Alle pasienter må premedisineres med kortikosteroider, antihistaminer og H 2 -antagonister før paklitakselbehandling, for eksempel: 30 til 60 min

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Paclitaxel Ebewe 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Paklitaksel 6 mg/ml For hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ovarialcancer: Førstelinjebehandling av ovarialcancer hos pasienter med avansert sykdom eller restsykdom (>1 cm) etter kirurgi, i kombinasjon med cisplatin. Annenlinjebehandling av metastaserende ovarialcancer hos pasienter ved behandlingssvikt med platinaholdig standardterapi. Brystcancer: Førstelinjebehandling av avansert eller metastaserende brystcancer i kombinasjon med trastuzumab hos pasienter med tumorer som overuttrykker HER-2-reseptorer på 3+-nivå ved immunhistokjemisk måling og hvor antracyklin ikke er egnet (se 4.4 og 5.1). Som monoterapi ved metastaserende brystcancer hos pasienter hvor behandling med antracyklin har sviktet eller ikke er egnet. Avansert ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC): I kombinasjon med cisplatin ved ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC) hos pasienter hvor potensielt kurativ kirurgi og/eller stråleterapi ikke er aktuelt. AIDS-relatert Kaposis sarkom (KS): Behandling av avansert AIDS-relatert Kaposis sarkom hos pasienter hvor behandling med liposomal antracyklin har sviktet. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Alle pasienter må premedisineres med kortikosteroider, antihistaminer og H 2 -antagonister før paklitakselbehandling, for eksempel: Legemiddel Dosering Administrasjon før Paclitaxel Ebewe deksametason 20 mg oral* ca. 12 og 6 timer difenhydramin** 50 mg i.v. 30 til 60 min cimetidin eller ranitidin 300 mg i.v. 50 mg i.v. 30 til 60 min

2 * 8-20 mg hos KS-pasienter ** eller et tilsvarende antihistamin f. eks. klorfeniramin Paklitaxel Ebewe bør administreres gjennom et "in-line" filter med mikroporøs membran 0,22 μm (se 6.6). Førstelinjebehandling av ovarialcancer: Selv om andre doseringsregimer er under utredning, anbefales en kombinasjonsbehandling med Paclitaxel Ebewe og cisplatin. Avhengig av infusjonstid anbefales to forskjellige doseringer av Paklitaxel: Paclitaxel Ebewe 175 mg/m 2 gitt intravenøst i løpet av 3 timer, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m 2 hver tredje uke, eller Paclitaxel Ebewe 135 mg/m 2 gitt som en 24-timers infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m 2, med et intervall på 3 uker mellom kurene (se avsnitt 5.1) Annenlinjebehandling av ovarialcancer: Anbefalt paklitakseldose er 175 mg/m 2 gitt som intravenøs infusjon i løpet av 3 timer, med et intervall på 3 uker mellom kurene. Førstelinjebehandling av brystcancer: I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt paklitaxeldosering 175 mg/m 2 gitt intravenøst over 3 timer, med 3 uker mellom kurene (se 5.1). Paklitaksel infusjon kan startes dagen etter første dose av trastuzumab eller umiddelbart etter påfølgende doser av trastuzumab dersom foregående trastuzumabdose ble godt tolerert (for detaljert trasuzumabdosering se preparatomtalen for Herceptin ). Annenlinjebehandling av brystcancer: Anbefalt paklitakseldose er 175 mg/m 2 gitt i løpet av 3 timer, med 3 uker mellom kurene. Behandling av avansert NSCLC: Anbefalt paklitakseldose er 175 mg/m 2 gitt over en periode på 3 timer, etterfulgt av cisplatin 80 mg/m 2, med et intervall på 3 uker mellom kurene. Behandling av AIDS-relatert KS: Anbefalt paklitakseldose er 100 mg/m 2 gitt som en 3-times intravenøst infusjon hver annen uke. Etterfølgende doser Paclitaxel Ebewe bør administreres i henhold til pasientens individuelle toleranse. Ny behandlingskur med Paclitaxel Ebewe skal ikke gis før antall nøytrofile granulocytter er 1,5x10 9 /liter ( 1x10 9 /liter hos KS-pasienter) og trombocyttantallet er 100x10 9 /liter ( 75x10 9 /liter hos KS-pasienter). Dosereduksjon med 20% (25% hos KS-pasienter) anbefales til pasienter som får uttalt nøytropeni (nøytrofile granulocytter <0,5x10 9 /liter i 7 dager) eller alvorlig perifer neuropati (se 4.4). Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Tilgjengelige data er utilstrekkelige for anbefaling av dosejustering hos pasienter med lett til moderat leverfunksjonsnedsettelse (se 4.4 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør ikke behandles med paklitaksel. 4.3 Kontraindikasjoner

3 Paclitaxel Ebewe er kontraindisert hos pasienter med overfølsomhet overfor paklitaksel eller noen av hjelpestoffene i preparatet, spesielt makrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje) (se 4.4). Paclitaxel Ebewe er kontraindisert ved amming (se 4.6). Paclitaxel Ebewe skal ikke gis til pasienter med lavere antall nøytrofile granulocytter enn 1,5x10 9 /l (<1x10 9 /l hos KS-pasienter). Paclitaxel Ebewe er i tillegg kontraindisert hos KS-pasienter med pågående, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bruk av paklitaksel bør overvåkes av leger som har erfaring med bruk av cytostatika. Da betydelige overfølsomhetsreaksjoner kan oppstå, bør egnet akuttutstyr finnes lett tilgjengelig. På grunn av muligheten for ekstravasasjon er det tilrådelig med nøye overvåking av infusjonsstedet med tanke på mulig infiltrasjon under administrasjon av paklitaksel. Pasienten skal premedisineres med kortikosteroider, antihistamin og H 2 -blokker før behandlingen (se 4.2). Ved kombinasjonsbehandling skal paklitaksel gis før cisplatin (se 4.5). Betydelige overfølsomhetsreaksjoner karakterisert ved dyspné og behandlingskrevende hypotensjon, angioødem og generell urtikaria, er sett hos <1 % av pasientene som har fått behandling med paklitaksel etter adekvat premedisinering. Disse reaksjonene er sannsynligvis histamin-mediert. Ved alvorlige overfølsomhetsreaksjoner bør infusjonen av paklitaksel avbrytes umiddelbart og symptomatisk behandling startes. Pasienten må ikke re-eksponeres. Benmargshemming (i hovedsak nøytropeni) er den dosebegrensende toksisiteten. Hyppig kontroll av blodbildet bør foretas. Ny behandlingskur bør ikke gis til pasienten før antallet nøytrofile er 1,5x10 9 /l ( 1x10 9 /l hos KS-pasienter) og trombocyttantallet er 100x10 9 /l ( 75x10 9 /l hos KS-pasienter). I KSstudien fikk de fleste pasientene granulocytt vekststimulerende faktor (G-CSF). Alvorlige kardiale ledningsforstyrrelser er rapportert sjelden med paklitaksel monoterapi. Hvis pasienten utvikler ledningsforstyrrelser av betydning under paklitaksel-tilførsel, skal adekvat behandling gis og kontinuerlig hjerteovervåking innsettes ved etterfølgende behandling med paklitaksel. Hypotensjon, hypertensjon og bradykardi er sett under administrering av paklitaksel; pasientene er vanligvis asymptomatiske og krever som regel ingen behandling. Hyppig kontroll av allmenntilstand anbefales, spesielt under infusjonens første time. Alvorlige kardiovaskulære hendelser ble observert hyppigere hos pasienter med NSCLC enn ved brystcancer og ovarialcancer. Ett tilfelle av hjertesvikt relatert til paklitaksel er rapportert i den kliniske studien av AIDS-KS. Når paklitaksel brukes i kombinasjon med doksorubicin eller trastuzumab i førstelinjebehandling av metastaserende brystcancer, bør spesiell oppmerksomhet rettes mot overvåking av hjertefunksjonen. For pasienter der denne kombinasjonsbehandlingen anses egnet, bør en vurdering av kardial status gjøres før

4 behandlingen, inkludert sykehistorie, legeundersøkelse, EKG, ekkokardiogram og/eller MUGAundersøkelse. Hjertefunksjonen bør videre følges opp i løpet av behandlingen (f. eks. hver 3. måned). Overvåkingen kan bidra til å identifisere pasienter som utvikler hjertedysfunksjon. Behandlende leger må nøye vurdere administrert kumulativ dose (mg/m2) av antracyklin når det tas avgjørelser vedrørende frekvens av vurdering av ventrikkelfunksjon. Ved svekket hjertefunksjon, også asymptomatisk, skal behandlende leger nøye vurdere de kliniske fordelene ved fortsatt behandling mot muligheten for å påføre skader på hjertet, inkludert mulig irreversibel skade. Hvis behandlingen fortsetter, skal hjertefunksjonen overvåkes oftere (for eksempel hver syklus). Se preparatomtalen for Herceptin eller doksorubicin for flere detaljer. Selv om forekomsten av perifer neuropati er hyppig, er utvikling av alvorlige symptomer uvanlig. I alvorlige tilfeller anbefales en dosereduksjon på 20 % (25 % hos KS-pasienter) for alle etterfølgende behandlinger med paklitaksel. Hos NSCLC-pasienter og hos ovarialcancer-pasienter som fikk førstelinjebehandling, resulterte administrering av paklitaksel som 3-timers infusjon i kombinasjon med cisplatin i hyppigere forekomst av alvorlig neurotoksisitet enn både paklitaksel gitt alene og cyklofosfamid etterfulgt av cisplatin. Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan ha en økt risiko for toksisitet, spesielt myelosuppresjon av grad III-IV. Det finnes ikke grunnlag for at toksisiteten av paklitaksel gitt som 3-timers infusjon skulle være større hos pasienter med lett grad av leverfunksjonsnedsettelse. Når paklitaksel gis som en lengre infusjon kan økt myelosuppresjon sees hos pasienter med moderat til alvorlig leverfunksjonsnedsettelse. Pasienten bør følges opp nøye med henblikk på utvikling av uttalt myelosuppresjon (se 4.2). Tilgjengelige data er utilstrekkelig for anbefalinger om dosejustering hos pasienter med lett til moderat leverfunksjonsnedsettelse (se 5.2). Det savnes data fra pasienter med alvorlig kolestase i utgangspunktet. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør ikke behandles med paklitaksel. Da Paclitaxel Ebewe inneholder etanol (396 mg/ml) bør mulige CNS-effekter og andre effekter tas i betraktning. Intraarteriell administrering av paklitaksel bør unngås, da dyrestudier med henblikk på lokal toleranse har vist at alvorlige vevsreaksjoner kan oppstå ved intraarteriell tilførsel. Pseudomembranøs kolitt er rapportert sjeldent, inkludert tilfeller hos pasienter som ikke er samtidig behandlet med antibiotika. Denne reaksjonen bør tas i betraktning i differensialdiagnosen ved tilfeller av alvorlig eller vedvarende diaré som oppstår under eller kort tid etter behandling med paklitaksel. Paklitaksel kombinert med strålebehandling av lungene, uansett kronologisk rekkefølge, kan bidra til utvikling av interstitiell pneumoni. Alvorlig mukositt forekommer sjelden hos KS-pasienter. Dersom alvorlige reaksjoner oppstår, bør paklitakseldosen reduseres med 25 %. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Clearance av paklitaksel påvirkes ikke av premedisinering med cimetidin. Den anbefalte administreringsmåten for paklitaksel ved førstelinjebehandling av ovarialcancer er at paklitaksel gis før cisplatin. Når paklitaksel gis før cisplatin, er bivirkningsprofilen som for paklitaksel gitt alene. Da paklitaksel ble gitt etter cisplatin, ble det observert mer uttalt myelosuppresjon og reduksjon

5 i paklitaksel-clearance på ca. 20 %. Pasienter som behandles med paklitaksel og cisplatin for gynekologiske kreftformer, kan ha økt risiko for nyresvikt sammenlignet med cisplatin alene. Siden eliminasjonen av doksorubicin og dens aktive metabolitter kan forsinkes når paklitaksel og doksorubicin gis nærmere i tid, bør paklitaksel som førstelinjebehandling av metastatisk brystkreft gis 24 timer etter doksorubicin (se pkt. 5.2). Paklitaksels metabolisme katalyseres delvis av cytokrom P450 isoenzym CYP2C8 og 3A4 (se 5.2) Kliniske studier har vist at paklitaksel hos mennesker hovedsaklig blir metabolisert til 6αhydroksypaklitaksel via CYP2C8. Samtidig administrering av ketokonazol, en kjent hemmer av CYP3A4, hemmer ikke utskillelsen av paklitaksel og disse legemidlene kan derfor administreres samtidig uten dosejustering. Ytterligere data om potensielle legemiddelinteraksjoner mellom paklitaksel og andre CYP3A4-substrater/-hemmere er begrenset. Forsiktighet må derfor utvises ved administrering av paklitaksel samtidig med legemidler som er kjent for å hemme (f.eks. erytromycin, fluoksetin, gemfibrozil) eller indusere (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) enten CYP2C8 eller CYP3A4. Studier hos KS-pasienter som fikk flere legemidler samtidig, tyder på at systemisk clearance av paklitaksel er betydelig lavere ved samtidig administrasjon av nelfinavir og ritonavir, men ikke av indinavir. Tilgjengelige data er begrenset vedrørende interaksjoner med andre proteasehemmere. Paklitaksel bør derfor gis med forsiktighet til pasienter som også får proteasehemmere. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Det finnes ikke tilstrekkelige data om bruk av paklitaksel hos gravide kvinner. Paklitaksel har vist både embryotoksisk og føtotoksisk effekt hos kaniner og nedsatt fertilitet hos rotter. I likhet med andre cytotoksiske legemidler kan paklitaksel forårsake fosterskader når midlet administreres til gravide kvinner. Derfor skal Paclitaxel Ebewe ikke brukes under svangerskap med mindre det er helt nødvendig. Kvinner i fertil alder som får Paclitaxel Ebewe skal frarådes å bli gravide. Hvis dette likevel skulle inntreffe, må behandlende lege informeres umiddelbart. Fertilitet: Kvinnelige og mannlige pasienter i fruktbar alder og/eller partnerne deres bør bruke prevensjon i minst seks måneder etter behandling med Paclitaxel Ebewe. Mannlige pasienter anbefales å søke rådgivning for nedfrysing av sæd før behandlingen med Paclitaxel Ebewe på grunn av mulig irreversibel infertilitet. Amming: Paclitaxel Ebewe er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3). Det er ikke kjent hvorvidt paklitaksel utskilles i human morsmelk. Pasienter bør ikke amme mens behandlingen pågår. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Paclitaxel Ebewe er ikke vist å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Merk imidlertid at Paclitaxel Ebewe inneholder etanol (se 4.4 og 6.1). 4.8 Bivirkninger

6 Med mindre annet er angitt, henviser omtalen nedenfor til den samlete sikkerhetsdatabasen for 812 pasienter med solide tumorer som ble behandlet med paklitaksel monoterapi i kliniske studier. Da KSgruppen er svært spesifikk, finnes et eget kapittel i slutten av avsnittet som er basert på en klinisk studie av 107 pasienter. Med mindre annet er angitt, er frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger vanligvis de samme hos pasienter som får paklitaksel, uansett om det er for behandling av ovarialcancer, brystcancer eller NSCLC. Ingen av de observerte bivirkningene var klart påvirket av pasientens alder. Den hyppigste bivirkningen av klinisk betydning var benmargsuppresjon. Alvorlig nøytropeni (<0,5x10 9 celler/liter) ble sett hos 28 % av pasientene, men var ikke assosiert med febrile episoder. Kun 1 % av pasientene hadde alvorlig nøytropeni som varte 7 dager eller lenger. Trombocytopeni ble rapportert hos 11 % av pasientene. 3 % av pasientene hadde trombocytt-nadir på <50x10 9 /liter minst én gang i løpet av studien. Anemi ble sett hos 64 % av pasientene, men var alvorlig (Hb<5 mmol/liter) hos kun 6 %. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av anemi er relatert til hemoglobinstatus ved utgangspunktet. Neurotoksisitet, hovedsaklig perifer neuropati, viste seg å være mer hyppig og av mer alvorlig grad med 175 mg/m 2 som 3-timers infusjon (neurotoksisitet hos 85 %, alvorlig hos 15 %) enn med 135 mg/m 2 som 24-timers infusjon (perifer neuropati 25 %, alvorlig hos 3 %), da paklitaksel ble gitt i kombinasjon med cisplatin. Hos NSCLC-pasienter og pasienter med ovarialcancer som ble behandlet med paklitaksel i 3-timers infusjon etterfulgt av cisplatin, er det en åpenbar økning i antall tilfeller av alvorlig neurotoksisitet. Perifer neuropati kan oppstå etter første behandling og kan forverres med økende eksponering for paklitaksel. Perifer neuropati var årsak til seponering av paklitaksel i noen få tilfeller. Sensoriske symptomer ble vanligvis bedre eller forsvant i løpet av noen måneder etter seponering av paklitaksel. Etablerte neuropatier forårsaket av tidligere behandling er ikke kontraindisert mot behandling med paklitaksel. Artralgi eller myalgi ble rapportert hos 60 % av pasientene og var alvorlig hos 13 % av pasientene. Betydelige overfølsomhetsreaksjoner (definert som behandlingskrevende hypotensjon, angioødem, åndenød som krevde bronkodilaterende terapi eller generell urtikaria) med mulig fatalt utfall, forekom hos to pasienter (<1 %). Lettere overfølsomhetsreaksjoner forekom hos 34 % av pasientene (17 % av behandlingene). Disse lettere reaksjonene, hovedsakelig rødme og hudutslett, krevde ikke behandling eller avbrudd av paklitakselbehandlingen. Reaksjoner ved injeksjonsstedet under intravenøs administrering kan medføre lokalt ødem, smerte, erytem og indurasjon. Ekstravaskulær administrering kan i enkelte tilfeller forårsake cellulitt. Avskalling av hud er rapportert, iblant i forbindelse med ekstravasasjon. Misfarging av huden kan også forekomme. Enkelte rapporter foreligger om hudreaksjoner på stedet for tidligere ekstravasasjon etter administrering av paklitaksel på et annet sted, dvs. recall. Noen spesifikk behandling for reaksjonene ved ekstravasasjon er ennå ikke kjent. I noen tilfeller oppsto reaksjonene på injeksjonsstedet enten i løpet av en forlenget infusjon eller ble forsinket i 7-10 dager. Tabellen nedenfor gir en oversikt over bivirkningene, uansett alvorlighetsgrad, som er assosiert med administrasjon av paklitaksel alene som 3-timers infusjon hos pasienter med fjernmetastaser (812

7 pasienter behandlet i kliniske studier) og som er rapportert etter markedsføring* av paklitaksel. Forekomsten av bivirkningene i listen nedenfor defineres slik: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Infeksiøse og parasittære sykdommer: Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Forstyrrelser i immunsystemet: Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Psykiatriske lidelser: Nevrologiske sykdommer: Øyesykdommer: Sykdommer i øre og labyrint: Hjertesykdommer: Svært vanlige: infeksjon (hovedsakelig i urinveier og øvre luftveier) med rapporterte tilfeller med dødelig utfall Mindre vanlige: septisk sjokk Sjeldne: pneumoni*, sepsis*, peritonitt* Svært vanlige: myelosuppresjon, nøytropeni, anemi, trombocytopeni, leukopeni, blødninger Sjeldne: febril nøytropeni* Svært sjeldne: akutt myeloid leukemi*, myelodysplastisk syndrom* Svært vanlige: mindre overfølsomhetsreaksjoner (hovedsakelig rødme og utslett) Mindre vanlige: signifikante, behandlingstrengende overfølsomhetsreaksjoner (f. eks. hypotensjon, angioneurotisk ødem, åndenød, generell urtikaria, frysninger, ryggsmerter, brystsmerter, takykardi, abdominalsmerter, smerter i ekstremiteter, svetting og hypertensjon) Sjeldne: anafylaktiske reaksjoner* Svært sjeldne: anafylaktisk sjokk* Svært sjeldne: anoreksi* Ikke kjent: tumorlysesyndrom* Svært sjeldne: forvirring* Svært vanlige: nevrotoksisitet (hovedsakelig: perifer nevropati) Sjeldne: motorisk nevropati (med resulterende lett distal svakhet) * Svært sjeldne: autonomisk nevropati (som resulterer i paralytisk ileus og ortostatisk hypotensjon) *, grand mal anfall*, kramper*, encefalopati*, svimmelhet*, ataksi*, hodepine* Svært sjeldne: forstyrrelser i syn og/eller nerver (flimmerskotom) *, spesielt hos pasienter som har fått høyere doser enn de anbefalte Ikke kjent: makulært ødem*, fotopsi*, flytende partikler i glasslegemet* Svært sjeldne: hørselstap*, tinnitus*, vertigo*, ototoksisitet* Vanlige: bradykardi Mindre vanlige: kardiomyopati, asymptomatisk ventrikkeltakykardi, takykardi med bigemini, AV-blokk og synkope, hjerteinfarkt Sjeldne: hjertesvikt Svært sjeldne: atrieflimmer*, supraventrikulær takykardi*

8 Karsykdommer: Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Gastrointestinale sykdommer: Sykdommer i lever og galleveier: Svært vanlige: hypotensjon Mindre vanlige: hypertensjon, trombose, tromboflebitt Svært sjeldne: sjokk* Ikke kjent: flebitt* Sjeldne: respirasjonssvikt*, lungeemboli*, lungefibrose*, interstitiell pneumoni*, dyspné*, pleuravæske (vann i lungesekken) *, hoste* Svært vanlige: kvalme, oppkast, diaré, slimhinnebetennelse Sjeldne: tarmobstruksjon*, tarmperforasjon*, iskemisk kolitt*, pankreatitt* Svært sjeldne: mesenterial trombose*, pseudomembranøs kolitt*, nøytropen kolitt*, øsofagitt*, obstipasjon*, ascites* Svært sjeldne: levernekrose*, leverencefalopati* (begge med fatale tilfeller) Hud- og Svært vanlige: alopesi underhudssykdommer: Vanlige: forbigående og milde forandringer i negler og hud Sjeldne: kløe*, utslett*, erytem* Svært sjeldne: Stevens-Johnsons syndrom*, epidermal nekrolyse*, erythema multiforme*, eksfoliativ dermatitt*, urtikaria*, onykolyse* (pasientene bør beskytte hender og føtter mot sollys under behandlingen) Ikke kjent: skleroderma* Sykdommer i muskler, Svært vanlige: artralgi, myalgi bindevev og skjelett: Ikke kjent: systemisk lupus erytematosus* Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Undersøkelser: Vanlige: reaksjoner på administrasjonsstedet (bl. a. lokalisert ødem, smerter, erytem, indurasjon, ekstravasasjon kan enkelte ganger føre til cellulitt, hudfibrose og hudnekrose) Sjeldne: asteni*, feber*, dehydrering*, ødem*, sykdomsfølelse* Vanlige: alvorlig forhøyet ASAT, alvorlig forhøyet alkalisk fosfatase Mindre vanlige: alvorlig forhøyet bilirubin Sjeldne: forhøyede kreatininverdier i blodet* Brystkreftpasienter som fikk paklitaksel i adjuvant behandling etter AC-behandling opplevde oftere nevrosensorisk toksisitet, overfølsomhetsreaksjoner, artralgi/myalgi, anemi, infeksjon, feber, kvalme/oppkast og diaré enn pasienter som kun fikk AC. Frekvensen av disse hendelsene var imidlertid samsvarende med bruken av paklitaksel som monoterapi som nevnt ovenfor. Kombinasjonsbehandling Det følgende henviser til to store studier for førstelinjebehandling av ovarialcancer (paklitaksel + cisplatin: over 1050 pasienter), to fase III-studier for førstelinjebehandling av metastaserende brystcancer (en som undersøker kombinasjonen med doksorubicin (paklitaksel + doksorubucin: 267 pasienter) og en annen som undersøker kombinasjonen med trastuzumab (en planlagt undergruppeanalyse paklitaksel + trastuzumab, 188 pasienter)) og to fase III-studier for behandling av avansert NSCLC (paklitaksel + cisplatin, over 360 pasienter) (se 5.1). Ved 3-timers infusjon som førstelinjebehandling av ovarialcancer ble nevrotoksisitet, artralgi/myalgi og overfølsomhetsreaksjoner rapportert hyppigere og i mer alvorlig grad hos pasienter som ble behandlet med paklitaksel etterfulgt av cisplatin enn hos pasienter som ble behandlet med cyklofosfamid etterfulgt

9 av cisplatin. Myelosuppresjon opptrådte mindre hyppig og i mindre alvorlig grad med paklitaksel som 3- timers infusjon etterfulgt av cisplatin sammenlignet med cyklofosfamid etterfulgt av cisplatin. Ved førstelinjebehandling av metastatisk brystkreft ble nøytropeni, anemi, perifer nevropati, artralgi/myalgi, asteni, feber og diaré rapportert hyppigere og i mer alvorlig grad da paklitaksel (220 mg/m²) ble administrert som 3-timers infusjon 24 timer etter doksorubicin (50 mg/m²) sammenlignet med standard FAC-behandling (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Kvalme og oppkast forekom sjeldnere og mindre alvorlig med regimet paklitaksel (220 mg/m²) / doksorubicin (50 mg/m²) sammenlignet med standard FAC-regime. Bruk av kortikosteroider kan ha bidratt til den reduserte hyppigheten og alvorlighetsgraden av kvalme og oppkast i paklitaksel /doksorubicin-armen. Da paklitaksel ble gitt som 3-timers infusjon sammen med trastuzumab som førstelinjebehandling av metastaserende brystcancer, ble følgende bivirkninger (uansett sammenheng med paklitaksel eller trastuzumab) rapportert oftere enn med paklitaksel alene: hjertesvikt (8 % mot 1 %), infeksjon (46 % mot 27 %), frysninger (42 % mot 4 %), feber (47 % mot 23 %), hoste (42 % mot 22 %), utslett (39 % mot 18 %), artralgi (37 % mot 21 %), takykardi (12 % mot 4 %), diaré (45 % mot 30 %), hypertoni (11 % mot 3 %), epistaksis (18 % mot 4 %), akne (11 % mot 3 %), herpes simplex (12 % mot 3 %), ulykkesskade (13 % mot 3 %), søvnløshet (25 % mot 13 %), rhinitt (22 % mot 5 %), sinusitt (21 % mot 7 %), og reaksjoner ved injeksjonsstedet (7 % mot 1 %). Noen av disse hyppighetsforskjellene kan skyldes økt antall og varighet av behandling med paklitaksel/ trastuzumabkombinasjon sammenlignet med paklitaksel monoterapi. Alvorlige hendelser ble rapportert med lignende hyppighet for paklitaksel /trastuzumab og paklitaksel monoterapi. Da doksorubicin ble administrert i kombinasjon med paklitaksel mot metastatisk brystkreft, ble det observert abnormiteter i hjertets kontraksjoner ( 20 % nedsatt venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon) hos 15 % av pasientene, mot 10 % med standard FAC-regime. Kongestiv hjertesvikt ble observert hos < 1 % i både paklitaksel /doksorubicin- og standard FAC-armene. Administrasjon av trastuzumab i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter som tidligere hadde fått antracyklinbehandling, viste økt hyppighet og alvorlighet av hjertedysfunksjon sammenlignet med paklitaksel monoterapi (NYHA klasse I/II: 10 % mot 0 %, NYHA klasse III/IV: 2 % mot 1 %) og har i sjeldne tilfeller vært assosiert med dødsfall (se trastuzumab preparatomtale). Med unntak av disse sjeldne tilfellene, responderte pasienter på behandling. Stuvningssvikt er også rapportert ved kombinsajonsterapi med paklitaksel og doksorubicin hos tidligere ubehandlede pasienter med metastaserende brystcancer uten tidligere kjemoterapi. Strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som har fått samtidig strålebehandling. AIDS-relatert Kaposis sarkom Unntatt hematologiske og hepatiske bivirkninger (se nedenfor), er hyppigheten og alvorligheten av bivirkninger vanligvis like mellom KS-pasienter og pasienter som behandles med paklitaksel monoterapi for andre solide tumorer, basert på en klinisk studie som omfatter 107 pasienter. Sykdommer i blod og lymfatiske organer: benmargssuppresjon var den viktigste dosebegrensende toksisiteten. Nøytropeni var den viktigste hematologiske toksisiteten. Under den første kuren oppstod alvorlig nøytropeni (<0,5x10 9 celler/liter) hos 20 % av pasientene. I hele behandlingsperioden ble alvorlig nøytropeni sett hos 39 % av pasientene. Nøytropeni varte i >7 dager hos 41 % og i dager hos 8 % av pasientene, med normalisering innen 35 dager hos alle oppfulgte pasienter. Hyppigheten av Grad 4

10 nøytropeni som varte 7 dager, var 22 %. Nøytropen feber relatert til paklitaksel ble rapportert hos 14 % av pasienter og i 1,3 % av behandlingssyklene. Blant dem som fikk paklitaksel, forekom det 3 fatale tilfeller av sepsis (2,8 %) som var relatert til legemidlet. Trombocytopeni ble sett hos 50 % av pasientene og var alvorlig (<50x10 9 celler/liter) hos 9 %. Kun 14 % opplevde fall i antall trombocytter <75x10 9 /liter minst en gang under behandlingen. Blødningsepisoder relatert til paklitaksel ble rapportert hos <3 % av pasientene, men disse episodene var begrenset. Anemi (Hb<110 g/liter) ble sett hos 61 % av pasientene og var alvorlig (Hb<80 g/liter) hos 10 %. Transfusjon av erytrocytter var nødvendig hos 21 % av pasientene. Sykdommer i lever og galleveier: Blant pasienter (>50% stod på proteasehemmere) med normal baseline leverfunksjon fikk henholdsvis 28 %, 43 % og 44 % økning i bilirubin, alkalisk fosfatase og ASAT. For hver av disse parametrene var økningene alvorlige hos 1 % av tilfellene. 4.9 Overdosering Det finnes ingen kjent antidot mot overdosering av paklitaksel. Ved overdose skal pasienten overvåkes nøye. Behandling bør rettes mot de viktigste forventede toksisitetene som er benmargssuppresjon, perifer nevrotoksisitet og mukositt. Overdose hos pediatriske pasienter kan være forbundet med akutt etanoltoksisitet. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Cytostatikum, ATC-kode: L01C D01 Paklitaksel er en antimikrotubulær substans som fremmer dannelsen av mikrotubuli fra tubulindimerer og stabiliserer mikrotubuli gjennom å forhindre depolymerisasjon. Denne stabilisering medfører hemming av den normale reorganisasjonen av det mikrotubulære nettverket som kreves for vitale interfase- og mitotiske funksjoner i cellen.i tillegg induserer paklitaksel dannelsen av unormale aggregater eller bunter av mikrotubuli gjennom hele cellesyklus og multiple stjerneformede bunter av mikrotubuli i mitosen. Sikkerhet og effekt av paklitaksel ved førstelinjebehandling av ovarialcancer ble evaluert i to store randomiserte og kontrollerte (vs.cyklofosfamid 750 mg/m 2 + cisplatin 75 mg/m 2 ) studier. I en Intergroupstudie (B-MS CA ) fikk over 650 pasienter med primær ovarialcancer i stadium II b-c, III eller IV maksimalt 9 behandlinger med paklitaksel (175 mg/m 2 over 3 timer) etterfulgt av cisplatin (75 mg/m 2 ) eller kontroll. Den andre store studien (GOG-111/B-MS CA ) evaluerte maksimalt 6 behandlinger med enten paklitaksel (135 mg/m 2 over 24 timer) etterfulgt av cisplatin (75 mg/m 2 ) eller kontroll hos over 400 pasienter med primær ovarialcancer i stadium III eller IV og restsykdom >1 cm etter kirurgisk stadieinndeling eller med fjernmetastaser. Selv om de to behandlingene

11 ikke ble direkte sammenlignet, hadde pasientene som ble behandlet med paklitaksel i kombinasjon med cisplatin en signifikant høyere responsrate, lengre tid til progresjon og lengre overlevelsestid ved sammenligning med standardbehandling. Det ble observert økt neurotoksisitet og økt artralgi/myalgi, men mindre myelosuppresjon hos pasientene med avansert ovarialcancer som ble behandlet med 3 timers infusjon av paklitaksel/cisplatin, sammenlignet med pasienter som fikk cyklofosfamid/cisplatin. Ved førstelinjebehandling av metastaserende brystcancer ble effekt og sikkerhet av kombinasjonen paklitaxel og Herceptin evaluert i en planlagt undergruppeanalyse (pasienter med metastaserende brystcancer som tidligere hadde fått adjuvant behandling med antracykliner) av studien HO648g. Effekt av Herceptin kombinert med paklitaksel hos pasienter som tidligere ikke har fått adjuvant behandling med antracykliner er ikke vist. Kombinasjonen trastuzumab (4 mg/kg som startdose, deretter 2 mg/kg hver uke) og paklitaksel (175 mg/m²) 3-timers infusjon hver tredje uke ble sammenlignet med paklitaksel (175 mg/m²) 3-timers infusjon alene hver tredje uke hos 188 pasienter med metastaserende brystcancer med overekspresjon av HER2-reseptorer (2+ eller 3+ ved immunhistokjemisk måling) som tidligere hadde fått antracyklinbehandling. Paklitaksel ble administrert hver tredje uke i minst seks kurer mens trastuzumab ble gitt ukentlig inntil sykdomsprogresjon inntraff. Resultatene viste signifikant nytte av paklitaksel/trastuzumabkombinasjonen mht. tid til progresjon (6,9 mot 3,0 måneder), responsrate (41% mot 17%), og varighet av respons (10,5 mot 4,5 måneder) sammenlignet med paklitaksel alene. Den mest signifikante toksisiteten som ble observert med paklitaksel/trastuzumabkombinasjonen, var hjertedysfunksjon (se 4.8). Paklitaksel 175 mg/m 2 etterfulgt av cisplatin 80 mg/m 2 er blitt evaluert i to fase III-studier på avansert NSCLC (367 pasienter behandlet med paklitakselholdige regimer). Begge studiene var randomiserte. I den ene ble det sammenlignet med cisplatin 100 mg/m 2, i den andre ble det sammenlignet med teniposid 100 mg/m 2 etterfulgt av cisplatin 80 mg/m 2 som sammenligningsregime (367 pasienter behandlet med sammenligningsregimet). Resultatet var det samme for de to studiene. For primærendepunktet mortalitet var det ingen signifikant forskjell mellom de paklitakselholdige regimene og sammenligningsregimene (median overlevelsestider med paklitakselholdige regimer var 8,1 og 9,5 måneder og 8,6 og 9,9 måneder med sammenligningsregimene). Tilsvarende var det ingen signifikant forskjell i progresjonsfri overlevelse. Det var signifikant forskjell mht. klinisk responsrate til fordel for paklitaksel. Resultatene mht. livskvalitet antyder at paklitaxelholdige regimer medfører en fordel når det gjelder nedsatt appetitt og viser tydelig at paklitakselholdige regimer kommer dårligere ut mht. perifer neuropati (p<0.008). I behandlingen av AIDS-relatert KS ble effekt og sikkerhet av paklitaksel undersøkt i en ikkesammenlignende studie hos pasienter med avansert KS som tidligere var behandlet med systemisk kjemoterapi. Primærendepunktet var beste tumorrespons. Av de 107 pasientene ble 63 ansett for å være resistente mot liposomale antracykliner. Denne kjernegruppen er den viktigste effektgruppen. Vellykket behandling (fullstendig/delvis respons) etter 15 sykluser var 57% (CI 44 70%) hos pasienter med liposomal antracyklineresistens. Over 50% av responsene kunne ses etter de første 3 behandlingssyklusene. Hos pasienter med liposomal antracyklineresistens var responsratene sammenlignbare for pasienter som aldri hadde fått en proteasehemmer (55,6%) og de som hadde fått en proteasehemmer minst 2 måneder før behandling med paklitaksel (60,9%). Mediantiden til progresjon hos kjernegruppen var 468 dager (95% CI ikke estimert). Median overlevelse kunne ikke beregnes, men den laveste 95%-grensen var 617 dager hos kjernepasientene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter intravenøs administrering synker plasmakonsentrasjonen av paklitaksel bifasisk.

12 Paklitaksels farmakokinetikk ble bestemt etter 3-timers og 24-timers infusjon ved doseringene 135 og 175 mg/m 2. Gjennomsnittsverdien for den terminale halveringstiden ble estimert til å ligge i intervallet 3,0-52,7 timer. Den gjennomsnittlige totale kroppsclearance (ikke-kompartmentelt) lå i intervallet 11,6-24,0 liter/time/m 2. Totalclearance ble redusert ved høyere plasmakonsentrasjoner av paklitaksel. Middelverdien av distribusjonsvolumet ved steady-state var liter/m 2, noe som tyder på omfattende ekstravasal distribusjon og/eller vevsbinding. Ved 3-timers infusjon gir økende doser ikkelineær farmakokinetikk. Med en økning av dosen med 30%, fra 135 mg/m 2 til 175 mg/m 2, økte C max og AUC 0 verdiene med 75% respektive 81%. Etter intravenøs dosering på 100 mg/m 2 gitt som 3-timers infusjon til 19 KS-pasienter lå gjennomsnittlig C max på 1530 ng/ml (spredning ng/ml) og gjennomsnittlig AUC på 5619 ng t/ml (spredning ng t/ml ). Clearance var 20,6 liter/time/m 2 (spredning 11-38) og distribusjonsvolumet var 291 liter/m 2 (spredning ). Den gjennomsnittlige terminale halveringstiden var 23,7 timer (spredning 12-33). Intraindividuell variabilitet i systemisk paklitaksel-eksponering var minimal. Det fantes ingen tegn på akkumulasjon av paklitaksel ved gjentatte behandlinger. In vitro-studier av bindingen til humane serumproteiner indikerer en bindingsgrad på 89-98%. Tilstedeværelsen av cimetidin, ranitidin, deksametason eller difenhydramin påvirket ikke proteinbindingen av paklitaksel. Distribusjon, metabolisme og utskillelse av paklitaksel hos mennesket er ikke helt klarlagt. Middelverdien for den akkumulerte mengden av uforandret legemiddel som gjenfinnes i urinen er 1,3%-12,6% av dosen, hvilket tyder på en omfattende ikke renal clearance. Hepatisk metabolisme og galleutskillelse kan være de viktigste mekanismene for eliminasjonen av paklitaksel. Paklitaksel synes primært å bli metabolisert via cytokrom P450 enzymer. Etter administrering av radioaktivt merket paklitaksel ble gjennomsnittlig 26%, 2% og 6% av radioaktiviteten utskilt i feces som henholdsvis 6α -hydroksypaklitaksel, 3'-phydroksypaklitaxel og 6α -3'-p-dihydroksypaklitaksel. Dannelsen av disse hydroksylerte metabolittene blir katalysert av henholdsvis CYP2C8, -3A4 og både -2C8 og -3A4. Effekten av nedsatt nyre- eller leverfunksjon på metabolismen og utskillelsen av paklitaksel etter en 3- timers infusjon, er ikke spesifikt undersøkt. De farmakokinetiske data fra en pasient som gjennomgikk hemodialyse og som hadde fått en 3-timers infusjon av paklitaksel 135 mg/m 2, lå innenfor intervallet for ikke-dialysepasienter. Ved bruk av paklitaksel i kombinasjon med andre terapier, se preparatomtalene for cisplatin og trastuzumab angående informasjon om disse legemidlene. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Hos rotter ble fertiliteten til begge kjønn nedsatt ved behandling med paklitaxel i.v. doser på 1 mg/ml/dag før parring od fram til implantering. Hos hunner var det en nedgang i antall corpora lutea, implanteringer, levende fostre eller en økning i tomme implanteringsseter og total embryoføtale dødsfall. Overlevende fostre viste ingen tegn på skader. Administrering av paklitaksel i.v. i doser opp til 0,6 mg/kg/dag under organogenesen (dag 7-17) ga ingen effekt på avkom utover forsinket hårvekst. Administrering av

13 paklitaksel til rotter i i.v. doser på 1 mg/kg/dag fra drektighetsdag 17 og gjennom dieperioden ga forsinkelse i utvikling hos avkommet. Gitt til drektige kaniner under organogenesen ga paklitaksel økt antall resorpsjoner og føtal mortalitet. Ingen misdannelser ble observert i doser opp til 1 mg/kg/dag (1/15 human dose basert på mg/m 2 ). Paklitaksel er clastogent, det gir kromosomaberrasjoner i humane lymfocytter og mikrokjerner i mikrokjerntest i mus. Paklitaksel var ikke mutagent i bakterier og mammalske celler 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vannfri etanol 402 mg/ml Macrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje) 6.2 Uforlikeligheter Macrogolglyserolricinoleat, (polyoksyetylert ricinusolje) som inngår i Paclitaxel Ebewe kan medføre utvasking av DEHP [di-(2-etylheksyl)ftalat] fra infusjonsposer av polyvinylklorid (PVC) og mengden øker med tid og konsentrasjon. Derfor bør tilberedning, oppbevaring og administrering av fortynnet Paclitaxel Ebewe foregå med utstyr som ikke inneholder PVC. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet Konsentrat til infusjonsvæske: 3 år Konsentrat til infusjonsvæske etter anbrudd: 28 dager Kjemisk og fysisk stabilitet av den ferdig tilberedte infusjonen ved 5 C og 25 C er 2 dager hvis glukoseoppløsning 50 mg/ml anvendes og 2 dager hvis natriumkloridoppløsning 9 mg/ml anvendes. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart. Dersom produktet ikke anvendes straks, er varigheten og forholdene for oppbevaring brukerens ansvar, og oppbevaring bør ikke overstige 24 timer ved 2-8 C unntatt hvis tilberedningen er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Etter tilberedning er oppløsningen kun beregnet til engangsbruk. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Ferdig tilberedt oppløsning skal oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass av glass med butylgummipropp 1x5 ml (30 mg), 5x5 ml (5x30 mg), 1x16,7 ml (100 mg), 1x25 ml (150 mg), 1x50 ml (300 mg) 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Arbeidstilsynets regler om håndtering av cytostatika bør følges. Paclitaxel Ebewe konsentrat til infusjonsvæske skal fortynnes under aseptiske forhold før infusjon. Paclitaxel Ebewe fortynnes med glukose infusjonsvæske 50 mg/ml eller natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml eller Ringers infusjonsvæske med glukose 50 mg/ml eller glukose 50 mg/ml med natriumklorid 9

14 mg/ml infusjonsvæske til en konsentrasjon i intervallet 0,3-1,2 mg/ml. Etter tilberedning kan oppløsningen være noe uklar, noe som skyldes hjelpestoffer i preparatet. Dette kan ikke filtreres bort. Ved administrering skal et filter benyttes in-line, med maksimal porestørrelse på 0,22 mikrometer. På slutten av en 24 timers infusjon har det i sjeldne tilfeller vært rapportert om utfelling. For å redusere risikoen for utfelling bør derfor tilberedte løsninger brukes straks etter fortynning. Infusjonssett bør gjennomskylles grundig før bruk. Utstyr for uttak av doser fra så kalte lukkede systemer, som f eks Chemo Dispensing Pin, bør unngås da de kan skade hetteglassets propp og gi tap av produktets sterilitet. Tilberedelse bør om mulig skje i egnede rom med muligheter for avtrekk og aseptiske betingelser. Hansker, beskyttelsesfrakk og annet nødvendig utstyr ved cytostatikaproduksjon skal benyttes i henhold til gjeldende forskrifter. Hvis avtrekkskap ikke finnes, kompletteres utstyret med munnbind og beskyttelsesbriller. I tilfelle søl, skal dette tørkes opp med et absorberende materiale som etterpå behandles som risikoavfall. Området rengjøres deretter med rikelig mengder vann og alt kontaminert materiale behandles som risikoavfall og destrueres deretter. Paclitaxel Ebewe er et irriterende medikament og kontakt med hud og slimhinner skal unngås. Hvis Paclitaxel Ebewe skulle komme i kontakt med hud, skyll rikelig med vann og vask deretter med såpe og vann. Kommer Paclitaxel Ebewe i øynene, skyll veldig nøye med store mengder kaldt vann og kontakt øyelege umiddelbart. Ubenyttet legemiddel, sprøyter, hetteglass og annet utstyr som har vært benyttet under produksjonen skal håndteres som risikoavfall og destrueres i henhold til gjeldende rutiner. Oppbevaring av oppløsninger i beholdere som inneholder PVC bør unngås på grunn av risiko for utvasking av bløtgjøringsmidlet DEHP. Alternative materialer er: glass, polypropylen og polyolefin. Infusjonssettene skal være foret med polyetylen. Bruk av filterutstyr (f eks IVEX-2) som inkluderer korte inn- og utløpsslanger av bløtgjort PVC har ikke gitt vesentlig grad av utvasking av DEHP. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG A-4866 Unterach Østerrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO

15