Naropin 7,5 mg/ml 1 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 7,5 mg ropivakainhydroklorid.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN NAROPIN 2 mg/ml, infusjons-/injeksjonsvæske, oppløsning NAROPIN 5 mg/ml, injeksjonsvæske, oppløsning NAROPIN 7,5 mg/ml, injeksjonsvæske, oppløsning NAROPIN 10 mg/ml, injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ropivakainhydroklorid 2,0 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml og 10,0 mg/ml. Naropin 2 mg/ml 1 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 2 mg ropivakainhydroklorid. 1 ampulle på 10 ml eller 20 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 20 mg eller 40 mg ropivakainhydroklorid. 1 infusjonspose på 100 ml eller 200 ml infusjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 200 mg eller 400 mg ropivakainhydroklorid. Naropin 5 mg/ml 1 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 5 mg ropivakainhydroklorid. 1 ampulle på 10 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 50 mg ropivakainhydroklorid. Naropin 7,5 mg/ml 1 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 7,5 mg ropivakainhydroklorid. 1 ampulle på 10 ml eller 20 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 75 mg eller 150 mg ropivakainhydroklorid. Naropin 10 mg/ml 1 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 10 mg ropivakainhydroklorid. 1 ampulle på 10 ml eller 20 ml injeksjonsvæske inneholder ropivakainhydrokloridmonohydrat tilsvarende 100 mg eller 200 mg ropivakainhydroklorid. Hjelpestoff med kjent effekt: 2 mg/ml: Hver 10 ml ampulle inneholder 1,48 mmol (34 mg) natrium Hver 20 ml ampulle inneholder 2,96 mmol (68 mg) natrium Hver 100 ml infusjonspose inneholder 14,8 mmol (340 mg) natrium Hver 200 ml infusjonspose inneholder 29,6 mmol (680 mg) natrium 5 mg/ml: Hver 10 ml ampulle inneholder 1,37 mmol (31,5 mg) natrium 7,5 mg/ml: Hver 10 ml ampulle inneholder 1,3 mmol (29,9 mg) natrium Hver 20 ml ampulle inneholder 2,6 mmol (59,8 mg) natrium 1

2 10 mg/ml: Hver 10 ml ampulle inneholder 1,2 mmol (28 mg) natrium Hver 20 ml ampulle inneholder 2,4 mmol (56 mg) natrium For fullstendig liste over hjelpestoffer se punkt LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning Injeksjonsvæske, oppløsning: Steril isoton og isobar oppløsning, ph = 4,0-6,0. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Naropin 7,5 mg/ml er indisert hos voksne og barn over 12 år for kirurgisk anestesi: Epiduralblokade ved kirurgi, inkludert keisersnitt Større nerveblokader Regionale blokader Naropin 10 mg/ml er indisert hos voksne og barn over 12 år for kirurgisk anestesi: Epiduralblokade ved kirurgi Naropin 5 mg/ml er indisert for Intratekal administrasjon ved kirurgisk anestesi hos voksne Enkel perifer nerveblokade hos barn fra 1 år til og med 12 år for akutt smertebehandling (per- og postoperativt) Naropin 2 mg/ml er indisert for akutt smertebehandling Hos voksne og barn over 12 år for: Kontinuerlig epidural infusjon eller intermitterende bolusadministrasjon ved postoperativ smerte eller fødselsveer Regionale blokade Kontinuerlig perifer nerveblokade via en kontinuerlig infusjon eller intermitterende bolusinjeksjoner, f.eks. postoperativ smertebehandling Hos barn fra 1 år til og med 12 år for Enkel og kontinuerlig perifer nerveblokade Hos nyfødte, spedbarn og barn til og med 12 år for (peri-og postoperative) Kaudal epiduralblokade Kontinuerlig epidural infusjon 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Legemidlet bør kun brukes av eller under tilsyn av leger med erfaring i regional anestesi. 2

3 Lavest mulige dose for adekvat anestesi skal etterstrebes. Voksne og barn over 12 år Følgende tabell gir veiledende dosering for vanlige blokader, og bør tilpasses blokadens omfang og pasientens allmenntilstand. Generelt krever anestesi ved kirurgisk inngrep (f.eks. epidural anestesi) større konsentrasjoner og doser enn analgesi ved akutt smertebehandling. Tabell 1: Voksne og barn over 12 år Kons. mg/ml Volum ml Dose mg Anslagstid, min. Varighet timer ANESTESI VED KIRURGISK INNGREP Lumbal epidural injeksjon Kirurgi 7, Keisersnitt 7, Torakal epidural injeksjon Blokade for postoperativ smertelindring 7, (avheng. av inj.- nivå) Intratekal administrasjon (voksne) Kirurgi 5, Større nerveblokader* (f.eks. brakial pleksus) 7, Perifere nerveblokader og infiltrasjon 7, , AKUTT SMERTEBEHANDLING Lumbal epidural injeksjon Bolus ,5-1,5 Intermitterende injeksjoner ("top-up") (f.eks. smertebehandling ved fødsel) (minimumintervall 30 minutte r) Lumbal epidural infusjon Kontinuerlig infusjon f.eks. smertebehandling ved fødsel postoperativ analgesi Torakal epidural infusjon ml/time 6-14 ml/time mg/time mg/time 3

4 Kontinuerlig infusjon (f.eks. postoperativ analgesi) Perifere nerveblokader og infiltrasjon (Mindre nerveblokader og infiltrasjon) ml/time mg/time Femoral eller interscalene blokade: Kontinuerlig infusjon eller intermitterende bolus-injeksjoner ml/time mg/time NA NA * Med hensyn til større nerveblokader, så er det kun for brakial pleksus blokade en doseanbefaling kan gis. For andre større nerveblokader må dosen justeres etter administrasjonssted og pasientens tilstand. Interscalen og supraklavikulær brakialpleksusblokade kan være assosiert med høyere frekvens av alvorlige bivirkninger, uavhengig av lokalanestetika som brukes. Tabellen viser dosene som anses nødvendige for å oppnå tilfredsstillende blokade og bør betraktes som veiledende for voksne pasienter. Det kan forekomme store individuelle variasjoner med hensyn til hvor lang tid det tar før preparatet får full virkning og hvor lenge effekten varer. Tallene viser antatt gjennomsnittlig dosespektrum. Man bør konsultere gjeldende litteratur med hensyn på spesifikke blokade-teknikker og individuelle pasient-tilpasninger. For å unngå intravaskulær injeksjon bør aspirasjon gjentas før og under administrasjon av hoveddosen, som bør injiseres langsomt eller ved trinnvis dosering, mg/min., under kontinuerlig observasjon av og kontakt med pasienten. Ved epidural injeksjon av store doser anbefales det en testdose på 3-5 ml lidokain 1-2 % med adrenalin. Utilsiktet intravaskulær injeksjon kan ytre seg ved en midlertidig økning i hjertefrekvensen og en utilsiktet intratekal injeksjon ved tegn på spinalblokade. Injeksjonen skal avbrytes umiddelbart hvis det oppstår toksiske symptomer. Ved blokade av plexus brachialis med 40 ml ropivakain 7,5 mg/ml kan den maksimale plasmakonsentrasjonen av ropivakain hos noen pasienter nærme seg det nivå der lette symptomer på CNStoksisitet har blitt beskrevet. Doser over 40 ml ropivakain 7,5 mg/ml (300 mg ropivakain) anbefales derfor ikke. Ved epidural anestesi i kliniske studier er det brukt enkeltdoser på inntil 250 mg ropivakain, og disse ble tolerert godt. Før spinale injeksjoner settes, skal subaraknoidalrommet identifiseres og klar cerebrospinalvæske (CSF) sees fra spinalnålen, eller detekteres ved aspirasjon. Ved langvarige epidurale blokader, enten ved kontinuerlig infusjon eller gjentatte bolusdoser, bør det tas hensyn til risikoen for toksisk plasmakonsentrasjon eller lokal nerveskade. Kumulative doser på opptil 800 mg ropivakain, ved kirurgi og postoperativ smertelindring, gitt over 24 timer har vært godt tolerert av voksne. Det samme gjelder kontinuerlig epidural infusjon, postoperativt, ved dosering opptil 28 mg/time i 72 timer. Postoperativ smertebehandling: Om ikke blokaden er gjort preoperativt induseres epiduralblokade med ropivakain 7,5 mg/ml via epiduralkateter. Analgesien vedlikeholdes med ropivakain 2 mg/ml som epiduralinfusjon. I kliniske studier er det vist at infusjonsrater på 6-14 ml (12-28 mg) pr. time vanligvis gir tilstrekkelig analgesi ved moderat til sterk postoperativ smerte. I de fleste tilfellene ble det kun notert svak og ikke-progressiv motorisk blokade. Med denne teknikken er det blitt observert betydelig mindre behov for opioider. Ropivakain 2 mg/ml, alene eller blandet med fentanyl 1-4 g/ml, er i kliniske studier blitt gitt som en epidural infusjon for postoperativ smertelindring i opptil 72 timer. Ropivakain 2 mg/ml (6-14 ml/time) ga tilstrekkelig smertelindring i flertallet av pasientene. Kombinasjonen med ropivakain og fentanyl ga økt smertelindring, men forårsaket opioide bivirkninger. 4

5 Hverken spinal administrasjon eller bruk av ropivakain i konsentrasjoner over 7,5 mg/ml er dokumentert for keisersnitt. Ved langvarig perifer nerveblokade, enten som kontinuerlig infusjon eller ved gjentatte injeksjoner, må man være oppmerksom på risikoen for å nå toksisk plasmanivå, eventuelt indusering av lokal nerveskade. I kliniske studier ble femoral og interskalen blokade oppnådd med 300 mg, respektive 225 mg, ropivakain 7,5 mg/ml før kirurgi. Smertelindring ble opprettholdt med ropivakain 2 mg/ml. Infusjonshastighet eller intermitterende injeksjoner på mg per time i løpet av 48 timer ga tilfredsstillende analgesi, og var godt tolerert. Tabell 2: Anbefalt dosering av naropin for barn 0 år til og med 12 år: AKUTT SMERTEBEHANDLING (Per- og postoperativt) Kaudal epidural administrering 0 år til og med 12 år: Gis som en enkelt injeksjon. Blokader under T12 hos barn med kroppsvekt opptil 25 kg Kons. mg/ml 2,0 Volum ml/kg 1 Dose mg/kg 2 Kontinuerlig epidural infusjon hos barn med kroppsvekt opptil 25 kg 0 måneder opp til 6 måneder Bolusdose a Infusjon inntil 72 timer 2,0 2,0 0,5-1 0,1 ml/kg/time 1-2 0,2 mg/kg/time 6 måneder opp til 12 måneder Bolusdose a Infusjon inntil 72 timer 2,0 2,0 0,5-1 0,2 ml/kg/time 1-2 0,4 mg/kg/time 1 år til og med 12 år Bolusdose b Infusjon inntil 72 timer 2,0 2,0 1 0,2 ml/kg/time 2 0,4 mg/kg/time Perifer nerveblokade 1 år til og med 12 år Enkelt injeksjon (for eksempel ilioingvinal nerveblokade, brakial pleksusblokade) 5,0 0,5-0,6 2,5-3.0 Kontinuerlig infusjon Infusjon opptil 72 timer. 2,0 0,1-0,3 ml/kg/t 0,2-0,6 mg/kg/t a Doser i nedre doseintervall anbefales for torakal epiduralblokade, mens doser i øvre doseintervall anbefales for lumbal eller kaudal epiduralblokade. b Anbefales for lumbal epiduralblokade. Det er anbefalt å redusere bolusdosen for torakal epidural analgesi. Bruk av ropvakain 7,5 og 10 mg/ml kan være assosiert med systemiske og sentraltoksiske tilstander hos barn. Lavere styrke (2 mg/ml og 5 mg/ml) er mere hensiktsmessig for administrasjon i denne populasjonen. Dosen for perifer blokk hos spedbarn og barn gir en veiledning for bruk hos barn uten alvorlig sykdom. Mer konservative doser og en god oppfølging er anbefalt for barn med alvorlige sykdommer. 5

6 Intratekal administrasjon er ikke blitt undersøkt verken hos spedbarn eller barn. Bruk av ropivakain hos premature barn er ikke dokumentert. Dosene i tabellen skal betraktes som veiledende ved bruk hos barn. Individuelle forskjeller forekommer. Hos overvektige barn, kan en gradvis reduksjon av dosen ofte være nødvendig, og bør baseres på den normale kroppsvekten. Volumet for enkeltdose kaudal epiduralblokade og volumet for epidurale bolusdoser bør ikke overskride 25 ml hos noen pasient. For faktorer som kan påvirkespesifikke blokadeteknikker, samt for individuelle pasientkrav: Se lærebøker. Det anbefales forsiktig aspirasjon før og under injeksjon for å unngå intravaskulær injeksjon. Pasientens vitale funksjoner bør observeres nøye under injeksjonen. Hvis toksiske symptomer oppstår, bør injeksjonen stoppes umiddelbart. En enkelt kaudal epidural injeksjon av ropivakain 2 mg/ml gir tilfredsstillende postoperativ analgesi under T12 hos majoriteten av pasientene når en dose på 2 mg/kg gis i et volum på 1 ml/kg. Som anbefalt i standard lærebøker kan volumet ved kaudal epidural injeksjon justeres for å oppnå en annen distribusjon av sensor-blokade. Hos barn over 4 år har det blitt gitt doser opp til 3 mg/kg med en konsentrasjon av ropivakain på 3 mg/ml. Denne konsentrasjonen er imidlertid assosiert med en høyere insidens av motorisk blokade. Oppdeling av den kalkulerte dosen av lokalanestetika anbefales, uansett administrasjonsrute. Bruk av konsentrasjoner over 5 mg/ml er enda ikke dokumentert hos barn. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor ropivakain eller andre lokalanestetika av amidtypen. eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Generelle kontraindikasjoner relatert til epidural og regional anestesi må tas med i vurderingen uansett hva slagslokalanestesi som benyttes. - Intravenøse regional anestesi. - Obstetrisk paracervikalanestesi. - Større nerveblokader er kontraindisert hos hypovolemiske pasienter. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Regional anestesi skal alltid utføres i godt utstyrte lokaler med kvalifisert personell. Nødvendig utstyr og legemidler for overvåking og resuscitasjon skal være umiddelbart tilgjengelig. Ved omfattende blokade bør tilstanden til pasienten optimaliseres og det bør settes inn en intravenøs kanyle før blokaden settes i gang. Den ansvarlige legen bør ta nødvendige forholdsregler for å unngå intravaskulær injeksjon (se pkt. 4.2) samt ha tilstrekkelig opplæring og kjenne til diagnose og behandling av bivirkninger, systemisk toksisitet og andre komplikasjoner (se pkt. 4.8 og 4.9) slik som utilsiktet subaraknoid injeksjon som kan forårsake en høy spinalblokade med apné og hypotensjon. Kramper har forekommet oftest etter brakial plexus blokade og epiduralblokade. Dette vil sannsynligvis være resultatet av enten en utilsiktet intravaskulær injeksjon eller rask absorpsjon fra injeksjonsstedet. Etter intratekal administrasjon er det ikke forventet systemisk toksisitet på grunn av den lave dosen som er administrert. En stor dose administrert i subaraknoidalrommet kan medføre en total spinalblokade (se pkt. 4.9). Det er nødvendig med forsiktighet for å unngå injeksjoner på betente steder. 6

7 Hjerte og kar Epidural og intratekal anestesi kan føre til hypotensjon og bradykardi. Risikoen for slike effekter kan reduseres f.eks. ved å injisere en vasopressor. Hypotensjon bør behandles omgående med et sympatomimetikum i.v., gjentatt etter behov. Pasienter som behandles med anti-arytmika klasse III (for eksempel amiodaron) bør overvåkes nøye og EKG-monitorering vurderes da effekter på hjertet kan være additive. Det har vært sjeldne rapporter av hjertestans ved bruk av Naropin ved epidural anestesi eller perifer nerveblokade, spesielt etter utilsiktet intravaskulær administrering hos eldre pasienter og hos pasienter med samtidig hjertesykdom. I noen tilfeller har gjenoppliving vært vanskelig. Hvis det skjer hjertestans, kan det være nødvendig med forlenget gjenopplivingstiltak for å bedre muligheten for et positivt resultat. Hode- og nakkeblokader Visse teknikker for lokal anestesi, f.eks. injeksjoner i hode- eller nakkeregionen kan være forbundet med en høyere frekvens av alvorlige bivirkninger uavhengig av type anestetikum. Større nerveblokader Større nerveblokader kan innebære administrering av store volumer lokalanestetika i vev med høy grad av vaskularisering, ofte i nærheten av store årer hvor det er økt risiko for intravaskulær injeksjon og / eller hurtig systemisk absorpsjon som kan lede til høye plasmakonsentrasjoner. Overfølsomhet Det bør tas hensyn til en mulig kryss-overfølsomhet med andre lokalanestetika av amidtypen (se pkt. 4.3). Hypovolemi Pasienter med hypovolemi uansett årsak kan utvikle en plutselig og alvorlig hypotensjon ved epidural og intratekal anestesi uavhengig av lokalanestetikum som blir brukt. Pasienter med dårlig allmenntilstand Pasienter med dårlig allmenntilstand pga høy alder eller andre kompliserende faktorer slik som partiell eller komplett hjerteblokk, fremskreden leversykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, krever spesiell oppmerksomhet, selv om regional anestesi ofte er indisert for disse pasientene. Pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon Ropivakain blir metabolisert i lever og bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig leversykdom. Det kan være nødvendig å redusere gjentatte doser på grunn av forsinket eliminasjon. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det normalt ikke nødvendig å justere dosen ved engangsdoser eller korttidsbehandling. Acidose og redusert plasmaproteinkonsentrasjon, som ofte sees hos pasienter med kronisk nyresvikt, kan øke risikoen for systemisk toksisitet. Akutt porfyri Naropin infusjons-/injeksjonsvæske er muligens porfyrinogent og skal kun foreskrives til pasienter med akutt porfyri når det ikke finnes andre sikre alternativer. Det må tas passende forholdsregler hos sårbare pasienter i overensstemmelse med standard lærebøker og/eller i konsultasjon med eksperter på sykdomsområdet. Hjelpestoffer med kjent virkning/effekt Dette legemidlet inneholder maksimalt 3,7 mg natrium per ml. Det må tas hensyn til dettte hos pasienter på en kontrollert natriumdiett. 7

8 Forlenget administrasjon Forlenget administrasjon med ropivakainbør unngås hos pasienter som samtidig behandles med sterke hemmere av CYP 1 A2, slik som fluvoksamin og enoksacin, (se pkt. 4.5). Pediatrisk populasjon Nyfødte kan trenge spesiell overvåkning på grunn av umodne organer og metabolisme. Det er sett store variasjoner i plasmakonsentrasjon av ropivakain i kliniske studier hos nyfødte, og dette kan tyde på at det foreligger en økt risiko for systemisk toksisitet i denne aldersgruppen, spesielt ved kontinuerlig epidural infusjon. Anbefalt dosering hos nyfødte er basert på begrensede kliniske data. Ved bruk av ropivakain i denne aldersgruppen er det nødvendig med regelmessig monitorering av systemisk toksisitet (for eksempel CNS-toksisitet, EKG, SpO2) og lokal neurotoksisitet (for eksempel forlenget rekonvalesens), og monitoreringen bør fortsette etter endt infusjon på grunn av sakte eliminasjon hos nyfødte. - Sikkerhet og effekt av ropivakain 7,5 mg/ml og 10 mg/ml hos barn til og med 12 år er ikke blitt dokumentert - Sikkerhet og effekt av intratekal administrasjon av ropivakain er ikke blitt dokumentert hos barn - Sikkerhet og effekt av ropivakain 2 mg/ml for regional blokk er ikke blitt dokumentert hos barn <12 år. - Sikkerhet og effekt av ropivakain 2 mg/ml og 5 mg/ml for perifere nerveblokker er ikke dokumentert for spedbarn <1 år. 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon Da de systemtoksiske effektene er additive, bør det utvises forsiktighet ved bruk av ropivakain hos pasienter som får andre lokalanestetika eller legemidler som er strukturelt beslektet med lokalanestetika av amidtypen, f.eks. visse anti-arytmika som lidokain og meksiletin. Samtidig bruk av ropivakain med generelle anestetika eller opioider kan forsterke hverandres (uønskede) effekter. Spesifikke interaksjonsstudier med ropivakain og anti-arytmika, klasse III (f.eks. amiodaron) er ikke utført, men forsiktighet anbefales (se også pkt. 4.4). Cytokrom P450 (CYP) 1A2 er involvert i dannelsen av 3-hydroksyropivakain som er hovedmetabolitten. In vivo var plasmaclearance av ropivakain redusert med opptil 77 % ved samtidig bruk av fluvoksamin, en selektiv og potent kompetitiv hemmer av CYP1A2. Derfor kan sterke hemmere av CYP1A2 slik som fluvoksamin og enoksacin gitt samtidig med en forlenget administrasjon av ropivakain medføre interaksjon med ropivakain. Forlenget administrasjon av ropivakain bør unngås av pasienter som samtidig behandles med sterke CYP1A2-hemmere (se pkt. 4.4). In vivo var plasmaclearance av ropivakain redusert med 15 % ved samtidig administrasjon av ketokonazol som er en selektiv og potent hemmer av CYP3A4. Det er imidlertid ikke sannsynlig at hemming av dette isoenzymet har noen klinisk betydning. In vitro er ropivakain en kompetitiv hemmer av CYP2D6, men synes ikke å hemme dette isoenzymet ved klinisk oppnådde plasmakonsentrasjoner. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Bortsett fra epidural administrasjon ved obstetrisk bruk foreligger det ikke tilstrekkelige data på bruk av ropivakain under graviditet. Eksperimentelle dyrestudier indikerer verken direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryonal/føtal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Slike resultater fra dyrestudier betyr ikke nødvendigvis fravær av skadelige effekter på humane fostre. Epidural bruk av ropivakain ved termin til obstetrisk anestesi eller analgesi er imidlertid godt dokumentert, og ingen negative virkninger observert. Preparatet bør ikke brukes ellers i graviditet hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko. 8

9 Effekten ved keisersnitt er ikke dokumentert ved spinal administrasjon. Amming Det er ingen data vedrørende utskillelseav ropivakain i morsmelk. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Preparatet bør ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ingen data er tilgjengelige. Lokalanestetika kan, avhengig av dosen, ha en mindre innvirkning på den mentale funksjonen og koordineringen selv uten åpenbar CNS-toksisitet og kan føre til midlertidig hemming av bevegelse og årvåkenhet. 4.8 Bivirkninger Bivirkningsprofilen for ropivakain er lik den for andre langtidsvirkende lokalanestetika av amidtypen. Bivirkninger bør holdes atskilt fra de fysiologiske effektene av selve nerveblokaden, f.eks.hypotensjon og bradykardi under spinal/intratekal anestesi, og tilstander forårsaket av kanylepunktering (f.eks.spinalhematom, hodepine etter durapunksjon, meningitt og epiduralabscess). Mange av de mest vanlige rapporterte bivirkningene slik som kvalme, oppkast og hypotensjon er svært vanlige under anestesi og operasjoner generelt og det er ikke mulig å skille de som er forårsaket av den kliniske situasjonen fra de som er forårsaket av legemidlet eller blokaden. Total spinalblokade kan oppstå med alle lokalanestetika dersom en epidural dose utilsiktet blir administrert intratekalt eller dersom det er administrert en altfor stor intratekal dose. Systemisk og lokale bivirkninger fra ropivakain forekommer vanligvis på grunn av for stor dosering, hurtig absorpsjon eller ved en utilsiktet intravaskulær injeksjon. På grunn av de lave dosene som brukes ved intratekal anestesi er det imidlertid ikke forventet systemiske toksiske effekter. Frekvensene som brukes i tabellene i pkt. 4.8 er: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1,000 til <1/100), sjeldne ( 1/10,000 til < 1/1,000), svært sjeldne (<1/10,000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Tabell 3 Bivirkninger ved perineural og epidural administration Organklassesystem Frekvens Bivirkning Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Psykiatriske lidelser Mindre vanlige Angst Allergiske reaksjoner (anafylaktisk sjokk, angionevrotisk ødem og urtikaria) Nevrologiske sykdommer Parestesier, svimmelhet, hodepine Mindre vanlige Ikke kjent Symptomer på CNS-toksisitet (kramper, grand mal kramper, anfall, ørhet, circumorale parestesier, nummenhet i tungen, hyperakusi, tinnitus, synsforstyrrelser, dysartri, muskelrykninger, tremor)*, hypestesi Dyskinesi Hjertesykdommer Bradykardi, takykardi Sjeldne Hjertestans, hjertearytmier 9

10 Organklassesystem Frekvens Bivirkning Karsykdommer Svært vanlige Hypotensjon a) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mindre vanlige Mindre vanlige Svært vanlige Hypertensjon Synkope Dyspné Kvalme Oppkast b) a Hypotensjon er mindre vanlig hos barn (>1/100). b Oppkast er mer vanlig hos barn (>1/10). Mindre vanlige Ryggsmerter Urinretensjon Temperaturøkning,, frysninger Hypotermi * Disse symptomene opptrer vanligvis på grunn av utilsiktet intravaskulær injeksjon, overdose eller rask absorpsjon, se pkt Tabell 4 Tabell over bivirkninger ved intratekal administration Organklassesystem Frekvens Bivirkning Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Hodepine Ikke kjent Allergiske reaksjoner (anafylaktisk sjokk, angionevrotisk ødem og urtikaria. Parestesier, svimmelhet, hypestesi Dyskinesi Hjertesykdommer Svært vanlige Bradykardi Karsykdommer Svært vanlige Hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Synkope Dyspné Kvalme, oppkast Ryggsmerter 10

11 Organklassesystem Frekvens Bivirkning Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Urinretensjon Hypotermi, frysninger Klasserelaterte bivirkninger Dette avsnittet inkluderer komplikasjoner relatert til teknikken som brukes ved anestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som benyttes Nevrologiske komplikasjoner Nevropati og ryggmargsdysfunksjon (f.eks. arteria spinalis anterior-syndrom, araknoiditt, cauda equina) som i sjeldne tilfeller kan gi permanente følger, har blitt assosiert med regional anestesi uansett bruk av lokalanestetika. Total spinalblokade Dersom en epidural dose administreres intratekalt ved en feiltakelse, kan det medføre en total spinalblokade. Akutt systemisk toksisitet Systemiske toksiske reaksjoner omfatter hovedsakelig sentralnervesystemet (CNS) og det kardiovaskulære systemet (CVS). Slike reaksjoner er forårsaket av høye blodkonsentrasjoner av et lokalanestetikum som kan inntreffe ved en (utilsiktet) intravaskulær injeksjon, overdose eller svært rask absorpsjon fra vev med høy grad av vaskularisering, se også pkt CNS-reaksjoner er like for alle lokalanestetika av amid-type, mens hjertereaksjoner er mer avhengig av legemidlet, både kvantitativt og kvalitativt. CNS-toksisitet CNS-toksisitet er en gradvis respons med symptomer og tegn av økende alvorlighetsgrad. De første symptomer slik som syns- og hørselsforstyrrelser, perioral nummenhet, svimmelhet, ørhet, prikking og parestesier er blitt observert. Dysartri, muskelstivhet og muskelrykninger er mer alvorlig og kan være forløper til generaliserte kramper. Disse tegnene må ikke forveksles med nevrotisk atferd. Videre kan det forekomme tap av bevissthet og grand mal kramper med varighet fra noen sekunder til flere minutter. Krampene ledsages raskt av hypoksi og hyperkapni på grunn av den økte muskelaktiviteten sammen med innvirkningen på respirasjonen. I alvorlige tilfeller kan det også forekomme apné. Respiratorisk og metabolsk acidose øker og forsterker den toksiske effekten av lokalanestetika. Restitusjon kommer etter redistribusjon av virkestoffet fra sentralnervesystemet og etterfølgende metabolisme og utskillelse. Restitusjon kan inntreffe rask dersom det ikke er injisert store mengder legemiddel. Kardiovaskulær toksisitet Kardiovaskulær toksisitet indikerer en mer alvorlig situasjon. Hypotensjon, bradykardi, arytmier og til og med hjertestans kan oppstå som følge av høye systemiske konsentrasjoner av lokalanestetika. Hos frivillige ga intravenøs infusjon av ropivakain tegn på nedsatt ledningsevne og kontraktilitet. Tegn på CNS-toksistet opptrer vanligvis før effekter av kardiovaskulær toksisitet med mindre pasienten får et generell anestetikum eller er tungt sedert med legemidler som benzodiazepiner og barbiturater. Pediatrisk populasjon Frekvens, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos barn er forventet å være den samme som hos voksne unntatt for hypotensjon som skjer mer sjeldent hos barn (<1 av 10) og oppkast som skjer oftere hos barn (>1 av 10). 11

12 Tidlige tegn på toksisitet av lokalanestetika kan være vanskelig å oppdage hos barn da barn kan ha vanskeligheter med å uttrykke seg verbalt. Se også pkt Behandling av akutt systemisk toksisitet Se pkt Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Symptomer Utilsiktete intravenøse injeksjoner av lokalanestetika kan medføre umiddelbar (innen sekunder til noen få minutter) systemiske toksiske reaksjoner. I tilfeller av overdose er det mulig at maksimale konsentrasjoner ikke kommer før etter én til to timer avhengig av injeksjonssted, og tegn på toksisitet kan derfor forsinkes. (Se pkt 4.8). På grunn av den lave dosen er det etter intratekal administrasjon ikke forventet at det skal skje noen systemisk toksisitet.en større dose administrert i subaraknoidalrommet kan medføre en total spinalblokade. Behandling Ved tegn eller symptomer på akutt systemisk toksisitet må injeksjonen av lokalanestatikumet stoppes umiddelbart og CNS-symptomer (kramper, CNS-depresjon) må raskt behandles med passende luftveis- /respirasjonsstøtte og administrasjon av antikonvulsive legemidler. Dersom det oppstår sirkulasjonssvikt må hjerte-lungeredning iverksettes umiddelbart. Optimal oksygenering og ventilering og sirkulasjonsstøtte, samt behandling av acidose er livsviktig. Dersom det oppstår kardiovaskulær depresjon (hypotensjon, bradykardi) vurderes passende behandling med intravenøse væsker, vasopressor og/eller inotrope legemidler. Hos barn må dosen tilpasses alder og vekt. Dersom det skulle oppstå hjertstans kan det være nødvendig med forlenget gjenopplivingstiltak for å bedre muligheten for et positivt resultat. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Lokalanestetika av amidtype. ATC-nr.: N01B B09 Virkningsmekanisme: I likhet med andre lokalanestetika fører ropivakain til en reversibel blokkering i overføring av nerveimpulsene ved å hindre natrium-influx gjennom nervemembranen. Farmakodynamiske effekter: Ropivakain har både anestetisk og analgetisk virkning. Høye doser gir anestesi ved kirurgisk inngrep, mens lavere doser resulterer i sensorisk blokade (analgesi) med begrenset og ikke-progressiv motorisk blokade. Tilsetning av adrenalin øker ikke varigheten og intensiteten av ropivakain-blokaden. 12

13 Lokalanestetika kan også påvirke eksitatoriske membraner i hjernen og myokardiet. Dersom for store mengder av legemidlet kommer raskt inn i den systemiske sirkulasjonen, vil det oppstå symptomer og tegn på toksisitet fra sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet. Indirekte kardiovaskulære virkninger (hypotensjon, bradykardi) kan oppstå etter epidural administrasjon avhengig av omfanget av den samtidige sympatiske blokaden, men er sett sjeldnere hos barn. Hypotensjon og bradykardi er uvanlig etter kaudal epidural blokade hos barn. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ropivakain har et kiralt senter og er en ren S-(-) enantiomer. Ropivakain har en pka på 8,1 og en fordelingskvotient på 141 (25 C n-oktanol/fosfatbuffer ph 7,4). Metabolittene har mindre farmakologisk aktivitet enn ropivakain. Det er ikke påvist in vivo-racemisering av ropivakain. Absorpsjon Plasmakonsentrasjonen av ropivakain avhenger av dose, administrasjonsvei og vevsgjennomblødningen på injeksjonsstedet. Ropivakain har en lineær farmakokinetikk og den maksimale plasmakonsentrasjonen er proporsjonal med dosen. Ropivakain har bifasisk absorpsjon fra epiduralrommet med halveringstider på henholdsvis 14 minutter og 4 timer. Den langsommere absorpsjonen er den begrensende faktoren i ropivakains eliminasjonsrate, noe som forklarer den langsommere eliminasjonsraten ved epidural injeksjon sammenlignet med intravenøs injeksjon. Ropivakain har bifasisk absorpsjon fra kaudal epiduralrommet også hos barn. Distribusjon Etter intravenøs administrasjon har ropivakain en gjennomsnittlig total plasma-clearance på ca. 440 ml/min, en ubundet plasma-clearance på 8 l/min, en nyre-clearance på 1 ml/min, et fordelingsvolum ved steady state på 47 l og en halveringstid på 1,8 timer etter i.v. administrering. Ropivakain har en intermediær ekstraksjonskvotient i leveren på ca. 0,4. Det bindes hovedsakelig til 1-surt-glykoprotein i plasma med en ubundet fraksjon på ca. 6%. Ved kontinuerlig epidural infusjon er det observert en økning i total plasmakonsentrasjon, forbundet med en postoperativ økning i 1-surt-glykoprotein. Det har vært mindre variasjoner i den ubundne, dvs. farmakologisk aktive, konsentrasjonen enn i den totale plasmakonsentrasjonen. Biotransformasjon Ropivakain metaboliseres i stor grad i lever, hovedsaklig ved aromatisk hydroksylering til 3-hydroksy-ropivakain via cytokrom P450 1A2 og N-alkylering til PPX via CYP 3A4. Etter enkeltinjeksjon i.v. skilles ca. 37 % av totaldosen, både som fri og konjugert 3-hydroksy-ropivakain (hovedmetabolitt), ut i urinen. Lave konsentrasjoner av 3-hydroksy-ropivakain er funnet i plasma. Utskillelse i urinen av PPX og andre metabolitter står for mindre enn 3 % av dosen. Under epidural infusjon er både PPX og 3-hydroksy-ropivakain hovedmetabolitter utskilt via urin. Etter kontinuerlig epidural infusjon i opptil 72 timer var total PPX-konsentrasjon i plasma ca. halvparten av den for total ropivakain, mens gjennomsnittlig ubundet konsentrasjon av PPX var ca. 7-9 ganger høyere enn den for ubundet ropivakain. Eliminasjon Nedsatt nyrefunksjon har liten eller ingen innvirkning på ropivakains farmakokinetikk. Nyreclearance for PPX er signifikant korrelert med kreatininclearance. En mangel på korrelasjon mellom totaleksponering, 13

14 uttrykt som AUC, og kreatininclearance indikerer at totalclearance av PPX inkluderer en eliminasjon utenom nyrene i tillegg til utskilling via nyrene. Noen pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan vise en økt eksponering for PPX som er resultert av en lav nyreclearance. På grunn av den reduserte CNS-toksisiteten av PPX sammenlignet med ropivakain, er de kliniske konsekvensene betraktet som ubetydelige ved korttidsbehandling. Et tilsvarende mønster av hovedmetabolitter er funnet hos barn over 1 år. Pediatrisk populasjon Ropivakains farmakokinetikk er beskrevet i en sammenslått farmakokinetisk populasjonsanalyse av seks studier, med 192 barn mellom 0 og 12 år. Ubundet ropivakain, PPX clearance og ropivakain ubundet distribusjonsvolum avhenger av både kroppsvekt og alder inntil leverfunksjonen er fullt utviklet, deretter er de hovedsakelig avhengig av kroppsvekt. Utviklingen av ubundet ropivakain clearance synes å fullføres rundt 3 års alder, mens PPX clearance er fullt utviklet ved ca. 1 års alder, og ubundet ropivakain distribusjonsvolum ved 2 års alder. PPX ubundet distribusjonsvolum avhenger kun av kroppsvekt. Da PPX har en lengre halveringstid og en lavere clearance, kan det akkumulere ved epidural infusjon. Clearance for ubundet ropivakain (Clu) har ved en alder på over 6 måneder nådd verdier innenfor voksenintervallet. Clearance verdiene for total ropivakain som angis i tabellen nedenfor er de som ikke påvirkes av den postoperative stigningen i AAG. Estimert farmakokinetiske parametre utfra sammenslått farmakokinetisk pediatrisk populasjonsanalyse Alder Gruppe Kroppsvekt a Kg CL u b L/time/kg V u c L/kg 14 CL d L/time/kg t ½ e timer t ½ppx f timer Nyfødt 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 måned 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 måneder 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 år 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 år 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 år 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a Median kroppsvekt for den respektive alder fra WHOs databaseb Clearance for ubundet ropivakain c Distribusjonsvolum for ubundet ropivakain d Clearance for total ropivakain e Terminal halveringstid for ropivakain f Terminal halveringstid for PPX Den simulerte gjennomsnittlige ubundne maksimale plasmakonsentrasjonen Cumax etter en enkel kaudal blokade hadde en tendens til å være høyere hos nyfødte og tiden til Cumax (tmax) sank med alderen (se tabellen under). Simulerte gjennomsnittlige ubundne plasmakonsentrasjoner ved slutten av en kontinuerlig epidural infusjon over 72 timer ved anbefalt doseringsrate viste også høyere verdier hos nyfødte sammenlignet med spedbarn og barn (se også pkt. 4.4). Simulert gjennomsnitlig og observert intervall av ubundet Cumax etter enkel kaudal blokade Aldersgruppe Dose (mg/kg) a Cu max (mg/l) b T max (h) c Cu max (mg/l) 0-1 måned 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 måneder 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18)

15 6-12 måneder 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 år 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Ubundet maksimal plasmakonsentrasjonb ubundet maksimal plasmakonsentrasjon Tid til ubundet maksimal plasmakonsentrasjonc Observert og dose-normalisert Ved 6 måneders alder (punktet for endring i anbefalt doseringsrate for kontinuerlig epidural infusjon) har ubundet ropivakain clearance nådd 34 % og ubundet PPX 71 % av de modne/utviklede verdiene. Den systemiske eksponeringen er høyere hos nyfødte og også noe høyere for spedbarn mellom 1 og 6 måneder sammenlignet med eldre barn, noe som relateres til utvikling av leverfunksjon. Dette kompenseres delvis for ved den anbefalte 50 % lavere doseringsraten for kontinuerlig infusjon hos spedbarn under 6 måneder. Simuleringer av summen av ubundne plasmakonsentrasjoner av ropivakain og PPX, basert på farmakokinetikk-parametre og deres variasjon i populasjonsanalyser, indikerer at for enkel kaudal blokade må anbefalt dose økes med en faktor på 2,7 hos den yngste gruppen, og en faktor på 7,4 i gruppen 1-10 år for at den øvre, forutbestemte 90 % konfidensintervallgrensen skal nå terskelen for systemisk toksisitet. Tilsvarende faktorer for kontinuerlig epidural infusjon er henholdsvis 1,8 og 3,8. Simulering for enkel perifer blokade hos 1-12 års gamle barn indikerer at gjennomsnittlig ubundet maksimalkonsentrasjon etter 0,8 timer når 1/10 av toksisitetsterskelen (threshold) og det øvre 90 % konfidensintervall for maksimal bundet plasmakonsentrasjon nærmer seg 1/5 av toksisitetsterskelen. For kontinuerlig perifer blokade (0,6 mg ropivakain/kg i 72 timer) etter en enkelt bolusinjeksjon (3 mg/kg) indikerer simuleringene at gjennomsnittlig ubundet maksimal (peak) konsentrasjon er estimert til å nå 1/6 av toksisitetsterskelen. Det øvre 90 % konfidensintervall for den maksimalt ubundne plasmakonsentrasjonen er estimert til å være ¼ av toksisitetsterskelen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ropivakain har vist svak mutagen effekt etter metabolsk aktivering. I in vitro studier viste ropivakain en svak mutagen effekt etter metabolsk aktivering. Øvrige prekliniske data fra konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gjentatt-dose-toksisitet, gentoksisitet, karsinogent potensiale og reproduksjonstoksisitet viser ingen spesiell fare for mennesker ut over forventede farmakologiske effekter forbundet med høye doser av ropivakain (for eksempel kramper og kardiovaskulær toksisitet). I in vitro dyrestudier har det blitt vist at ropivakain gir en lavere grad av elektrofysiologiske endringer på hjertet enn bupivakain. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid. Saltsyre for ph-justering Natriumhydroksid for ph-justering Vann til injeksjonsvæske. 6.2 Uforlikeligheter Ropivakains oppløselighet begrenses ved ph-verdier over 6. På grunn av faren for utfelling ved høyere ph-verdier, må dette tas i betraktning når det tilsettes alkaliske oppløsninger, f.eks. karbonater. 15

16 6.3 Holdbarhet Ampuller (polypropylen) 10 ml, 20 ml 2,0 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml og 10 mg/ml: 3 år Infusjonsposer (polypropylen) 100 ml, 200 ml 2,0 mg/ml: 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Plastampuller på 10 og 20 ml i steril blisterpakning ( Polypropylen, Polyamp ) Infusjonsposer på 100 og 200 ml, i steril blisterpakning (Polypropylen,Polybag ) Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ampullene er beregnet på sprøyter med Luer fit/luer lock. Preparatene er ikke tilsatt konserveringsmidler og er beregnet til éngangsbruk. Evt. ubrukt væske fra en åpnet beholder bør kastes. Intakt beholder må ikke autoklaveres på nytt. Naropin infusjonsvæske i infusjonspose av plast (Polybag) er kjemisk og fysisk kompatibel med følgende legemidler: Konsentrasjon av Naropin: 1-2 mg/ml Tilleggsløsning Fentanylsitrat Sufentanilsitrat Morfinsulfat Klonidin hydroklorid Konsentrasjon 1,0-10,0 mikrogram/ml 0,4-4,0 mikrogram/ml 20,0-100,0 mikrogram/ml 5,0-50,0 mikrogram/ml Blandingene er kjemisk og fysisk stabile i 30 dager ved opptil 30 C.Fra et mikrobiologisk synspunkt bør blandingene brukes umiddelbart. Hvis ikke blandingene brukes med en gang, vil lagringstid og forhold før bruk være brukerens ansvar. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN (MT) AstraZeneca AS, Oslo 16

17 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE Injeksjons-/infusjonsvæske 2 mg/ml: Injeksjonsvæske 5 mg/ml: Injeksjonsvæske 7,5 mg/ml: Injeksjonsvæske 10 mg/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO