PREPARATOMTALE. Ropivacain Fresenius Kabi 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Ropivacain Fresenius Kabi 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml injeksjonsvæske inneholder 5 mg ropivakainhydroklorid. Hver 10 ml ampulle inneholder 50 mg ropivakainhydroklorid. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver 10 ml ampulle inneholder 1,38 mmol (31,7 mg) natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning Klar, fargeløs oppløsning. ph: 4,0-6,0 Osmolalitet: mosmol/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ropivacain Fresenius Kabi 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning er indisert til intratekal administrasjon ved operasjonsanestesi. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Ropivacain Fresenius Kabi skal kun brukes av, eller under oppsyn av, klinikere med erfaring i regional anestesi. Dosering Voksne og ungdom over 12 år Tabellen er veiledende for dosering for intratekal blokade hos voksne. Den minste dose som er nødvendig for å oppnå effektiv blokade bør brukes. Legens erfaring og kjennskap til pasientens fysiske tilstand er viktig for å bestemme doseringen. 1

2 Konsentrasjon mg/ml Volum ml Dose mg Anslagstid minutter Anestesi ved kirurgiske inngrep Intratekal administrasjon Operasjon 5, Varighet timer Dosene i tabellen anses som nødvendige for å oppnå en tilfredsstillende blokade og skal betraktes som veiledende for voksne pasienter. Individuell variasjon mht. anslagstid og varighet forekommer. Tallene under Dose angir antatt gjennomsnittlig doseringsintervall. Standard lærebøker bør brukes for informasjon om individuelle pasientbehov og faktorer som påvirker de enkelte blokadeteknikkene. Nedsatt nyrefunksjon Vanligvis er det ikke behov for dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ved bruk av enkeltdoser eller korttidsbehandling (se pkt 4.4. og 5.2). Nedsatt leverfunksjon Ropivakainhydroklorid metaboliseres i leveren og bør derfor brukes med forsiktighet til pasienter med alvorlig leversykdom. Ved gjentatte doser kan dosereduksjon være nødvendig pga. forsinket eliminasjon (se pkt 4.4. og 5.2). Pediatrisk populasjon (< 12 år) Intratekal administrasjon er ikke undersøkt hos spedbarn, små barn eller store barn (se pkt 4.4. og 5.2). Administrasjonsmåte Intratekal injeksjon. Det anbefales forsiktig aspirasjon før og under injeksjon for å unngå intravaskulær injeksjon. Utilsiktet intravaskulær injeksjon medfører midlertidig økning i hjerterytme. Aspirasjonen bør utføres før og under administrasjon av hoveddosen, som settes langsomt eller trinnvis med en hastighet på mg/min, under nøye observasjon av pasientens vitale funksjoner og under verbal kontakt. Ved symptomer på toksisitet må injeksjonen avbrytes umiddelbart. Intratekal injeksjon bør iverksettes etter identifikasjon av subaraknoidalrommet, og når det sees tilbakeløp av klar cerebrospinalvæske (CFS) fra spinalnålen eller denne er detektert ved aspirasjon. 2

3 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet for virkestoffet, for andre lokalanestetika av amidtypen eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Vanlige kontraindikasjoner relatert til regional anestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes, må tas i betraktning Intravenøs regional anestesi Obstetrisk paracervikal anestesi Større nerveblokade er kontraindisert hos pasienter med hypovolemi 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Regional anestesi skal alltid utføres i godt utstyrte lokaler og av kvalifisert personell. Utstyr og medikamenter til overvåkning og livreddende behandling skal være umiddelbart tilgjengelig. Ved omfattende blokade bør tilstanden til pasienten optimaliseres og det bør det settes inn en intravenøs kanyle før blokaden settes i gang. Den ansvarlige legen må ta nødvendige forholdsregler for å unngå intravaskulær injeksjon (se pkt 4.2), ha relevant erfaring og være kjent med diagnostikk og behandling av bivirkninger, systemisk toksisitet og andre komplikasjoner (se pkt. 4.8 og 4.9). Systemisk toksisitet forventes ikke i forbindelse med intratekal administrasjon, da dosen er lav. Administrasjon av en for stor dose inn i det subaraknoidale rom kan føre til total spinalblokade (se pkt. 4.9). Overfølsomhet Det må tas hensyn til mulig kryssoverfølsomhet med andre lokalanestetika av amidtypen (se pkt. 4.3). Hypovolemi Pasienter med hypovolemi, uansett årsak, kan utvikle plutselig og alvorlig hypotensjon under epiduralanestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes (se pkt. 4.3). Pasienter med dårlig allmenntilstand Pasienter med dårlig allmenntilstand på grunn av høy alder eller andre kompliserende faktorer, f.eks. partiell eller komplett hjerteblokk, fremskreden leversykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, krever spesiell oppmerksomhet selv om regional anestesi ofte er indisert til disse pasientene Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Ropivakainhydroklorid metaboliseres i leveren og må derfor brukes med forsiktighet til pasienter med alvorlig leversykdom. Ved gjentatt dosering kan det bli nødvendig med dosereduksjon på grunn av forsinket eliminasjon. Vanligvis er det ikke behov for dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ved bruk av enkeltdose eller korttidsbehandling. Acidose og redusert nivå av plasmaproteiner, som ofte sees hos pasienter med kronisk nyresvikt, kan øke risikoen for systemisk toksisitet. Akutt porfyri 3

4 Ropivacain Fresenius Kabi injeksjonsvæske er muligens porfyrinogent og skal kun forskrives til pasienter med akutt porfyri når annen sikker behandling ikke er mulig. Nødvendige forholdsregler må tas overfor sårbare pasienter, se standard lærebøker eller konsultér spesialist på området. Langtidsbruk Bruk av ropivakainhydroklorid over en lengre periode bør unngås til pasienter som samtidig behandles med sterke CYP1A2-inhibitorer, som fluvoxamin og enoxacin (se pkt. 4.5). Pediatrisk populasjon Intratekal administrasjon hos spedbarn og større barn er ikke dokumentert. Dette legemidlet inneholder 0,138 mmol (eller 3,17 mg) natrium per ml. Dette må tas i betraktning ved behandling av pasienter på en kontrollert natriumdiett. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ropivakainhydroklorid bør brukes med forsiktighet til pasienter som får andre lokalanestetika eller legemidler med strukturell likhet med lokalanestetika av amidtypen, f.eks. visse antiarytmika som lidokain og mexiletin, da systemiske toksiske effekter er additive. Ved samtidig bruk av Ropivacain Fresenius Kabi og midler for generell anestesi eller opioider kan de enkelte legemidlers (bi)virkninger forsterkes. Spesifikke interaksjonstudier med ropivakainhydroklorid og antiarytmika av klasse III (f.eks. amiodaron) er ikke gjennomført, men forsiktighet anbefales (se pkt. 4.4). Cytokrom P450 (CYP) 1A2 er involvert i dannelsen av hovedmetabolitten 3-hydroxyropivakain. In vivo plasmaclearance av ropivakainhydroklorid ble redusert med opptil 77 % ved samtidig bruk av fluvoxamin, en selektiv og potent CYP1A2-hemmer. Potente hemmere av CYP1A2 som fluvoxamin og enoxacin gitt samtidig med Ropivacain Fresenius Kabi kan derfor gi interaksjon med ropivakainhydroklorid. Langtidsbehandling med ropivakainhydroklorid bør derfor unngås hos pasienter som samtidig behandles med potente CYP1A2-hemmere (se pkt. 4.4). In vivo plasmaclearance av ropivakainhydroklorid ble redusert med 15 % ved samtidig bruk av ketoconazol, en selektiv og potent inhibitor av CYP3A4. Hemningen av dette isoenzymet har imidlertid sannsynligvis ingen klinisk relevans. Ropivakainhydroklorid er en kompetitiv hemmer av CYP2D6 in vitro, men ser ikke ut til å hemme dette isoenzymet ved plasmakonsentrasjoner som nås ved klinisk bruk. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Med unntak av epidural til obstetrisk bruk, finnes det ikke relevante data om bruk av ropivakainhydroklorid ved graviditet hos mennesker. Dyrestudier tyder ikke på direkte eller indirekte skadelig virkninger i forbindelse med graviditet, på embryonal/føtal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). 4

5 Amming Det finnes ikke tilgjengelige data om utskillelsen av ropivakainhydroklorid i morsmelk hos mennesker. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Avhengig av dosering kan lokalanestetika ha en svak effekt på mental funksjon og koordinering, selv uten åpenbar CNS-toksisitet, og motorikk og våkenhet kan påvirkes midlertidig. 4.8 Bivirkninger Bivirkningsprofilen for Ropivacain Fresenius Kabi likner den for andre langtidsvirkende lokalanestetika av amidtypen. Bivirkninger må sees adskilt fra de fysiologiske effektene av selve nerveblokaden, f.eks. hypotensjon og bradykardi under intratekal anestesi, og bivirkninger forårsaket direkte av selve nålestikket (f.eks., spinalt hematom, postdural punktur hodepine, meningitt og epidural abscess). De vanligst rapporterte bivirkningene, kvalme og hypotensjon, forekommer svært ofte under anestesi og kirurgi generelt. Det er ikke mulig å skille virkningene som opptrer på grunn av den kliniske situasjonen fra dem som forårsakes av legemidlet eller blokaden. Total spinal blokade kan forekomme med alle lokalanastetika hvis en epidural dose utilsiktet administreres intratekalt, eller hvis det administreres en for stor dose intratekalt. Systemiske og lokale bivirkninger av Ropivacain Fresenius Kabi skyldes vanligvis for høy dose, rask absorpsjon eller utilsiktet intravaskulær injeksjon. Derimot forventes ikke systemiske toksiske reaksjoner ved intratekal anestesi på grunn av de lave dosene som brukes. Forekomsten av bivirkninger i listen nedenfor er satt opp etter følgende konvensjon: Svært vanlige 1/10 Vanlige 1/100 til <1/10 Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 Sjeldne 1/ til <1/1000 Svært sjeldne <1/ Ikke kjent Kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Angst Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hopdepine, parestesier, svimmelhet Mindre vanlige: Symptomer på CNS-toksisitet (kramper, grand mal kramper, slaganfall, ørhet, cirkumoral parestesi, nummenhet i tungen, hyperakusi, tinnitus, synsforstyrrelser, dysartri, muskelrykninger, tremor)*, hypoestesi Hjertesykdommer 5

6 Vanlige: Sjeldne: Bradykardi, takykardi Hjertestans, hjertearytmier Karsykdommer Svært vanlige: Hypotensjon a) Vanlige: Hypertensjon Mindre vanlige: Synkope Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: Dyspné Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Kvalme Vanlige: Oppkast b) Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige: Urinretensjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Ryggsmerter, hypertermi, stivhet Mindre vanlige: Hypotermi Sjeldne: Allergiske reaksjoner (anafylaksi, angioneurotisk ødem, urtikaria) * ) Disse symptomene opptrer oftest på grunn av utilsiktet intravaskulær injeksjon, overdose eller rask absorsjon (se pkt. 4.9) a) Hypotensjon sees sjeldnere hos barn (>1/100) b) Oppkast sees oftere hos barn (>1/10) Klasse-relaterte bivirkninger Nevrologiske komplikasjoner Nevropati og ryggmargsdysfunksjon (f.eks. arteria spinalis anterior-syndrom, araknoiditt, cauda equina-syndrom), som i sjeldne tilfeller kan føre til permanent følgesykdom (sekvele), er sett i forbindelse med regionalanestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som ble brukt. Total spinalblokade Total spinalblokade kan forekomme dersom en for stor dose settes intratekalt. Akutt systemisk toksisitet Systemiske toksiske reaksjoner omfatter hovedsakelig sentralnervesystemet (CNS) og det kardiovaskulære system (CVS). Slike reaksjoner forårsakes av høy serumkonsentrasjon av et lokalanestetikum, noe som kan forekomme ved utilsiktet intravaskulær injeksjon, overdose eller uvanlig rask absorpsjon fra rikt vaskulariserte områder (se pkt. 4.4). CNS-reaksjoner er like for alle lokalanestetika av amidtypen, mens kardiale reaksjoner avhenger mer av den aktive substans, både kvantitativt og kvalitativt. Sentralnervesystemet Sentralnervesystemtoksisitet er en gradvis respons med symptomer av økende alvorlighetsgrad. Initialt sees symptomer som syns- eller hørselforstyrrelser, perioral 6

7 følelsesløshet, svimmelhet, ørhet, prikkende følelse og parestesier. Dysartri, muskulær rigiditet og muskelrykninger er mer alvorlige tegn og kan inntre før generelle kramper. Disse tegnene må ikke forveksles med underliggende nevrologisk sykdom. Det kan forekomme bevisstløshet og tonisk-kloniske (grand mal) kramper med varighet fra få sekunder til flere minutter. Hypoksi og hyperkapni oppstår raskt ved kramper på grunn av økt muskelaktivitet, sammen med endringer i respirasjonen. I alvorlige tilfeller kan det oppstå apné. Økende respiratorisk og metabolsk acidose forsterker den toksiske effekten av lokalanestetika. Ved redistribusjon av den aktive substansen fra sentralnervesystemet og påfølgende metabolisme og utskillelse går symptomene tilbake. Bedringen kan inntreffe raskt med mindre det er gitt store doser av legemidlet. Kardiovaskulær toksisitet Kardiovaskulær toksisitet indikerer en mer alvorlig situasjon. Hypotensjon, bradykardi, arytmi og til og med hjertestans kan oppstå ved høy systemisk konsentrasjon av lokalanestetika. Hos frivillige forsøkspersoner førte intravenøs infusjon med ropivakainhydroklorid til tegn på nedsatt konduktivitet og kontraktilitet. Symptomer på toksisitet i sentralnervesystemet oppstår som oftest før kardiovaskulære toksiske effekter, med mindre pasienten får generell anestesi eller er kraftig sedert med legemidler som benzodiazepiner eller barbiturater. Pediatrisk populasjon Hos barn kan det være vanskelig å oppdage tidlige tegn på toksisitet av lokalanestetika, fordi de kan ha vanskelighter med å uttrykke seg verbalt, eller hvis de gis generell anestesi (se pkt. 4.4). Ropivacain Fresenius Kabi er ikke beregnet til bruk hos barn under 12 år. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field C 4.9 Overdosering Symptomer på overdosering Utilsiktet intravaskulær injeksjon av lokalanestetika kan gi umiddelbare (i løpet av sekunder til få minutter) systemiske toksiske reaksjoner. Ved overdosering kan det ta 1-2 timer før maksimal plasmakonsentrasjon nås, avhengig av injeksjonsstedet, og tegn på toksisitet kan derfor oppstå sent (se pkt. 4.8 Akutt systemisk toksisitet, Sentralnervesystemet og Kardiovaskulær toksisitet ). Systemisk toksisitet forventes ikke etter intratekal administrasjon på grunn av den lave administrerte dose. Administrasjon av en alt for stor dose inn i det subaraknoidale rom kan føre til total spinalblokade. Behandling ved overdosering 7

8 Ved tegn på akutt systemisk toksisitet må injeksjon av lokalanestetikum avbrytes umiddelbart og CNS-symptomer (kramper, CNS-depresjon) umiddelbart behandles med ventilasjonsstøtte og antikonvulsiva. Ved sirkulasjonsstans må hjerte-lungeredning iverksettes umiddelbart. Optimal oksygentilførsel, ventilasjon og sirkulatorisk støtte samt behandling av acidose er av avgjørende betydning. Ved kardiovaskulær depresjon (hypotensjon, bradykardi) må behandling med intravenøs væske, vasopressor og/eller inotrope midler vurderes. Dosering til barn bestemmes ut fra alder og kroppsvekt. Ved hjertestans kan det være nødvendig med forlenget gjenopplivingsforsøk for å oppnå et positivt resultat. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Lokalanestetika av amidtype, ATC-kode: N01BB09 Ropivakainhydroklorid er et langtidsvirkende lokalanestetikum av amidtypen med både anestetisk og analgetisk virkning. Ved høye doser ropivakainhydroklorid oppnås operasjonsanestesi, ved lavere doser sensorisk blokade med begrenset og ikke-progressiv motorisk blokade. Virkningsmekanismen er en reversibel reduksjon i nervefibrenes membranpermeabilitet for natriumioner. Dette fører til nedsatt depolariseringshastighet og økt eksitasjonsterskel, som resulterer i lokal blokkering av nerveimpulser. Ropivakainhydrokloridets mest karakteristiske egenskap er lang virketid. Anslagstid og varighet av den lokalanestetiske effekten avhenger av injeksjonssted og dose, men påvirkes ikke av tilsatt vasokonstriktor (f.eks. adrenalin). For detaljer vedrørende anslags- og virkningstid for Ropivacain Fresenius Kabi, se pkt Friske frivillige som fikk intravenøs infusjon, tolererte ropivakainhydroklorid godt i lave doser og fikk CNS-symptomer som forventet ved høyeste tolererte dose. Klinisk erfaring med ropivakainhydroklorid tyder på høy sikkerhetsmargin ved riktig bruk i anbefalte doser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og distribusjon Ropivakainhydroklorid har et kiralt senter og er tilgjengelig som ren S-(-)-enantiomer. Det er meget fettoppløslig. Alle metabolitter har lokalanestetisk effekt, men er langt mindre potente og har kortere virkningstid enn ropivakainhydroklorid. Plasmakonsentrasjonen av ropivakainhydroklorid avhenger av dose, administrasjonsvei og vaskulariseringen på injeksjonsstedet. Ropivakainhydroklorid følger lineær farmakokinetikk, og C max er proporsjonal med dosen. 8

9 Ropivakainhydroklorid absorberes fullstendig og bifasisk fra epiduralrommet med halveringstid for de to fasene på 14 minutter og 4 timer hos voksne. Den langsomme absorpsjonen er den hastighetsbestemmende faktor for eliminasjon av ropivakainhydroklorid. Dette forklarer hvorfor eliminasjonshalveringstiden er lengre etter epidural enn etter intravenøs tilførsel. Ropivakainhydroklorid absorberes bifasisk fra det kaudale epiduralrommet også hos barn. Ropivakainhydroklorid har gjennomsnittlig total plasmaclearance på ca 440 ml/minutt, renal clearance på 1 ml/minutt, distribusjonsvolum ved steady state på 47 liter og terminal halveringstid på 1,8 timer etter intravenøs tilførsel. Ropivakainhydroklorid har en intermediær hepatisk utskillelsesratio på ca. 0,4. Det bindes hovedsakelig til 1-sure-glykoproteiner i plasma med en ubundet fraksjon på ca 6 %. Det er observert en økning i total plasmakonsentrasjon ved kontinuerlig epidural infusjon, relatert til en postoperativ økning i 1-surt glykoprotein. Variasjoner i ikke-bundet, dvs. farmakologisk aktiv, konsentrasjon er langt mindre enn i den totale plasmakonsentrasjonen. Ettersom ropivakainhydroklorid har en intermediær til lav hepatisk utskillelsesratio, vil eliminasjonshastigheten avhenge av den ubundne plasmakonsentrasjonen. Slik det er vist i studier av barn og voksne, vil en postoperativ økning i AAG redusere den ubundne fraksjonen på grunn av økt proteinbinding, noe som vil redusere total clearance og resultere i økt total plasmakonsentrasjon. Clearance av fritt ropivakainhydroklorid forblir uendret, noe som vises ved stabil ubundet konsentrasjon ved postoperativ infusjon. Det er den ubundne plasmakonsentrasjonen som relateres til systemiske farmakodynamiske effekter og toksisitet. Ropivakainhydroklorid passerer placenta og likevekt for den ubundne fraksjonen oppnås raskt. Graden av plasmaproteinbinding hos fosteret er mindre enn hos moren. Dette gir lavere total plasmakonsentrasjon hos fosteret enn hos moren. Biotransformasjon og eliminasjon Ropivakainhydroklorid blir i stor grad metabolisert, hovedsakelig ved aromatisk hydroksylering. Totalt 86 % av dosen utskilles i urin etter intravenøs tilførsel, herav bare ca. 1 % som uforandret ropivakainhydroklorid. Hovedmetabolitten er 3-hydroksyropivakain, hvorav 37 % utskilles i urin, størstedelen konjugert. Urinutskillelsen av 4- hydroksyropivakain, den N-dealkylerte metabolitten (PPX) og den 4-hydroksy-dealkylerte metabolitten utgjør 1-3 %. Konsentrasjonen av konjugert og ukonjugert 3- hydroksyropivakain i plasma er knapt påviselige. Lignende metabolittmønster er funnet hos voksne og barn over 1 år. Det er ikke påvist in vivo racemisering av ropivakainhydroklorid. Pediatrisk populasjon Farmaokinetikken for ropivakainhydroklorid hos barn ble beskrevet ved en samlet analyse av data fra flere studier som totalt omfattet 192 barn i alderen 0-12 år. Clearance for fritt ropivakainhydroklorid og PPX samt distribusjonsvolumet for fritt ropivakainhydroklorid avhenger av både kroppsvekt og alder inntil leverfunksjonen er fullt utviklet, deretter er de hovedsakelig avhengig av kroppsvekt. Modningen av clearance for fritt ropivakainhydroklorid synes å være fulstendig ved 3 års alder, clearance for PPX ved 1 års alder og distribusjonsvolumet for fritt ropivakainhydroklorid ved 2 års alder. Distribusjonsvolumet for fritt PPX avhenger kun av kroppsvekt. Ettersom PPX har lengre halveringstid og lavere clearance, kan denne metabolitten akkumulers under epidural infusjon. 9

10 Clearance for fritt ropivakainhydroklorid (Clu) har nådd verdier som hos voksne ved ca. 6 måneders alder. Verdiene for total clearance av ropivakainhydroklorid (Cl) som angis i tabellen nedenfor, er ikke påvirket av den postoperative økningen i AAG. Estimater av farmakokinetiske parametre hos barn utfra analyse av data fra flere studier Alder Vekt a Clu b kg l/time/kg l/kg l/time/kg timer timer Nyfødt 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 måned 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 måneder 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 år 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 år 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 år 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 Vu c Cl d a Median kroppsvekt for de ulike aldersgrupper, basert på WHOs database. b Clearance for fritt ropivakainhydroklorid c Distribusjonsvolum for fritt ropivakainhydroklorid d Total clearance for ropivakainhydroklorid e Terminal halveringstid for ropivakainhydroklorid f Terminal halveringstid for PPX t½ e t½ppx f Simulert gjennomsnittlig høyeste plasmakonsentrasjon av fritt ropivakainhydroklorid (Cumax) etter éngangs kaudal blokade tenderte til å ligge noe høyere hos nyfødte og tiden til Cumax (tmax) gikk noe ned med økende alder. Simulert gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av fritt ropivakainhydroklorid ved slutten av 72 timer kontinuerlig epidural infusjon i anbefalt dosering viste også høyere nivåer hos nyfødte sammenliknet med spedbarn og barn (se pkt. 4.4). Simulert gjennomsnittlig og observert fritt Cumax etter éngangs kaudal blokade Aldersgruppe Dose Cumax a tmax b Cumax c (mg/kg) (mg/l) (timer) (mg/l) 0-1 måned 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 måneder 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6-12 måneder 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 år 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Maksimal plasmakonsentrasjon av fritt ropivakainhydroklorid b Tid til maksimal plasmakonsentrasjon av fritt ropivakainhydroklorid c Observert og dosejustert maksimal plasmakonsentrasjon av fritt ropivakainhydroklorid Ved 6 måneders alder, som er knekkpunktet for endring i anbefalt infusjonshastighet ved kontinuerlig epidural infusjon, har clearance for fritt ropivakainhydroklorid nådd 34 % og for fritt PPX 71 % av moden verdi. Systemisk eksponering er høyere hos nyfødte og også noe høyere hos barn mellom 1-6 måneder sammenlignet med større barn. Det skyldes at 10

11 modningen av leverfunksjonen ikke er fullstendig. Dette kompenseres delvis med anbefalingen om 50 % lavere infusjonshastighet ved kontinuerlig infusjon til spedbarn under 6 måneders alder. Simuleringer av sammenlagte plasmakonsentrasjoner av fritt ropivakainhydroklorid og PPX, basert på PK-parametre og variasjon i populasjonsanalysen (se ovenfor) indikerer at for éngangs kaudal blokade må anbefalt dose økes med en faktor på 2,7 i den yngste gruppen og med en faktor på 7,4 i aldersgruppen 1-10 år for at den øvre forutbestemte 90 % konfidensintervallgrensen når terskelen for systemisk toksisitet. Tilsvarende faktorer for kontinuerlig epidural infusjon er henholdsvis 1,8 og 3, Prekliniske sikkerhetsdata På grunnlag av konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi og toksisitetstester ved éngangs og gjentatt dosering, ble ingen spesiell fare for mennesker identifisert mht. reproduksjonstoksisitet, mutagenisitet eller lokal toksisitet, annet enn det som kan forventes ut fra den farmakodynamiske effekten av høye doser ropivakainhydroklorid (f.eks. CNS symptomer, herunder kramper og kardiotoksisitet). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Saltsyre (til ph-justering) Natriumhydroksid (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. I alkaliske oppløsninger kan det oppstå utfelling, da ropivakainhydroklorid er tungt oppløselig ved ph > Holdbarhet Holdbarhet før åpning 3 år Holdbarhet etter åpning Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart etter åpning. Dersom produktet ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstiden og -forholdene før anvendelse brukerens ansvar. Oppbevaringstiden bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 C. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. 11

12 Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt Emballasje (type og innhold) 10 ml gjennomsiktig polypropylenampulle Polypropylenampullene er spesielt utformet så de passer til Luer lock og Luer-sprøyter. Pakningsstørrelser: 1, 5, 10 ampulle(r) i blisterpakning Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering Ropivacain Fresenius Kabi er ikke tilsatt konserveringsmidler og beregnet kun til engangsbruk. Eventuelle rester kasseres. Legemidlet bør undersøkes visuelt før bruk. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og fri for partikler, og hvis emballasjen er uskadet. Den intakte beholderen skal ikke autoklaveres på nytt. Destruksjon Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Fresenius Kabi Norge AS Postboks Halden 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO