke studier på valaciklovir hos levertransplanterte, derfor skal forsiktighet utvises ved administrasjon av doser større enn 4000 mg til disse pasientene. Bruk til behandling av zoster Klinisk respons skal følges nøye, spesielt hos pasienter med nedsatt immunforsvar. Intravenøs antiviral behandling bør overveies hvis responsen etter oral behandling vurderes å være utilstrekkelig. Pasienter med komplisert herpes zoster, for eksempel de med visceral påvirkning, utbredt zoster, motorisk nevropati, encefalitt og cerebrovaskulære komplikasjoner, bør behandles med intravenøs antiviral behandling. Videre bør pasienter med nedsatt immunforsvar og med oftalmisk zoster eller de med en høy risiko for utbredt sykdom og involvering av indre organer behandles med intravenøs antiviral behandling. Overføring av genital herpes Pasienter bør rådes til å unngå samleie når de har symptomer selv om antiviral behandling er initiert. Under suppresjonsbehandling med antivirale midler er hyppigheten av virusutskillelse betydelig redusert. Imidlertid er det fremdeles en risiko for overføring. Det anbefales derfor at pasientene praktiserer sikker sex i tillegg til behandling med valaciklovir. Bruk ved okulære HSV-infeksjoner Klinisk respons skal følges nøye hos disse pasientene. Det bør overveies intravenøs antiviral behandling, når responsen etter oral behandling antas å være utilstrekkelig. Bruk ved CMV-infeksjoner Data på effekten av valaciklovir hos transplanterte pasienter (~200) med høy risiko for CMV-sykdom (for eksempel CMV-positiv donor/cmv-negativ mottaker eller bruk av antitymocyttglobulin induksjonsbehandling) tyder på at valaciklovir kun skal benyttes til disse pasientene når bruk av valganciklovir eller ganciklovir er utelukket av sikkerhetshensyn. De høye dosene valaciklovir som kreves for CMV-profylakse kan resultere i hyppigere bivirkninger, inkludert CNS-abnormiteter, enn det som er observert ved lavere doser administrert for andre indikasjoner (se pkt. 4.8). Pasientene skal følges opp nøye med hensyn på endringer i nyrefunksjon, og dosene justeres tilsvarende (se pkt. 4.2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det bør utvises forsiktighet ved kombinasjon av valaciklovir med nefrotoksiske legemidler, spesielt hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Dette krever regelmessig overvåkning av nyrefunksjonen. Dette gjelder ved samtidig bruk med aminoglykosider, organiske platinaforbindelser, jodholdige kontrastmidler, metotreksat, pentamidin, foscarnet, ciklosporin og takrolimus. Aciklovir elimineres primært uforandret i urinen via aktiv renal tubulær sekresjon. Etter 1000 mg valaciklovir, reduserer cimetidin og probenecid renal clearance av aciklovir og økte AUC for aciklovir med henholdsvis ca. 25 % og 45 %, ved hemming av den aktive renale sekresjonen av aciklovir. Når cimetidin og probenecid tas samtidig med valaciklovir økte AUC for aciklovir med ca. 65 %. Samtidig administrering av andre legemidler (inkludert for eksempel tenofovir) som konkurrerer med eller hemmer aktiv tubulær sekresjon, kan øke aciklovirkonsentrasjonene gjennom denne mekanismen. Tilsvarende kan administrasjon av valaciklovir øke plasmakonsentrasjonene av samtidig administrerte substanser. 5

6 Hos pasienter som får høyere aciklovireksponeringer fra valaciklovir (for eksempel ved doser for zoster-behandling eller CMV-profylakse) kreves forsiktighet ved samtidig behandling med legemidler som hemmer aktiv renal tubulær sekresjon. Det er vist økninger i plasma-auc for aciklovir og for den inaktive metabolitten av mykofenolatmofetil, et immunsupprimerende middel som brukes hos transplanterte pasienter, når legemidlene tas samtidig. Det er ikke observert endringer i toppkonsentrasjoner eller AUC ved samtidig administrasjon av valaciklovir og mykofenolatmofetil hos friske frivillige. Det er begrenset klinisk erfaring med bruk av denne kombinasjonen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet En begrenset mengde data på bruk av valaciklovir og en moderat mengde data på bruk av aciklovir hos gravide er tilgjengelig i graviditetsregistre (som har dokumentert svangerskapsutfall hos kvinner eksponert for valaciklovir eller for oral eller intravenøs aciklovir (den aktive metabolitten til valaciklovir). 111 og 1246 tilfeller (henholdsvis 29 og 756 eksponeringer i løpet av første trimester) og erfaringer som er gjort etter markedsføring indikerer ingen misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet. Dyrestudier viser ikke reproduksjonstoksisitet for valaciklovir (se pkt. 5.3). Valaciklovir bør kun brukes under graviditet hvis de potensielle fordelene av behandlingen oppveier potensiell risiko. Amming Aciklocir, hovedmetabolitten til valaciklovir, utskilles i morsmelk. Ved terapeutiske doser av valaciklovir er det imidlertid ikke forventet noen effekt på nyfødte/spedbarn som ammes, fordi dosen som inntas av barnet er mindre enn 2 % av den terapeutiske dosen av intravenøs aciklovir til behandling av neonatal herpes (se pkt. 5.2). Valaciklovir bør brukes med forsiktighet under amming og kun når det er klinisk indisert. Fertilitet Valaciklovir påvirket ikke fertiliteten hos rotter etter oral dosering. Ved høye parenterale doser av aciklovir er det observert testikulær atrofi og en spermatogenese hos rotter og hunder. Det har ikke vært utført humane fertilitetsstudier med valaciklovir, men det ble ikke rapportert om endringer i antall spermier, motilitet eller morfologi hos 20 pasienter etter 6 måneders daglig behandling med 400 til 1000 mg aciklovir. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Man bør tenke på pasientens kliniske status og bivirkningsprofilen til valaciklovir når man vurderer pasientens evne til å kjøre eller bruke maskiner. Videre kan ikke en skadelig effekt på slike aktiviteter forutses ut i fra virkestoffets farmakologi. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterte bivirkningene ved minst én av indikasjonene hos pasienter som er behandlet med valaciklovir i kliniske studier, var hodepine og kvalme. Mer alvorlige bivirkninger, slik som trombotisk trombocytopenisk purpura/hemolytisk-uremisk syndrom, akutt nyresvikt og nevrologiske forstyrrelser diskuteres mer detaljert i andre avsnitt i denne teksten. Bivirkningene under er listet etter organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvenskategorier er brukt til klassifisering av bivirkningene: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne ( 1/10 000) 6

7 Data fra kliniske studier har blitt brukt for å bestemme frekvenskategoriene på bivirkningene hvis det i studiene var bevis for en sammenheng med valaciklovir. For bivirkninger som er identifisert ved overvåking etter markedsføring, men som ikke ble observert i kliniske studier, er det mest konservative punktestimatet ( rule of three / reguladetri ) benyttet for å bestemme bivirkningsfrekvenskategori. For bivirkninger identifisert ved overvåkning etter markedsføring og observert i kliniske studier, er forekomst i kliniske studier brukt til å bestemme frekvenskategori. Sikkerhetsdatabasen fra kliniske studier er basert på 5855 forsøkspersoner eksponert for valaciklovir i kliniske studier og omfatter flere indikasjoner (behandling av herpes zoster, behandling/suppresjon av genital herpes og behandling av forkjølelsessår). Data fra kliniske studier Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Hodepine Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Kvalme Data etter markedsføring Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre Leukopeni, trombocytopeni vanlige: Leukopeni er hovedsakelig rapportert hos pasienter med nedsatt immunforsvar. Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Anafylaksi Psykiatriske lidelser og nevrologiske sykdommer Vanlige: Svimmelhet Mindre Forvirring, hallusinasjoner, nedsatt bevissthet, tremor, agitasjon vanlige: Sjeldne: Ataksi, dysartri, kramper, encefalopati, koma, psykotiske symptomer Nevrologiske sykdommer, av og til alvorlige, kan forbindes med encefalopati og inkludere forvirring, agitasjon, kramper, hallusinasjoner, koma. Disse hendelsene er generelt reversible og ses vanligvis hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller andre predisponerende faktorer (se pkt. 4.4). Nevrologiske reaksjoner forekom hyppigere hos organtransplanterte pasienter som ble behandlet med høye doser (8 g daglig) valaciklovir som CMV-profylakse, sammenlignet med lavere doser benyttet til andre indikasjoner. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre Dyspné vanlige: Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Oppkast, diaré Mindre Ubehag i buken vanlige: Sykdommer i lever og galleveier Mindre Reversible økninger i leverfunksjonstester (for eksempel bilirubin, leverenzymer) vanlige: Hud- og underhudssykdommer Vanlige: Utslett inkludert fotosensitivitet, pruritus Mindre Urtikaria vanlige: Sjeldne: Angioødem Sykdommer i nyre og urinveier Mindre Smerter i nyrene 7

8 vanlige: Sjeldne: Nedsatt nyrefunksjon, akutt nyresvikt (spesielt hos eldre pasienter eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og som får høyere doser enn anbefalt) Smerter i nyrene kan være forbundet med nyresvikt. Det er også rapportert om intratubulær utfelling av aciklovirkrystaller i nyrene. Tilstrekkelig væskeinntak bør sikres under behandlingen (se pkt. 4.4). Tilleggsinformasjon for spesielle populasjoner Det er rapportert tilfeller av nyreinsuffisiens, mikroangiopatisk hemolytisk anemi og trombocytopeni (av og til i kombinasjon) hos voksne pasienter med alvorlig nedsatt immunforsvar, spesielt de med langtkommen HIV-sykdom, som har mottatt høye doser (8 g daglig) valaciklovir i lengre perioder i kliniske studier. Dette er også observert hos pasienter med samme underliggende sykdom eller tilsvarende tilstand, men som ikke har vært behandlet med valaciklovir. 4.9 Overdosering Symptomer og tegn Akutt nyresvikt og nevrologiske symptomer som forvirring, hallusinasjoner, agitasjon, nedsatt bevissthet og koma har vært rapportert hos pasienter som har fått overdoser med valaciklovir. Kvalme og oppkast kan også forekomme. Forsiktighet bør utvises for å unngå utilsiktet overdosering. Flere av de rapporterte tilfellene var pasienter med nedsatt nyrefunksjon og eldre pasienter som hadde fått gjentatte overdoser på grunn av utilstrekkelig dosereduksjon. Behandling Pasienter skal observeres nøye for tegn på toksisitet. Hemodialyse øker i betydelig grad utskillelsen av aciklovir fra blodet og kan derfor vurderes som et behandlingsalternativ ved symptomatisk overdose. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosider og nukleotider, eksklusiv revers transkriptasehemmere, ATC-kode: J05A B11 Virkningsmekanisme Det antivirale stoffet valaciklovir, er en L-valinester av aciklovir. Aciklovir er en purin- (guanin-) nukleosidanalog. Valaciklovir omdannes raskt og nesten fullstendig til aciklovir og valin hos mennesker, antagelig ved enzymet som kalles valaciklovirhydrolase. Aciklovir er en spesifikk hemmer av herpesvirus med in vitro-aktivitet mot herpes simplex-virus (HSV) type 1 og type 2, varicella zoster-virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og humant herpesvirus 6 (HHV-6). Aciklovir hemmer herpes virus DNA-syntesen med én gang det er fosforylert til den aktive trifosfatformen. Det første stadiet i fosforyleringen krever at et virusspesifikt enzym er aktivt. I tilfeller med HSV, VZV og EBV er dette enzymet viral tymidinkinase (TK), som kun finnes i virusinfiserte celler. Selektiviteten i CMV opprettholdes ved fosforylering som i det minste delvis, er mediert via et fosfotransferase genprodukt av UL97. Nødvendigheten av at aciklovir aktiviseres av et virusspesifikt enzym forklarer i store trekk dets selektivitet. Fosforyleringsprosessen gjøres fullstendig (konvertering fra mono- til trifosfat) via cellulære kinaser. Aciklovirtrifosfat er en kompetitiv hemmer av virus-dna-polymerase og inkorporering av denne 8

9 nukleosidanalogen medfører obligatorisk kjedeterminering og stopper virus-dna-syntese. På den måten blokkeres virusreplikasjon. Farmakodynamiske effekter Resistens mot aciklovir skyldes normalt en fenotype med mangelfull tymidinkinase, noe som resulterer i et virus som er ufordelaktig hos den naturlige vertspersonen. Redusert følsomhet for aciklovir er beskrevet som et resultat av subtile endringer i enten virus-tymidinkinase eller DNApolymerase. Virulensen til disse variantene ligner den hos villtype-virus. Overvåkning av kliniske HSV- og VZV-isolater fra pasienter som får aciklovirbehandling eller profylakse har vist at virus med redusert følsomhet overfor aciklovir er ekstremt sjelden hos vertspersonen med normalt immunforsvar. I svært sjeldne tilfeller er det gjort funn hos personer med alvorlig nedsatt immunforsvar, for eksempel organ- eller benmargstransplanterte mottakere, pasienter som får kjemoterapi mot ondartet sykdom og personer som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV). Kliniske studier Varicella zoster virusinfeksjon Valaciklovir akselererer smertelindring: Både varigheten av zoster-assosiert smerte og andelen av pasienter som opplever slik smerte reduseres, inkludert akutt smerte og hos pasienter eldre enn 50 år, også postherpetisk nevralgi. Valaciklovir reduserer risikoen for okulære komplikasjoner ved oftalmisk zoster. Intravenøs behandling vurderes generelt som standardbehandling av zoster hos personer med nedsatt immunforsvar. Begrensede data indikerer imidlertid en klinisk fordel av valaciklovir i behandlingen av VZV-infeksjoner (herpes zoster) hos visse pasienter med nedsatt immunforsvar, inkludert de med alvorlig organkreft, HIV, autoimmune sykdommer, lymfom, leukemi og stamcelletransplantasjon. Herpes simplex virusinfeksjon Valaciklovir mot okulære HSV-infeksjoner skal gis i henhold til tilgjengelige behandlingsveiledninger. Det er utført studier på valaciklovirbehandling og suppresjon av genital herpes hos pasienter med samtidige HIV/HSV-infeksjoner, med mediant CD4-tall på > 100 celler/mm3. Valaciklovir 500 mg to ganger daglig var bedre enn 1000 mg én gang daglig for suppresjon av symptomatiske residiv. Til behandling av residiv var valaciklovir 1000 mg to ganger daglig sammenlignbart med oral aciklovir 200 mg fem ganger daglig, med hensyn på herpesutbruddets varighet. Valaciklovir er ikke studert hos pasienter med alvorlig immunsvikt. Effekten av valaciklovir til behandling av andre HSV-hudinfeksjoner er dokumentert. Valaciklovir har vist å være effektiv i behandlingen av herpes labialis (forkjølelsessår), mukositt på grunn av kjemoterapi eller strålebehandling, HSV-reaktivering ved ansiktetstilheling og herpes gladiatorum. Basert på tidligere erfaringer med aciklovir synes valaciklovir å være like effektivt i behandling av erytema multiforme, eczema herpeticum og herpesverkefinger ( herpetic withlow ). Det er dokumentert at Valaciklovir reduserer risikoen for overføring av genital herpes hos voksne med normalt immunforsvar når det tas som suppresiv behandling og i kombinasjon med praktisering av sikker sex. En dobbelblind, placebokontrollert studie ble utført på 1484 heteroseksuelle voksne par med normalt immunforsvar der en av partene hadde en HSV-2-infeksjon. Resultatene viste betydelige reduksjoner i risikoen for overføring: 75 % (symptomatisk HSV-2-ervervelse), 50 % (HSV-2- serokonvertering) og 48 % (total HSV-2-ervervelse) for valaciklovir sammenlignet med placebo. Blant personene som deltok i en substudie på virusutskillelse, reduserte valaciklovir utskillelsen betydelig med 73 % sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 for tilleggsinformasjon om redusering av overføring). 9

10 Cytomegalovirusinfeksjon (se pkt. 4.4) CMV-profylakse med valaciklovir hos personer som får organtransplantasjon (nyre, hjerte) reduserer faren for at akutt avvisning av transplantatet, opportunistiske infeksjoner og andre herpes virusinfeksjoner (HSV, VZV) oppstår. Det finnes ingen direkte sammenlignende studier mot valganciklovir for å definere en optimal terapeutisk håndtering av organtransplanterte pasienter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Valaciklovir er et pro-drug for aciklovir. Biotilgjengeligheten av aciklovir fra valaciklovir er ca. 3,3 til 5,5 ganger høyere enn tidligere observert for oralt aciklovir. Etter oral administrering absorberes valaciklovir i høy grad og omdannes raskt og nesten fullstendig til aciklovir og valin. Denne omdannelsen er antagelig mediert av et enzym isolert fra human lever som kalles valaciklovirhydrolase. Biotilgjengeligheten av aciklovir fra 1000 mg valaciklovir er 54 % og reduseres ikke av mat. Farmakokinetikken for valaciklovir er ikke doseproporsjonal. Grad og omgang av absorpsjonen reduseres med økende dose, noe som resulterer i mindre enn proporsjonale økninger i Cmax over det terapeutiske doseringsområdet og en redusert biotilgjengelighet ved doser over 500 mg. Estimater av farmakokinetisk (FK)-parameter for aciklovir etter administrasjon av enkeltdoser fra 250 til 2000 mg valaciklovir til friske frivillige med normal nyrefunksjon vises under. Aciklovir FK parameter 250 mg (N=15) 500 mg (N=15) 1000 mg (N=15) 2000 mg (N=8) Cmax mikrogram/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43 Tmax timer (t) 0,75 (0,75 1,5) 1,0 (0,75 2,5) 2,0 (0,75 3,0) 2,0 (1,5 3,0) AUC t.mikrogram/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36 Cmax = maksimal konsentrasjon; Tmax = tid til maksimal konsentrasjon; AUC = arealet under konsentrasjon-tidskurven. Verdier for Cmax og AUC betegnes som gjennomsnitt ± standardavvik. Verdier for Tmax betegnes som median og område. Maksimale plasmakonsentrasjoner av uendret valaciklovir er kun ca. 4 % av maksimalnivåene av aciklovir, nås etter en median tid på 30 til 100 minutter etter dosen og er ved eller under kvantifiseringsgrensen 3 timer etter dosering. De farmakokinetiske profilene for valaciklovir og aciklovir er like etter enkeltdose og gjentatt dosering. Herpes zoster, herpes simplex og HIV-infeksjon gir ingen vesentlig endring i farmakokinetikken for valaciklovir og aciklovir etter oral administrering av valaciklovir sammenlignet med friske voksne. I transplanterte pasienter som får valaciklovir 2000 mg 4 ganger daglig, er maksimale konsentrasjoner av aciklovir lik eller større enn hos friske frivillige som får samme dose. Estimert daglig AUC er vesentlig større. Distribusjon Bindingen av Valaciklovir til plasmaproteiner er svært lav (15 %). Overgang i cerebrospinalvæsken (CSF), beregnet som CSF/plasma AUC, er uavhengig av nyrefunksjon og var ca. 25 % for aciklovir og metabolitten 8-OH-ACV og ca. 2,5 for metabolitten CMMG. Metabolisme Etter oral administrasjon omdannes valaciklovir til aciklovir og L-valin gjennom førstepassasjemetabolisme i tarm og/eller lever. Aciklovir omdannes i liten grad til metabolittene 9(karboksymetoksy)metylguanin (CMMG) ved alkohol- og aldehyddehydrogenase og til 8- hydroksyaciklovir (8-OH-ACV) ved aldehydoksidase. Ca. 88 % av total kombinert plasmaeksponering kan tilskrives aciklovir, 11 % CMMG og 2 % 8-OH-ACV. Verken valaciklovir eller aciklovir metaboliseres av cytokrom P450-enzymer. Eliminasjon Valaciklovir elimineres hovedsakelig i urinen som aciklovir (mer enn 80 % av gjenfunnet dose) og aciklovirmetabolitten CMMG (ca. 14 % av gjenfunnet dose). Metabolitten 8-OH-ACV kan kun påvises i små mengder i urinen (<2 % av gjenfunnet dose). Mindre enn 1 % av den administrerte dosen av valaciklovir gjenfinnes i urinen som uforandret legemiddel. Hos pasienter med normal 10

11 nyrefunksjon er halveringstiden av aciklovir i plasma etter både enkeltdose og flere doser med valaciklovir ca. 3 timer. Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon Eliminasjonen av aciklovir er forbundet med nyrefunksjonen, og eksponering for aciklovir vil øke med nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom er gjennomsnittlig halveringstid ca. 14 timer for aciklovir etter administrasjon av valaciklovir, sammenlignet med 3 timer ved normal nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Eksponering for aciklovir og dets metabolitter CMMG og 8-OH-ACV i plasma og cerebrospinalvæsken (CSF) ble evaluert ved steady-state etter administrasjon av gjentatte doser valaciklovir hos 6 personer med normal nyrefunksjon (gjennomsnittlig kreatininclearance 111 ml/min, område ml/min) som fikk 2000 mg hver 6. time, og 3 personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig kreatininclearance 26 ml/min, område ml/min) som fikk 1500 mg hver 12. time. I plasma så vel som i CSF var gjennomsnittlige konsentrasjoner av aciklovir, CMMG og 8-OH-ACV henholdsvis 2, 4 og 5-6 ganger høyere ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med normal nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Farmakokinetiske data indikerer at nedsatt leverfunksjon nedsetter hastigheten på omdannelse fra valaciklovir til aciklovir, men ikke omfanget av omdannelsen. Halveringstiden for aciklovir påvirkes ikke. Gravide kvinner En studie på farmakokinetikken for valaciklovir og aciklovir sent i svangerskapet indikerer at graviditet ikke påvirker farmakokinetikken for valaciklovir. Overføring til brystmelk Etter oral administrasjon av en 500 mg dose valaciklovir var maksimale aciklovirkonsentrasjoner (Cmax) i brystmelk i området 0,5 til 2,3 ganger serumkonsentrasjonene hos moren. Median aciklovirkonsentrasjon i brystmelk var 2,24 mikrogram/ml (9,95 mikromol/l). Med en maternal valaciklovirdosering på 500 mg to ganger daglig, vil dette nivået eksponere et spedbarn som ammes for en daglig oral dose aciklovir på ca. 0,61 mg/kg/dag. Halveringstiden av aciklovir fra brystmelk var den samme som i serum. Uendret valaciklovir ble ikke påvist i morens serum, brystmelk eller spedbarnets urin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data avdekket ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet. Valaciklovir påvirket ikke fertiliteten hos hannrotter eller hunnrotter etter oral dosering. Valaciklovir var ikke teratogent hos rotter eller kaniner. Valaciklovir metaboliseres nesten fullstendig til aciklovir. Subkutan administrasjon av aciklovir i internasjonalt aksepterte tester ga ikke teratogene effekter hos rotter eller kaniner. I tilleggsstudier på rotter ble det observert misdannelser på foster og maternal toksisitet ved subkutane doser som ga plasmanivåer av aciklovir på 100 mikrogram /ml (>10 ganger høyere enn 2000 mg enkeltdose av valaciklovir hos mennesker med normal nyrefunksjon). 11

12 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon (type A) Povidon K90 Magnesiumstearat Filmdrasjering: Opadry Blue 13B50578 (Hypromellose, indigokarmin/aluminiumslakkfarge (E132), titandioksid (E171), makrogol 400, polysorbat) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Klar PVC/PVdC-aluminiumsfolie blisterpakning eller i HDPE-plastboks med PP-lokk Blisterpakning: 5, 10, 21, 24, 30, 42, 50, 90 og 112 tabletter HDPE- plastboks: 30 og 500 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson s Quay Dublin 2 Ireland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) MTnr.:

13 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO