Hjelpestoffer: Ropivacain B. Braun 2 mg/ml injeksjonsvæske inneholder natrium 3,3 mg/ml.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ropivacain B. Braun 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml injeksjonsvæske inneholder 2 mg ropivakainhydroklorid (som ropivakainhydrokloridmonohydrat). Én ampulle med 10 ml eller 20 ml injeksjonsvæske inneholder 20 mg eller 40 mg ropivakainhydroklorid som ropivakainhydrokloridmonohydrat. Hjelpestoffer: Ropivacain B. Braun 2 mg/ml injeksjonsvæske inneholder natrium 3,3 mg/ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning Klar, fargeløs oppløsning med ph 4 6 og osmolalitet mosmol/kg 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutt smertebehandling hos voksne og ungdom (>12 år): - kontinuerlig epidural infusjon eller intermitterende bolusadministrering ved postoperativ smerte eller fødselssmerter - lokale blokader - kontinuerlig perifer nerveblokade ved kontinuerlig infusjon eller intermitterende bolusinjeksjoner, f.eks. postoperativ smertebehandling Akutt smertebehandling hos barn (per- og postoperativt): - kaudal epidural blokade hos nyfødte (0-27 dager), spedbarn og små barn (28 dager til 23 måneder) og barn ( 12 år) - kontinuerlig epidural infusjon hos nyfødte (0-27 dager), spedbarn og små barn (28 dager til 23 måneder) og barn ( 12 år) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Ropivakainhydroklorid bør kun brukes av eller under tilsyn av lege med erfaring i regional anestesi. Dosering Voksne og ungdom over 12 år Følgende tabell angir veiledende dosering for vanlige blokader. Den laveste dosen som gir effektiv blokade bør brukes. Legens erfaring og kunnskap om pasientens fysiske tilstand er viktig ved fastsetting av dosen. Konsentrasjon av ropivakainhydroklorid Volum Dose av ropivakainhydroklorid Start Varighet mg/ml ml mg minutter timer AKUTT SMERTEBEHANDLING Lumbal epidural administrering 1

2 Bolus 2, ,5-1,5 Intermitterende 2, injeksjoner ( top-up ) (f.eks. smertebehandling under fødsel) (minimums intervall 30 minutter) Kontinuerlig infusjon 2, Ikke Ikke f.eks. fødselssmerte ml/time Postoperativ 2, smertebehandling ml/time Torakal epidural administrering Kontinuerlig infusjon 2, (postoperativ ml/time smertebehandling) Lokal blokade (f.eks. mindre nerveblokader og infiltrering) 2 mg/time mg/time mg/time Ikke Ikke 2, Perifer nerveblokade (femoral eller interskalen blokade) Kontinuerlig infusjon eller intermitterende injeksjoner (f.eks. postoperativ smertebehandling) 2, ml/time mg/time Ikke Ikke Ikke Ikke Ved langvarig blokade, enten ved kontinuerlig infusjon eller gjentatte bolusdoser, må risikoen for å komme opp i toksisk plasmakonsentrasjon eller for å indusere lokal nerveskade tas i betraktning. Kumulative doser på opptil 675 mg ropivakainhydroklorid administrert i 24 timer til kirurgi og postoperativ analgesi ble godt tolerert hos voksne. Dette gjaldt også ved postoperative, kontinuerlige epidurale infusjoner av ropivakainhydroklorid med hastighet på opptil 28 mg/time i 72 timer. Høyere doser på opptil 800 mg/dag er blitt administrert til et begrenset antall pasienter og ga relativt få bivirkninger. Kombinasjon med opioider: I kliniske studier er epidural infusjon av 2 mg/ml ropivakainhydroklorid blandet med fentanyl 1-4 μg/ml gitt til behandling av postoperativ smerte i inntil 72 timer. Kombinasjonen av ropivakain og fentanyl ga bedre smertelindring, men forårsaket opioide bivirkninger. Kombinasjonen av ropivakain og fentanyl er undersøkt bare for ropivakainhydroklorid 2 mg/ml. Administrasjonsmåte Til perineural og epidural bruk. Forsiktig aspirasjon anbefales før og under injeksjon for å unngå intravaskulær injeksjon. Ved injeksjon av en større dose anbefales en testdose på 3-5 ml lidokain med adrenalin (lidokain 2 % med adrenalin 1: ). En utilsiktet intravaskulær injeksjon kan gjenkjennes som en forbigående økning i hjertefrekvensen og en utilsiktet intratekal injeksjon kan gjenkjennes som spinalblokade. Ropivakainhydroklorid bør injiseres langsomt eller ved trinnvis økning av dosen, med en hastighet på mg/minutt, under nøye observasjon av pasientens vitale funksjoner og opprettholdelse av muntlig kontakt. Dersom det oppstår symptomer på toksisitet skal injeksjonen avbrytes umiddelbart. Maksimal varighet av epidural blokade er 3 dager. Pediatriske pasienter (i alderen 0-12 år) Doser som er angitt i tabellen bør anses som veiledende for bruk hos pediatriske pasienter. Individuelle forskjeller forekommer. Anbefalte doseringer kan gis til barn med kroppsvekt opptil 25 kg. Et totalvolum på 25 ml bør ikke overskrides ved epidurale bolusdoser. Hos barn med en høyere kroppsvekt finnes det ikke data som kan danne grunnlag for detaljerte doseringsanbefalinger. Hos barn

3 med høy kroppsvekt er det ofte nødvendig å redusere doseringen gradvis, noe som bør baseres på normal kroppsvekt. For faktorer som påvirker spesifikke blokadeteknikker og individuelle pasientkrav bør standard lærebøker konsulteres. AKUTT SMERTEBEHANDLING (per- og postoperativt) Kaudal epidural administrering Enkeltinjeksjon Blokade under T12, hos barn med kroppsvekt opptil 25 kg Konsentrasjon av ropivakainhydroklorid Volum Dose av ropivakainhydroklorid mg/ml ml/kg mg/kg 2,0 1 2 Kontinuerlig epidural infusjon Hos barn med kroppsvekt opptil 25 kg 0-6 måneder a Bolusdose Infusjon inntil 72 timer 2,0 2,0 0,5 1 0,1 ml/kg/time 1 2 0,2 mg/kg/time 6 12 måneder a Bolusdose Infusjon inntil 72 timer >1 år b Bolusdose Infusjon inntil 72 timer 2,0 2,0 2,0 2,0 0,5 1 0,2 ml/kg/time 1 0,2 ml/kg/time 1 2 0,4 mg/kg/time 2 0,4 mg/kg/time a b Doser i nedre del av intervallet anbefales ved torakal epidural blokade, mens doser i øvre del anbefales ved lumbal eller kaudal epidural blokade. Anbefales ved lumbal epidural blokade. Bolusdosen ved torakal epidural analgesi bør reduseres. Bruk av ropivakainhydroklorid er ikke dokumentert hos premature nyfødte barn. Administrasjonsmåte Til perineural og epidural bruk. Forsiktig aspirasjon anbefales før og under injeksjon for å unngå intravaskulær injeksjon. Pasientens vitale funksjoner bør observeres nøye under injeksjonen. Dersom det oppstår symptomer på toksisitet skal injeksjonen avbrytes umiddelbart. Det anbefales å dele opp den beregnede dosen av lokalanestetika, uansett administrasjonsvei. Én enkelt kaudal epidural injeksjon av 2 mg/ml ropivakainhydroklorid gir tilfredsstillende postoperativ analgesi under T12 hos de fleste pasientene ved bruk av en dose på 2 mg/kg i et volum på 1 ml/kg. Som anbefalt i standard lærebøker kan volumet av en kaudal epidural injeksjon justeres for å oppnå en annen fordeling av sensorisk blokade. Hos barn >4 år er det undersøkt doser på opptil 3 mg/kg av en konsentrasjon på 3 mg/ml ropivakainhydroklorid. Denne konsentrasjonen er imidlertid forbundet med høyere insidens av motorisk blokade. Kun til engangsbruk. Ubrukt oppløsning kastes. Legemidlet bør inspiseres visuelt før bruk. Oppløsningen skal kun brukes dersom den er klar og uten partikler og hvis beholderen er uskadd. 3

4 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor ropivakain, overfor andre lokalanestetika av amidtypen eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene Det bør tas hensyn til generelle kontraindikasjoner forbundet med epidural eller regional anestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes. Intravenøs regional anestesi Paracervikal anestesi i forbindelse med fødsel Hypovolemi 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Regional anestesi skal alltid utføres av kvalifisert personell i godt utstyrte lokaler. Utstyr og legemidler som er nødvendig for overvåking og livredning i en nødssituasjon skal være umiddelbart tilgjengelig. Pasienter som får omfattende blokader bør være i optimal tilstand og ha etablert intravenøs tilgang før blokaden. Ansvarlig lege bør ta nødvendige forholdsregler for å unngå intravaskulær injeksjon (se pkt. 4.2) og ha tilstrekkelig opplæring og kjenne til diagnoser og behandling av bivirkninger, systemisk toksisitet og andre komplikasjoner (se pkt. 4.8 og 4.9), slik som utilsiktet subaraknoidal injeksjon som kan gi høy grad av spinalblokade med apné og hypotensjon. Kramper har som oftest forekommet etter brakial pleksusblokade og epidural blokade. Dette er sannsynligvis forårsaket enten av utilsiktet intravaskulær injeksjon eller rask absorpsjon fra injeksjonsstedet. Forsiktighet er nødvendig for å unngå injeksjon i områder med inflammasjon. Kardiovaskulær risiko Pasienter som behandles med antiarytmika klasse III (f.eks. amiodaron) bør holdes under nøye overvåking og EKG-monitorering bør overveies, fordi effektene på hjertet kan være additive. Det er i sjeldne tilfeller rapportert hjertestans ved bruk av ropivakainhydroklorid til epidural anestesi eller perifer nerveblokade, særlig etter utilsiktet intravaskulær administrering hos eldre pasienter og pasienter med samtidig hjertesykdom. I noen tilfeller har gjenoppliving vært vanskelig. Dersom hjertestans oppstår kan det være nødvendig med forlengede gjenopplivingstiltak for å bedre mulighetene for et positivt resultat. Hode- og nakkeblokade Enkelte lokalanestetiske prosedyrer, slik som injeksjon i hode- og nakkeregionen, kan være forbundet med høyere frekvens av alvorlige bivirkninger, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes. Større perifere nerveblokader Større perifere nerveblokader kan innebære administrering av store volum lokalanestetika i områder med høy grad av vaskularisering, ofte nært inntil større blodkar der det er økt risiko for intravaskulær injeksjon og/eller rask systemisk absorpsjon, noe som kan føre til høye plasmakonsentrasjoner. Overfølsomhet En mulig kryssoverfølsomhet med andre lokalanestetika av amidtypen bør tas i betraktning. Hypovolemi Pasienter med hypovolemi av forskjellige årsaker kan plutselig utvikle alvorlig hypotensjon under epidural anestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes. Pasienter med dårlig allmenntilstand 4

5 Pasienter med dårlig allmenntilstand pga. høy alder eller andre kompliserende faktorer som f.eks. delvis eller fullstendig hjerteblokk, langtkommet leversykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, krever spesiell oppfølging, selv om regional anestesi ofte er indisert hos disse pasientene. Pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon Ropivakain metaboliseres i leveren og bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig leversykdom. Det kan være nødvendig å redusere gjentatte doser pga. forsinket eliminasjon. Vanligvis er det ikke nødvendig å endre dosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ved bruk av enkeltdoser eller kortvarig behandling. Acidose og redusert proteinkonsentrasjon i plasma, som ofte ses hos pasienter med kronisk nyresvikt, kan øke risikoen for systemisk toksisitet. Akutt porfyri Ropivakainhydroklorid injeksjonsvæske kan indusere porfyri og bør kun forskrives til pasienter med akutt porfyri når det ikke finnes noe sikrere alternativ. Det bør tas tilstrekkelige forholdsregler for utsatte pasienter, iht. standard lærebøker og/eller ved å konsultere spesialister på sykdommen. Hjelpestoffer med kjent virkemåte/effekt Ropivacain B. Braun 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning: Dette legemidlet inneholder 3,3 mg natrium per ml. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett. Langvarig administrering Langvarig administrering av ropivakain bør unngås hos pasienter som samtidig behandles med sterke CYP1A2-hemmere, slik som fluvoksamin og enoksacin (se pkt. 4.5). Pediatriske pasienter Nyfødte kan ha behov for spesiell oppfølging pga. ufullstendig utviklede metabolismeveier. Den store variasjonen i plasmakonsentrasjonene av ropivakain som er sett i kliniske studier hos nyfødte tyder på at det er en økt risiko for systemisk toksisitet i denne aldersgruppen, spesielt ved kontinuerlig epidural infusjon. Anbefalte doser hos nyfødte er basert på begrensede kliniske data. Ved bruk av ropivakain i denne pasientgruppen kreves det regelmessig overvåking av systemisk toksisitet (f.eks. tegn på CNStoksisitet, EKG, SpO2) og lokal nevrotoksisitet (f.eks. forsinket restitusjon), og overvåkingen bør fortsette etter avsluttet infusjon pga. langsom eliminasjon hos nyfødte. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Siden de systemiske toksiske effektene er additive bør ropivakainhydroklorid brukes med forsiktighet hos pasienter som får andre lokalanestetika eller forbindelser som er strukturelt beslektet med lokalanestetika av amidtypen, f.eks. visse antiarytmika som lidokain og meksiletin. Ved samtidig bruk av ropivakainhydroklorid med generelle anestetika eller opioider kan hverandres (bi-)virkninger forsterkes. Spesifikke interaksjonsstudier med ropivakain og antiarytmika klasse III (f.eks. amiodaron) er ikke utført, men forsiktighet anbefales (se også pkt. 4.4). Cytokrom P450 (CYP) 1A2 er involvert i dannelsen av hovedmetabolitten 3-hydroksyropivakain. In vivo ble plasmaclearance av ropivakain redusert med opptil 77 % ved administrering sammen med fluvoksamin, en selektiv og potent CYP1A2-hemmer. Sterke hemmere av CYP1A2, slik som fluvoksamin og enoksacin, gitt samtidig med langvarig administrering av ropivakainhydroklorid, kan dermed gi interaksjoner med ropivakainhydroklorid. Langvarig administrering av ropivakain bør unngås hos pasienter som får samtidig behandling med sterke CYP1A2-hemmere (se pkt. 4.4). In vivo ble plasmaclearance av ropivakain redusert med 15 % ved samtidig administrering av ketokonazol, en selektiv og potent hemmer av CYP3A4. Hemming av dette isoenzymet har imidlertid sannsynligvis ingen klinisk relevans. In vitro er ropivakain en kompetitiv hemmer av CYP2D6, men det ser ikke ut til å hemme dette isoenzymet ved kliniske plasmakonsentrasjoner. 5

6 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Bortsett fra epidural administrering i forbindelse med fødsel, foreligger det ikke tilstrekkelige data på bruk av ropivakain under graviditet. Eksperimentelle dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo-/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Amming Det foreligger ingen informasjon om utskillelse av ropivakain i morsmelk hos mennesker. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier av påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Avhengig av dosen, kan lokalanestetika ha en mindre påvirkning på mental funksjon og koordinering selv ved fravær av tydelig CNS-toksisitet, og kan gi forbigående svekket bevegelsesevne og reaksjonsevne. 4.8 Bivirkninger Generelt Bivirkningsprofilen for ropivakainhydroklorid ligner den for andre langtidsvirkende, lokale anestetika av amidtypen. Bivirkninger bør skilles fra de fysiologiske effektene av selve nerveblokaden, f.eks. hypotensjon og bradykardi under spinal/epidural blokade. Prosentandelen av pasientene som kan forventes å oppleve bivirkninger varierer med administrasjonsvei for ropivakainhydroklorid. Systemiske og lokale bivirkninger av ropivakainhydroklorid oppstår vanligvis på grunn av for høye doser, rask absorpsjon eller utilsiktet intravaskulær injeksjon. De hyppigst rapporterte bivirkningene, kvalme og hypotensjon, er generelt svært hyppig under anestesi og kirurgi, og det er ikke mulig å skille mellom de som forårsakes av den kliniske tilstanden og de som forårsakes av legemidlet eller blokaden. Bivirkningstabell Svært vanlige ( 1/10) ( 1/100 til <1/10) ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Innen hvert organsystem er bivirkningene sortert under overskriftene som angir frekvens, med de hyppigste bivirkningene først. Organsystem Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne anafylaktisk reaksjon 6

7 Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet angst parestesi, svimmelhet, hodepine symptomer på CNS-toksisitet (kramper, grand mal-kramper, anfall, ørhet, cirkumoral parestesi, nummenhet i tunga, dysartri, tremor, hypestesi)* synsforstyrrelser hyperakusis, tinnitus bradykardi, takykardi Sjeldne hjertestans, arytmier Svært vanlige hypotensjon hypotensjon (barn), hypertensjon synkope dyspné Svært vanlige kvalme, oppkast (barn) oppkast Sjeldne angioødem, urtikaria ryggsmerter, rigor urinretensjon temperaturstigning hypotermi * Disse symptomene forekommer vanligvis på grunn av utilsiktet intravaskulær injeksjon, overdosering eller rask absorpsjon (se pkt. 4.9). 7

8 Hos barn er de hyppigst rapporterte bivirkningene av klinisk betydning oppkast, kvalme, pruritus og urinretensjon. Klasserelaterte bivirkninger Nevrologiske komplikasjoner Nevropati og dysfunksjon i ryggmargen (f.eks. fremre spinalarteriesyndrom, araknoiditt, cauda equina-syndromet), som i sjeldne tilfeller kan føre til permanent sekvele, er forbundet med regional anestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes. Total spinalblokade Total spinalblokade kan oppstå dersom en epidural dose gis utilsiktet intratekalt. 4.9 Overdosering Symptomer Akutt systemisk toksisitet Systemiske toksisitetsreaksjoner berører først og fremst sentralnervesystemet (CNS) og det kardiovaskulære systemet. Slike reaksjoner er forårsaket av høye blodkonsentrasjoner av et lokalanestetikum, og kan oppstå som følge av (utilsiktet) intravaskulær injeksjon, overdosering eller uvanlig rask absorpsjon fra områder med høy grad av vaskularisering (se pkt. 4.4). CNS-reaksjoner er tilsvarende for alle lokale anestetika av amidtypen, mens hjertereaksjoner er mer avhengig av legemidlet, bade kvantitativt og kvalitativt. Utilsiktede intravaskulære injeksjoner av lokalanestetika kan forårsake umiddelbare (innen sekunder til noen få minutter) systemiske toksisitetsreaksjoner. Ved overdosering kan det hende at maksimale plasmakonsentrasjoner ikke nås i løpet av 2-3 timer, avhengig av injeksjonssted, og tegn på toksisitet kan derfor være forsinket. Hos barn kan tidlige tegn på lokalanestetisk toksisitet være vanskelig å oppdage dersom blokaden utføres under generell anestesi. Sentralnervesystemet CNS-toksisitet er en respons over flere stadier, med symptomer og tegn på økende intensitet. Først ses symptomer som syns- og hørselsforstyrrelser, perioral nummenhet, svimmelhet, ørhet, kribling og parestesi. Dysartri, muskelstivhet og tremor er mer alvorlig og kan forekomme i forkant av generelle kramper. Disse tegnene må ikke forveksles med underliggende nevrologisk sykdom. Bevisstløshet og tonisk-kloniske (grand mal-) kramper kan følge deretter, med varighet fra noen få sekunder til flere minutter. Hypoksi og hyperkapni oppstår raskt ved kramper på grunn av den økte muskelaktiviteten, sammen med påvirkning på respirasjonen. I alvorlige tilfeller kan det også oppstå apné. Den respiratoriske og metabolske acidosen øker og forlenger de toksiske effektene av lokalanestetika. Restitusjonen følger redistribusjonen av det lokalanestetiske legemidlet fra sentralnervesystemet og påfølgende metabolisme og utskillelse. Restitusjonen kan være rask med mindre det er injisert store mengder av legemidlet. Kardiovaskulær toksisitet Kardiovaskulær toksisitet indikerer en mer alvorlig tilstand. Hypotensjon, bradykardi, arytmi og også hjertestans kan oppstå som en følge av høye systemiske konsentrasjoner av lokalanestetika. Hos frivillige førte intravenøs infusjon av ropivakain til tegn på hemming av konduktivitet og kontraktilitet. Kardiovaskulære toksiske effekter forekommer vanligvis i forkant av tegn på toksisitet i sentralnervesystemet, med mindre pasienten får et generelt anestetikum eller er kraftig sedert med legemidler som benzodiazepiner eller barbiturater. Behandling av akutt toksisitet 8

9 Utstyr og legemidler som er nødvendig for overvåking og livredning i en nødssituasjon skal være umiddelbart tilgjengelig. Dersom det oppstår tegn på akutt systemisk toksisitet, skal injeksjonen av lokalanestetikumet avbrytes umiddelbart. Dersom det oppstår kramper skal oksygentilførselen opprettholdes og sirkulasjonen skal støttes. Antikonvulsiva bør gis dersom det er nødvendig. Ved tydelig kardiovaskulær depresjon (hypotensjon, bradykardi) bør behandling med intravaskulær væskesubstitusjon, vasopressor, kronotrope og/eller inotrope legemidler vurderes. Ved sirkulasjonsvikt skal hjerte-lungeredning igangsettes umiddelbart. Det kan være nødvendig med forlengede gjenopplivingstiltak for å få et positivt resultat. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Anestetika, lokalanestetika, amider, ATC-kode: N01B B09 Ropivakain er et langtidsvirkende lokalanestetikum av amidtypen, med både anestetisk og analgetisk effekt. Ved høye doser gir ropivakain anestesi ved kirurgiske inngrep, mens lavere doser gir sensorisk blokade med begrenset og ikke-progressiv motorisk blokade. Virkningsmekanismen er en reversibel reduksjon i nervefibrenes membranpermeabilitet for natriumioner. Dette medfører nedsatt depolariseringshastighet og økt eksitasjonsterskel, og resulterer i lokal blokkering av nerveimpulser. Den mest karakteristiske egenskapen til ropivakain er den lange varigheten av effekten. Start og varighet av lokalanestetisk effekt er avhengig av administreringssted og dose, men påvirkes ikke av tilstedeværelsen av en vasokonstriktor (f.eks. adrenalin). For detaljer vedrørende start og varighet av effekten av ropivakain, se tabell under Dosering og administrasjonsmåte. Friske frivillige som ble eksponert for intravenøse infusjoner tolererte ropivakain godt ved lave doser og fikk forventede CNS-symptomer ved maksimal tolerert dose. Klinisk erfaring med dette legemidlet tyder på at det har en god sikkerhetsmargin ved bruk av anbefalte doser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ropivakain har et kiralt senter og finnes som den rene S-(-)-enantiomeren. Det har høy lipidløselighet. Alle metabolitter har lokalanestetisk effekt, men med betraktelig lavere potens og kortere virketid enn ropivakain. Plasmakonsentrasjonen av ropivakain avhenger av dose, administrasjonsvei og graden av vaskularisering på injeksjonsstedet. Ropivakain følger en lineær farmakokinetikk og C max er proporsjonal med dosen. Ropivakain har en fullstendig og bifasisk absorpsjon fra epiduralrommet, med halveringstider for de to fasene i størrelsesorden 14 minutter og 4 timer hos voksne. Den langsomme absorpsjonen er hastighetsbegrensende faktor i eliminasjonen av ropivakain, noe som forklarer hvorfor tilsynelatende eliminasjonshalveringstid er lengre ved epidural enn ved intravenøs administrering. Ropivakain har en gjennomsnittlig total plasmaclearance i størrelsesorden 440 ml/minutt, en renal clearance på 1 ml/minutt, et distribusjonsvolum ved steady state på 47 liter og en terminal halveringstid på 1,8 timer etter intravenøs administrering. Ropivakain har en intermediær hepatisk ekstraksjonskvotient på ca. 0,4. Det bindes hovedsakelig til alfa 1 -surt-glykoprotein i plasma med en ubundet fraksjon på ca. 6 %. Ved kontinuerlig epidural og interskalen infusjon er det sett en økning i den totale plasmakonsentrasjonen, og dette er forbundet med en postoperativ økning i alfa 1 -surt-glykoprotein. 9

10 Variasjoner i den ubundne, dvs. farmakologisk aktive, konsentrasjonen var mye mindre enn i den totale plasmakonsentrasjonen. Siden ropivakain har en middels til lav hepatisk ekstraksjonskvotient, skal eliminasjonshastigheten avhenge av plasmakonsentrasjonen av ubundet legemiddel. En postoperativ økning i alfa 1 -surtglykoprotein gir en reduksjon i den ubundne fraksjonen pga. økt proteinbinding, noe som vil redusere total clearance og resultere i en økning i total plasmakonsentrasjon. Dette er sett i studier hos barn og voksne. Clearance av ubundet ropivakain holder seg uendret, som vist ved den stabile konsentrasjonen av ubundet fraksjon ved postoperativ infusjon. Det er plasmakonsentrasjonen av den ubundne fraksjonen som er forbundet med systemiske farmakodynamiske effekter og toksisitet. Ropivakain krysser lett placenta og det nås raskt en likevekt med konsentrasjon av ubundet legemiddel. Graden av plasmaproteinbinding hos fosteret er lavere enn hos moren, noe som resulterer i lavere total plasmakonsentrasjon hos fosteret enn hos moren. Ropivakain metaboliseres i stor grad, først og fremst ved aromatisk hydroksylering. Totalt 86 % av dosen skilles ut i urinen etter intravenøs administrering, hvorav bare ca. 1 % er uendret legemiddel. Hovedmetabolitten er 3-hydroksyropivakain, hvorav ca. 37 % utskilles i urinen, hovedsakelig i konjugert form. Utskillelse av 4-hydroksyropivakain, den N-dealkylerte og den 4-hydroksydealkylerte metabolitten i urinen, utgjør 1 3 %. Konjugert og ukonjugert 3-hydroksyropivakain finnes bare i målbare konsentrasjoner i plasma. Et lignende mønster av metabolitter er funnet hos barn over 1 år. Det er ingen holdepunkter for in vivo-racemisering av ropivakain. Pediatrisk populasjon Farmakokinetikken til ropivakain er beskrevet i en sammenslått populasjonsfarmakokinetisk analyse med data fra 192 barn mellom 0 og 12 år. Clearance av ubundet ropivakain og 2',6'-pipekoloksylidid (PPX) og distribusjonsvolumet av ubundet ropivakain avhenger av både kroppsvekt og alder inntil leverfunksjonen er fullt utviklet. Deretter er parametrene i stor grad avhengig av kroppsvekt. Utviklingen av clearance av ubundet ropivakain synes å være fullstendig ved 3-årsalderen, for PPX ved 1-årsalderen og for distribusjonsvolumet av ubundet ropivakain ved 2-årsalderen. Distribusjonsvolumet av ubundet PPX avhenger kun av kroppsvekt. Fordi PPX har lengre halveringstid og en lavere clearance kan det skje en akkumulering ved epidural infusjon. Clearance av ubundet ropivakain (Cl u ) i aldersgruppen over 6 måneder når verdier innenfor intervallet for voksne. Verdier for total ropivakainclearance (CL) som er angitt i tabellen nedenfor er verdier som ikke er påvirket av den postoperative økningen i alfa 1 -surt-glykoprotein. Estimert farmakokinetiske parametre utifra sammenslått farmakokinetisk pediatrisk populasjonsanalyse a b c d e 1/2 t Alder Kroppsvekt Clu Vu CL t 1/2ppx Gruppe kg (l/time/kg) (l/kg) (l/time/kg) (timer) (timer) Nyfødt 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 mnd 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 mnd 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 år 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 år 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 år 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a Median kroppsvekt for respektiv aldersgruppe fra WHOs database. b Clearance av ubundet ropivakain c Distribusjonsvolum for ubundet ropivakain d Total clearance av ropivakain e Terminal halveringstid for ropivakain f Terminal halveringstid for PPX (2',6'-pipekoloksylidid) f 10

11 Den simulerte gjennomsnittsverdien for maksimal plasmakonsentrasjon av ubundet fraksjon (Cu max ) etter én enkelt kaudal blokade hadde en tendens til å være høyere hos nyfødte, og tiden til Cu max (t max ) gikk ned med økende alder. Simulerte gjennomsnittsverdier for maksimal plasmakonsentrasjon av ubundet fraksjon ved slutten av en 72-timers kontinuerlig epidural infusjon ved anbefalt doseringshastighet var også høyere hos nyfødte sammenlignet med verdiene hos spedbarn og barn (se også pkt. 4.4). Simulerte gjennomsnittsverdier og observert intervall for ubundet Cu max etter én enkelt kaudal blokade Aldersgruppe Dose a Cu max b tmax Cumax (mg/kg) (mg/l) (timer) (mg/l) 0-1 mnd 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 mnd 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6-12 mnd 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 år 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Maksimal plasmakonsentrasjon for ubundet fraksjon b Tid til maksimal plasmakonsentrasjon for ubundet fraksjon c Observert og dosenormalisert maksimal plasmakonsentrasjon for ubundet fraksjon Ved 6 måneders alder, som var vendepunktet for endring i anbefalt doseringshastighet for kontinuerlig epidural infusjon, nådde clearance for ubundet ropivakain 34 % og ubundet PPX 71 % av verdien ved fullt utviklede organer. Den systemiske eksponeringen er høyere hos nyfødte og også noe høyere hos spedbarn mellom 1 og 6 måneder, sammenlignet med eldre barn. Dette er forbundet med den umodne leverfunksjonen. Dette kompenseres imidlertid delvis med en anbefalt 50 % lavere doseringshastighet for kontinuerlig infusjon hos spedbarn under 6 måneder. Simuleringer av summen av ubundne plasmakonsentrasjoner av ropivakain og PPX, basert på farmakokinetiske parametre og deres variasjon i populasjonsanalysen, tyder på at for én enkelt kaudal blokade må den anbefalte dosen økes med en faktor på 2,7 i den yngste gruppen og en faktor på 7,4 i aldersgruppen 1 10 år for at den øvre fastsatte 90 %-grensen av konfidensintervallet skal nå terskelen for systemisk toksisitet. Tilsvarende faktor for kontinuerlig epidural infusjon er henholdsvis 1,8 og 3, Prekliniske sikkerhetsdata Basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering, reproduksjonstoksisitet, mutagent potensial og lokal toksisitet ble det ikke vist noen fare for mennesker, annet enn de som kan forventes på grunnlag av farmakodynamisk virkning ved høye doser av ropivakain (f.eks. CNS-symptomer inkludert kramper, og kardiotoksisitet). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Saltsyre 0,36 % (til ph-justering) Natriumhydroksid 0,4 % (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 11

12 6.3 Holdbarhet 30 måneder Holdbarhet etter anbrudd: Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet brukes umiddelbart, med mindre åpningsmetoden hindrer risikoen for mikrobiologisk kontaminering. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke fryses. Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd, se pkt Emballasje (type og innhold) 10 ml og 20 ml ampuller av polyetylen (LDPE) i pakninger med 20 stk. LDPE-ampullene er spesialdesignet for å passe til sprøyter med Luer lock og Luer fit. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse Melsungen Tyskland Postadresse: Melsungen Tyskland Tlf: +49/5661/71-0 Faks: +49/5661/ MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO