Hjelpestoffer med kjent effekt: Inneholder også etanol, 393 mg per ml, og makrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje), 527 mg per ml

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Paclitaxel Hospira 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 6 mg paklitaksel Hvert hetteglass på 5 ml inneholder 30 mg paklitaksel Hvert hetteglass på 16,7 ml inneholder 100 mg paklitaksel Hvert hetteglass på 25 ml inneholder 150 mg paklitaksel Hvert hetteglass på 50 ml inneholder 300 mg paklitaksel Hjelpestoffer med kjent effekt: Inneholder også etanol, 393 mg per ml, og makrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje), 527 mg per ml For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs til lett gulaktig, viskøs oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ovarialkreft: Som førstelinjebehandling av ovarialcancer, er Paclitaxel Hospira til behandling av pasienter med fremskreden sykdom eller residiverende sykdom (> 1 cm) etter initial laparotomi, i kombinasjon med cisplatin. Som annenlinjebehandling av ovarialcancer, er Paclitaxel Hospira til behandling av metastatisk karsinom i ovariene etter behandlingssvikt med platinaholdig standardterapi. Brystkreft: Som adjuvant behandling av lymfeknutepositiv brystcancer etter behandling med antracyclin og cyklofosfamid (AC). Adjuvant behandling med paklitaksel bør betraktes som et alternativ til forlenget AC behandling. Paklitaksel er indisert som førstelinjebehandling av lokalt avansert eller metastatisk brystkreft enten i kombinasjon med antracyklin hos pasienter hvor antracyklinbehandling er egnet, eller i kombinasjon med trastuzumab hos pasienter med overekspresjon av human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER- 2) på et 3+ nivå bestemt ved immunhistokjemi eller hvor behandling med antracykliner ikke er egnet (se pkt. 4.4 og 5.1). Som monoterapi, for behandling av metastatisk karsinom i brystet hos pasienter som ikke har vist adekvat respons på standardbehandling med antracykliner, eller hvor behandling med antracykliner ikke er egnet. Avansert ikke småcellet lungekarsinom (NSCLC): Paclitaxel Hospira, i kombinasjon med cisplatin, er indisert til behandling av ikke-småcellet lungekreft til pasienter som ikke er egnet for potensielt kurativ kirurgi og/eller strålebehandling. AIDS-relatert Kaposis sarkom (KS): 1

2 Paclitaxel Hospira er indisert til behandling av pasienter med fremskreden AIDS-relatert Kaposis sarkom (KS) der tidligere terapi med liposomale antracykliner ikke var heldig. Begrensede effektdata støtter denne indikasjonen. Et sammendrag av de relevante studiene er gitt i pkt Dosering og administrasjonsmåte Premedisinering: Alle pasienter bør premedisineres med kortikosteroider, antihistaminer og H2- reseptorantagonister før administrering av paklitaksel for å forhindre alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner. Slik premedisinering kan bestå av: Tabell 1: Plan for premedisinering Premedikasjon Dose Administrering før Paclitaxel Hospira Deksametason 20 mg oralt* eller i.v.** Oralt: Ca. 12 og 6 timer i.v.: 30 til 60 minutter Diphenhydramin *** 50 mg i.v. 30 til 60 minutter Cimetidin eller Ranitidin 300 mg i.v. 50 mg i.v. 30 til 60 minutter * 8-20 mg for KS pasienter ** intravenøst *** eller tilsvarende antihistamin f.eks. klorfeniramin 10 mg i.v., administrert 30 til 60 minutter før administrering av paklitaksel. Paclitaxel Hospira bør gis gjennom et slangefilter med membran hvor porestørrelsen er 0,22 mikroner. På grunn av faren for ekstravasal tilførsel tilrådes det at infusjonsstedet overvåkes nøye med henblikk på mulig infiltrasjon under administreringsperioden. Førstelinjebehandling av ovarialkreft: Selv om alternative behandlingsregimer med paklitaksel for tiden er under utprøving, anbefales kombinasjonsterapi med paklitaksel og cisplatin. Avhengig av infusjonens varighet, anbefales to forskjellige doseringer for Paclitaxel Hospira: 175 mg/m 2 Paclitaxel Hospira gis som en intravenøs infusjon over tre timer, etterfulgt av 75 mg/m 2 cisplatin. Behandlingen gjentas med tre ukers mellomrom. Alternativt gis 135 mg/m 2 Paclitaxel Hospira som en intravenøs infusjon over 24 timer etterfulgt av 75 mg/m 2 cisplatin. Denne behandlingen gjentas hver tredje uke (se pkt. 5.1). Annenlinjebehandling av ovarialkreft: Anbefalt dose Paclitaxel Hospira er 175 mg/m 2 gitt over 3 timer, med tre ukers mellomrom mellom hver kur. Adjuvant behandling ved brystkreft: Anbefalt dose paklitaksel er 175 mg/m 2 gitt over en periode på 3 timer hver 3. uke, etter AC behandling. Førstelinjebehandling av brystkreft: I kombinasjon med doksorubicin (50 mg/m 2 ) skal paklitaksel gis 24 timer etter doksorubicin. Anbefalt dose Paclitaxel Hospira er 220 mg/m 2 gitt intravenøst over en periode på 3 timer, med et 3 ukers intervall mellom kurene (se pkt. 4.5 og 5.1). 2

3 I kombinasjon med trastuzumab er den anbefalte dosen paklitaksel 175 mg/m 2 gitt intravenøst over en periode på 3 timer, med et 3 ukers intervall mellom kurene. Paklitaksel-infusjon kan starte dagen etter første dose av trastuzumab eller umiddelbart etter påfølgende doser trastuzumab hvis foregående dose trastuzumab ble godt tolerert. Annenlinjebehandling av brystkreft: Anbefalt dose Paclitaxel Hospira er 175 mg/m 2 gitt over 3 timer, med tre ukers mellomrom mellom hver kur. Avansert ikke småcellet lungekarsinom: Anbefalt dose Paclitaxel Hospira er 175 mg/m 2 gitt over 3 timer etterfulgt av cisplatin 80 mg/m 2, med tre ukers mellomrom mellom hver kur. Behandling av AIDS-relatert KS: Anbefalt dose Paclitaxal Hospira er 100 mg/m 2 administrert som en 3-timers intravenøs infusjon annenhver uke. Doseendringer: Påfølgende doser Paclitaxel Hospira bør fastsettes etter vurdering av toleransen hos den enkelte pasient. Paclitaxel Hospira bør ikke gis på nytt før tallet på nøytrofile celler er 1,5 x 10 9 /liter ( 1 x 10 9 /liter for KS-pasienter), og tallet på blodplater er 100x10 9 /liter ( 75 x 10 9 /liter for KS-pasienter). Pasienter som får alvorlig nøytropeni (nøytrofil-tall < 0,5x10 9 /liter i minst 7 dager) eller alvorlig perifer nevropati, bør få redusert dosen med 20 % i de påfølgende kurer (25 % for KS-pasienter) (se pkt. 4.4). Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Det finnes ingen adekvate data til å anbefale doseendringer hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon må ikke behandles med paklitaksel. Barn: Paklitaksel er ikke anbefalt til bruk hos barn og ungdom under 18 år på grunn av manglende data om sikkerhet og effekt. 4.3 Kontraindikasjoner Paclitaxel Hospira er kontraindisert til pasienter med alvorlig overfølsomhet overfor paklitaksel, makrogolglyserolricinoleat, (polyoksyetylert ricinusolje) (se pkt. 4.4), eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Paclitaxel Hospira er kontraindisert under amming (se pkt. 4.6). Paclitaxel Hospira bør ikke gis til pasienter som i utgangspunktet har et nøytrofil-tall < 1,5 x10 9 /liter (< 1 x 10 9 /liter for KS pasienter) eller blodplater <100x10 9 /liter (< 75 x 10 9 /liter for KS pasienter.) For KS, er også paklitaksel kontraindisert ved samtidige alvorlige ukontrollerte infeksjoner. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon må ikke behandles med paklitaksel. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Paclitaxel Hospira bør gis under tilsyn av lege som har erfaring fra behandling av kreft med cytostatika. Siden det kan forekomme betydelige hypersensitivitetsreaksjoner, bør det være tilgjengelig egnet utstyr til behandling av slike. På grunn av mulighet for ekstravasasjon, anbefales nøye overvåking av infusjonsstedet med hensyn til infiltrasjon under administrering av legemidlet. Pasientene må premedisineres med kortikosteroider, antihistaminer og H2-antagonister (se pkt. 4.2). Paclitaxel Hospira bør gis før cisplatin når det benyttes i kombinasjon (se pkt. 4.5). 3

4 Signifikante hypersensitivitetsreaksjoner karakterisert ved dyspné og behandlingskrevende hypotensjon, angioødem, generalisert urtikaria ses hos <1 % av pasientene som behandles med paklitaksel etter adekvat premedisinering. Disse reaksjonene er sannsynligvis histaminmediert. Ved alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner skal paklitaksel-infusjonen avbrytes umiddelbart, symptomatisk behandling skal initieres, og pasienten bør ikke behandles med paklitaksel igjen. Makrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje), et hjelpestoff i dette legemidlet, kan forårsake disse reaksjonene. Beinmargssuppresjon, primær nøytropeni, er den dosebegrensende toksisiteten. Hyppig overvåking av blodtellinger bør gjennomføres under behandlingen. Pasienten bør ikke behandles på nytt før antall nøytrofile når et nivå på 1,5 x 10 9 /liter ( 1 x10 9 /liter for KS pasienter) og blodplatetallet er 100 x 10 9 /liter ( 75x 10 9 /liter for KS pasienter). I den kliniske studien av KS fikk flertallet av pasientene granolycyttkolonistimulerendefaktor (G-CSF). Alvorlige ledningsforstyrrelser i hjertet er rapportert i sjeldne tilfeller med paklitaksel som monoterapi. Hvis pasienten utvikler betydelige ledningsforstyrrelser under paklitaksel-administrering, bør egnet behandling innledes. Kontinuerlig hjerteovervåkning bør gjennomføres under påfølgende paklitakselbehandling. Hypotensjon, hypertensjon og bradykardi er observert under behandling med paklitaksel; pasientene er vanligvis asymptomatiske og trenger som regel ikke behandling for dette. Det anbefales hyppig overvåking av vitale funksjoner, spesielt under den første timen med paklitakselinfusjon. Alvorlige kardiovaskulære hendelser har oftere vært observert hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft enn hos pasienter med brystkreft eller ovarialkreft. Et enkelt tilfelle med hjertesvikt relatert til paklitaksel ble sett i den kliniske studien på AIDS-KS. Når paklitaksel brukes i kombinasjon med doksorubicin eller trastuzumab for førstelinjebehandling av brystkreft bør overvåking av hjertefunksjonen gis oppmerksomhet. Når pasienter er aktuelle for behandling med paklitaksel i disse kombinasjonene bør de gjennomgå basale kardiale undersøkelser inklusive anamnese, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram og/eller multigated acquisition (MUGA) scan. Hjertefunksjonen bør overvåkes under behandlingen (f.eks. hver tredje måned). Overvåkning kan hjelpe til å identifisere pasienter som utvikler hjerteforstyrrelser og behandlende leger bør nøye vurdere den kumulative dosen (mg/m 2 ) av antracyclin som gis når frekvensen av måling av ventrikkelfunksjonen skal bestemmes. Når undersøkelser indikerer svekket hjertefunksjon, også asymptomatisk, bør behandlende leger nøye vurdere de kliniske fordelene av fortsatt behandling mot muligheten for å påføre skader på hjertet, inklusive mulig irreversibel skade. Hvis behandlingen fortsetter bør monitorering av hjertefunksjonen gjøres oftere (f.eks. hver 1-2. kur). Se preparatomtalen for trastuzumab eller doksorubicin for ytterligere detaljer. Perifer nevropati. Perifer nevropati forekommer hyppig, men det er sjelden det utvikles alvorlige symptomer. I alvorlige tilfeller anbefales en dosereduksjon på 20 % (25 % for KS pasienter) ved påfølgende paklitakselkurer. Hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft er det sett høyere forekomst av alvorlig nevrotoksisitet etter administrering av paklitaksel i kombinasjon med cisplatin, enn ved administrering av paklitaksel som monoterapi. Ved førstelinjebehandling av pasienter med ovarialkreft med paklitaksel som 3-timers infusjon i kombinasjon med cisplatin var det høyere forekomst av alvorlig nevrotoksisitet enn ved administrering av en kombinasjon av cyklofosfamid og cisplatin. Nedsatt leverfunksjon: Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan ha økt risiko for toksisitet, særlig grad III-IV myelosuppresjon. Det er ikke observert tegn til økt toksisitet av paklitaksel når behandlingen gis som infusjon over tre timer til pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Data er ikke tilgjengelig for pasienter med alvorlig kolestase i utgangspunktet. Når paklitaksel gis som en mer langvarig infusjon, kan økt myelosuppresjon observeres i pasienter med moderat til sterkt nedsatt leverfunksjon. Pasienter bør overvåkes nøye for utvikling av uttalt myelosuppresjon (se pkt. 4.2). Det finnes ikke adekvate data til å anbefale doseendringer hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon må ikke behandles med paklitaksel. 4

5 Etanol: Dette legemidlet inneholder 49,7 % etanol (alkohol), dvs. opp til 21 g per gjennomsnittlige dose, hvilket tilsvarer 740 ml av 3,5 % øl eller 190 ml av 14 % vin per dose. Dette kan være skadelig for pasienter med alkoholisme. Dette bør også tas hensyn til ved vurdering av bruk av dette legemidlet til barn og høyrisikogrupper som f.eks. ved leversykdom eller epilepsi. Mengde alkohol i dette legemidlet kan endre effekten av visse andre legemidler. Intraarterielt: Man bør være særskilt oppmerksom på å unngå intraarteriell administrering av paklitaksel. Dyrestudier med henblikk på lokal toleranse har vist at alvorlige vevsreaksjoner kan oppstå ved intraarteriell tilførsel. Pseudomembranøs kolitt er også rapportert i sjeldne tilfeller hos pasienter som ikke har fått samtidig antibiotikabehandling. Denne reaksjon bør overveies ved differensialdiagnostisering av alvorlige eller vedvarende tilfeller av diaré under eller like etter behandling med paklitaksel. Ved kombinasjonsbehandling med pulmonal strålebehandling og paklitaksel (likegyldig i hvilken behandlingsrekkefølge), kan det være risiko for utvikling av interstitiell pneumonitt. Paklitaksel er vist å være teratogent, embryotoksisk og mutagent i flere eksperimentelle systemer. Kvinnelige og mannlige pasienter i fruktbar alder må bruke prevensjonsmidler for både seg selv og sine seksualpartnere under behandlingen, og i minst 6 måneder etter behandlingen (se pkt 4.6). Mannlige pasienter anbefales å søke råd for bevaring av spermier før behandlingen på grunn av mulig irreversibel infertilitet etter behandling med paklitaksel. Alvorlig mukositt er sjelden hos pasienter med KS. Hvis alvorlige reaksjoner opptrer, må paklitakseldosen reduseres med 25 %. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Clearance av paklitaksel påvirkes ikke av premedisinering med cimetidin. Cisplatin: Det anbefales at Paclitaxel Hospira administreres før cisplatin. Når paklitaksel administreres før cisplatin, er paklitaksels sikkerhetsprofil i samsvar med det som er rapportert ved monoterapi. Administrering av paklitaksel etter cisplatin medfører kraftigere myelosuppresjon samt ca. 20 % reduksjon av paklitaksel clearance. Pasienter som behandles med paklitaksel og cisplatin kan ha en økt risiko for nyresvikt sammenlignet med cisplatin alene ved gynekologiske kreftformer. Doksorubicin: Siden eliminasjonen av doksorubicin og dens aktive metabolitt kan bli redusert når paklitaksel og doksorubicin gis nærmere i tid, bør paklitaksel administreres 24 timer etter doksorubicin ved initial behandling av metastaserende brystkreft (se pkt. 5.2). Aktive substanser som metaboliseres i leveren: Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av substanser som metaboliseres i leveren, fordi slike kan hemme metaboliseringen av paklitaksel. Metaboliseringen av paklitaksel katalyseres til dels av cytokrom P450 (CYP450) isoenzymer CYP2C8 og 3A4 (se pkt. 5.2). Det er vist i kliniske studier at CYP2C8-mediert metabolisme av paklitaksel (til 6 -hydroksy-paklitaksel), er hovedsaklig forbrenningsvei hos mennesker. Med hensyn til inneværende kunnskap, er klinisk relevante interaksjoner mellom paklitaksel og andre CYP2C8 substrater ikke å forvente. Samtidig administrering av ketokonazol (en velkjent, kraftig hemmer av CYP3A4) hemmer ikke eliminasjonen av paklitaksel hos pasientene, slik at begge legemidler kan administreres samtidig uten dosejustering. Det foreligger bare begrensede data om interaksjoner mellom paklitaksel og andre substrater eller hemmere av CYP3A4. Det bør derfor utvises varsomhet ved samtidig administrering av paklitaksel og legemidler som er kjent for å hemme (f.eks. erytromycin, fluoksetin, gemfibrosil) eller indusere (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 eller 3A4. 5

6 Studier foretatt hos KS-pasienter som tok flere andre legemidler samtidig, antyder at systemisk clearance av paklitaksel var betydelig lavere sammen med nelfinavir og ritonavir, men ikke med indinavir. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om interaksjon med andre proteasehemmere. Paklitaksel bør derfor administreres med forsiktighet til pasienter som samtidig behandles med proteasehemmere. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er vist at paklitaksel er både embryotoksisk og føtotoksisk hos kanin (se også pkt. 5.3). Det foreligger ingen adekvate data vedrørende bruk av paklitaksel hos gravide kvinner. Som for andre cytotoksiske legemidler kan imidlertid paklitaksel forårsake fosterskade ved administrering til gravide kvinner. Paclitaxel Hospira skal ikke brukes under graviditet hvis ikke kvinnenes kliniske tilstand krever behandling med paklitaksel. Kvinner i fertil alder som får paklitaksel bør rådes til å unngå graviditet og informere behandlende lege umiddelbart dersom dette inntreffer. Kvinner og menn i fertil alder og/eller deres partnere bør bruke prevensjon i minst 6 måneder etter avsluttet behandling med paklitaksel. Amming Det er ikke kjent om paklitaksel skilles ut i human brystmelk. Behandling med Paclitaxel Hospira er kontraindisert under amming. Amming bør stanses så lenge behandling med paklitaksel foregår (se pkt. 4.3). Fertilitet Det er vist at paklitaksel gir redusert fertilitet hos rotte (se også pkt. 5.3). Mannlige pasienter bør søke råd vedrørende nedfrysing av sæd før behandling med paklitaksel, på grunn av risiko for infertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Dette legemidlet inneholder alkohol, som kan nedsette evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Når ikke annet er sagt refererer den følgende diskusjonen til den totale bivirkningsdatabasen på 812 pasienter med sikre svulster behandlet med paklitaksel monoterapi i kliniske studier. Siden KS populasjonen er svært spesifikk er et eget avsnitt basert på en klinisk studie med 107 pasienter presentert på slutten av dette avsnittet. Dersom det ikke er spesielt bemerket i teksten, er frekvens og alvorlighetsgrad for bivirkninger generelt sett like hos pasienter både med ovarialkreft, brystkreft og med ikke-småcellet lungekreft som behandles med paklitaksel. Ingen av de rapporterte bivirkningene var spesifikt aldersrelaterte. Den vanligste signifikante bivirkningen var beinmargssuppresjon. Alvorlig nøytropeni (< 0,5 x 10 9 /liter) forekom hos 28 % av pasientene, men var ikke forbundet med febrile episoder. Bare 1 % av pasientene hadde alvorlig nøytropeni med en varighet på 7 dager. Trombocytopeni ble rapportert hos 11 % av pasientene. Tre prosent av pasientene hadde et blodplatetall som var < 50 x 10 9 /liter minst en gang i løpet av studien. Anemi ble oppdaget hos 64 % av pasientene, men var alvorlig (Hb < 8,1 g/dl) hos bare 6 % av pasientene. Forekomst av og alvorlighetsgrad for anemi har sammenheng med hemoglobinstatus ved utgangspunktet. 6

7 Nevrotoksisitet, først og fremst perifer nevropati, syntes å forekomme hyppigere og i alvorligere grad når paklitaksel 175 mg/m 2 ble infundert over 3 timer etterfulgt av cisplatin (nevrotoksisitet 85 %; alvorlighetsgrad 15 %), enn ved et regime med 135 mg/m 2 paklitaksel infundert over 24 timer, etterfulgt av cisplatin (perifer nevropati 25 %; alvorlighetsgrad 3 %). Pasienter med NSCLC og ovarialkreft som fikk paklitaksel over 3 timer etterfulgt av cisplatin, syntes å erfare alvorlig nevrotoksisitet noe hyppigere. Perifer nevropati kan forekomme etter første behandlingskur og kan forverres med økt eksponeringen av paklitaksel. Behandlingen med paklitaksel måtte seponeres på grunn av perifer nevropati i noen tilfeller. Sensoriske symptomer avtok eller forsvant vanligvis noen måneder etter avsluttet paklitakselbehandling. Nevropatier som er forårsaket av tidligere behandlinger er ikke kontraindikasjon for paklitakselbehandling. Artralgi eller myalgi forekom hos 60 % av pasientene og var alvorlig hos 13 %. Signifikant overfølsomhetsreaksjon med mulig dødelig utfall (definert som behandlingstrengende hypotensjon, angioødem, åndenød som krever bronkodilaterende behandling eller generalisert urtikaria) forekom hos to pasienter (<1 %). I alt 34 % av pasientene (17 % av alle behandlingskurer) fikk mindre hypersensitivitetsreaksjoner. Disse lette reaksjonene bestod for det meste av rødme og utslett som ikke var behandlingstrengende eller var til hinder for fortsatt behandling med paklitaksel. Reaksjoner på injeksjonsstedet i forbindelse med intravenøs administrering kan gi lokalt ødem, smerte, erytem samt indurasjon, ekstravasasjon kan medføre cellulitt. Utbrudd av hudløsning og/eller hudavfall er rapportert, noen ganger i forbindelse med ekstravasasjon. Misfarging av huden kan også forekomme. Sjeldne tilfeller av tilbakefall av hudreaksjon hvor det tidligere har vært ekstravasasjon har også vært rapportert etter administrering av paklitaksel et annet sted. Det finnes ingen spesifikk behandling for ekstravasasjonsreaksjoner. I enkelte tilfeller oppstod reaksjonene på injeksjonsstedet enten i løpet av en forlenget infusjon eller de var forsinket med 1 uke til 10 dager. Tabellen under angir uønskede effekter uavhengig av alvorlighetsgrad assosiert med administrering av paklitaksel monoterapi gitt som infusjon over tre timer under metastaserende betingelser (812 pasienter behandlet i kliniske studier) og som rapportert etter overvåkning av paklitaksel etter markedsføring*. Hyppigheten av bivirkningene nedenfor er oppført ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Infeksiøse og parasitære sykdommer: Svært vanlige: Infeksjon (hovedsakelig urinveis- og øvre luftveisinfeksjoner), med rapporterte fatale tilfeller Mindre vanlige: Septisk sjokk Sjeldne*: Pneumoni, peritonitt, sepsis Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Svært vanlige: Myelosuppresjon, nøytropeni, anemi, trombocytopeni, leukopeni, blødning Sjeldne*: Nøytropen feber Svært sjeldne*: Akutt myelogen leukemi, myelodysplastisk syndrom Forstyrrelser i immunsystemet: Svært vanlige: Milde overfølsomhetsreaksjoner (for det meste rødme og utslett) Mindre vanlige: Signifikant behandlingstrengende overfølsomhetsreaksjon (f.eks. hypotensjon, angionevrotisk ødem, 7

8 åndenød, generalisert urtikaria, frysninger, ryggsmerte, brystsmerte, takykardi, abdominal smerte, smerte i ekstremiteter, diaforese og hypertensjon) Sjeldne*: Anafylaktiske reaksjoner Svært sjeldne*: Anafylaktisk sjokk Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Psykiatriske lidelser: Nevrologiske sykdommer: Svært sjeldne*: Anoreksi Ikke kjent*: Tumorlysesyndrom Svært sjeldne*: Forvirringstilstand Svært vanlige: Nevrotoksisitet (hovedsakelig perifer nevropati) Sjeldne*: Motorisk nevropati (med lettere distal svakhet som følge) Svært sjeldne*: Autonom nevropati (med påfølgende paralytisk ileus og ortostatisk hypotensjon), grand mal-anfall, kramper, encefalopati, svimmelhet, hodepine, ataksi Øyesykdommer: Svært sjeldne*: Forstyrrelser i synsnerven og/eller visuelle forstyrrelser (flimmerskotom), spesielt hos pasienter som fikk høyere doser enn anbefalt Ikke kjent*: Makuløst ødem, fotopsi, flygende fluer Sykdommer i øre og labyrint: Hjertesykdommer: Svært sjeldne*: Ototoksitet, hørselstap, tinnitus, svimmelhet Vanlige: Bradykardi Mindre vanlige: Kardiomyopati, asymptomatisk ventrikkeltakykardi, takykardi med bigemini, atrioventrikkel-blokkering og synkope, myokardinfarkt Sjeldne: Hjertesvikt Svært sjeldne: Atriell fibrillasjon, supraventrikulær takykardi Karsykdommer: Svært vanlige: Hypotensjon Mindre vanlige: Hypertensjon, trombose, tromboflebitt Svært sjeldne*: Sjokk Ikke kjent*: Flebitt Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Gastrointestinale sykdommer: Sjeldne*: Dyspné, utsiving av pleuravæske, interstitiell pneumoni, lungefibrose, lungeemboli, respirasjonssvikt Svært sjeldne*: Hoste Svært vanlige: Kvalme, oppkast, diaré, mukositt 8

9 Sjeldne*: Tarmobstruksjon, tarmperforasjon, iskemisk kolitt, pankreatitt Svært sjeldne*: Mesenterisk trombose, pseudo-membranøs kolitt, nøytropen kolitt, øsofagitt, forstoppelse, ascites Sykdommer i lever og galleveier: Hud- og underhudssykdommer: Svært sjeldne*: Hepatisk nekrose, hepatisk encefalopati (begge med rapporterte fatale tilfeller) Svært vanlige: Alopesi Vanlige: Forbigående, milde endringer i negler og hud Sjeldne*: Pruritus, utslett, erytem Svært sjeldne*: Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolyse, multiformt erytem, eksfoliativ dermatitt, urtikaria, onykolysis (pasienter bør bruke solbeskyttelse på hender og føtter) Ikke kjent*: Sklerodermi Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Svært vanlige: Artralgi, myalgi Ikke kjent*: Systemisk lupus erythematosus Vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (omfattet lokalt ødem, smerte, erytem, indurasjon, ekstravasasjon kan av og til medføre cellulitt, hudfibrose og hudnekrose) Sjeldne*: Asteni, pyreksi, dehydrering, ødem, malaise Undersøkelser: Vanlige: Alvorlig forhøyet aspartataminotransferase (ASAT) (serum glutamatoksaloacetic transaminase (SGOT)), alvorlig forhøyede verdier for alkalisk fosfatase Mindre vanlige: Alvorlig forhøyelse av bilirubin Sjeldne*: Økning i blodnivået av kreatinin. Brystkreftpasienter som fikk paklitaksel som adjuvant behandling etter AC opplevde mer nevrosensorisk toksisitet, hypersensitivitetsreaksjoner, artralgi/myalgi, anemi, infeksjon, feber, kvalme/oppkast og diaré enn pasienter som kun fikk AC. Frekvensen av disse hendelsene samsvarte likevel med bruken av paklitaksel monoterapi, som angitt ovenfor. Kombinasjonsbehandling Følgende diskusjon henviser til to hovedstudier for førstelinjebehandling med kjemoterapi av ovarialcancer (paklitaksel + cisplatin: over 1050 pasienter), to fase III studier for førstelinjebehandling av metastaserende brystkreft: En undersøkte kombinasjonen med doksorubicin (paklitaksel + doksorubicin: 267 pasienter) og en annen undersøkte kombinasjonen med trastuzumab (planlagt undergruppeanalyse, paklitaksel + trastuzumab: 188 pasienter) og to fase III-studier for behandling av avansert NSCLC (paklitaksel + cisplatin: over 360 pasienter) (se pkt. 5.1). Når den gis som en infusjon over 3 timer som førstelinje kjemoterapibehandling av ovarialcancer, ble nevrotoksisitet, artralgi/myalgi og hypersensitivitet rapportert som hyppigere og mer alvorlig av 9

10 pasienter behandlet med paklitaksel etterfulgt av cisplatin, enn av pasienter behandlet med cyklofosfamid etterfulgt av cisplatin. Myelosuppresjon var tilsynelatende mindre hyppig og alvorlig med paklitaksel gitt som en infusjon over 3 timer etterfulgt av cisplatin, sammenlignet med cyklofosfamid etterfulgt av cisplatin. Når paklitaksel (220 mg/m 2 ) ble gitt som en 3-timers infusjon 24 timer etter doksorubicin (50 mg/m 2 ) som førstelinjebehandling av metastaserende brystkreft, ble nøytropeni, anemi, perifer neuropati, artralgi/myalgi, asteni, feber og diaré rapportert hyppigere og som mer alvorlig sammenlignet med standard FAC behandling (5-FU 500 mg/m 2, doksorubicin 50 mg/m 2, cyclofosfamid 500 mg/m 2 ). Kvalme og oppkast synes mindre frekvent og alvorlig med paklitaksel (220 mg/m 2 )/doksorubicin (50 mg/m 2 ) regimet sammenlignet med standard FAC regime. Bruk av kortikosteroider kan ha medvirket til lavere frekvens og alvorlighetsgrad av kvalme og oppkast i paklitaksel/doksorubicin-armen. Når paklitaksel var gitt intravenøst over en periode på 3 timer i kombinasjon med trastuzumab for førstelinjebehandling av metastaserende brystkreft, var følgende bivirkninger (uavhengig forhold til paklitaksel eller trastuzumab) rapportert som hyppigere enn ved paklitaksel som monoterapi: hjertesvikt (8 % versus 1 %), infeksjoner (46 % versus 27 %), kuldefølelse (42 % versus 4 %), feber (47 % versus 23 %), hoste (42 % versus 22 %), utslett (39 % versus 18 %), artralgi (37 % versus 21 %), takykardi (12 % versus 4 %), diaré (45 % versus 30 %), hypertoni (11 % versus 3 %), epistakse (18 % versus 4 %), akne (11 % versus 3 %), herpes simplex (12 % versus 3 %), tilfeldig skade (13 % versus 3 %), søvnløshet (25 % versus 13 %), rhinitt (22 % versus 5 %), sinuitt (21 % versus 7 %) og reaksjoner på administrasjonsstedet (7 % versus 1 %). Noen av disse hyppighets-forskjellene kan være relatert til økningen av antallet behandlinger og varigheten av kombinasjonsbehandling med paklitaksel/trastuzumab versus paklitaksel som monoterapi. Alvorlige bivirkninger har vært rapportert med samme hyppighet for paklitaksel/trastuzumab og paklitaksel som monoterapi. Når doksorubicin ble administrert i kombinasjon med paklitaksel ved metastaserende brystkreft, ble det observert uregelmessigheter i hjertekontraksjonen ( 20 % reduksjon av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) hos 15 % av pasientene mot 10 % med standard FAC regime. Kongestiv hjertesvikt ble observert hos <1 % i både paklitaksel/doksorubicin og standard FAC-armene. Administrering av trastuzumab i kombinasjon med paklitaksel til pasienter som tidligere har vært behandlet med antracykliner, resulterte i en økt hyppighet og alvorlighetsgrad for kardial dysfunksjon, sammenliknet med pasienter som kun fikk paklitaksel (New York Heart Association (NYHA) Class I/II 10 % versus 0 %; NYHA Class III/IV 2 % versus 1 %) og er sjelden assosiert med dødsfall (se preparatomtale for trastuzumab). Foruten disse sjeldne tilfellene har pasienter reagert positivt på adekvat medisinsk behandling. Strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som samtidig har fått strålebehandling. AIDS-relatert Kaposis s Sarkom Foruten hematologiske og hepatiske bivirkninger (se nedenfor), er frekvens og alvorlighetsgrad for bivirkninger generelt sett like hos KS-pasienter og pasienter som behandles med paklitaksel som monoterapi for andre typer av sikre svulster, basert på en klinisk studie med 107 pasienter. Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Beinmargssuppresjon var viktigste dosebegrensende toksisitet. Nøytropeni er den viktigste hematologiske toksisiteten. Under første behandlingskur, forekom alvorlig nøytropeni (< 0,5 x 10 9 /liter) hos 20 % av pasientene. I løpet av hele behandlingsperioden, forekom alvorlig nøytropeni hos 39 % av pasientene. Nøytropeni forekom med en varighet på mer enn 7 dager hos 41 % av pasientene og på mer enn dager hos 8 % av pasientene. Nøytropeni avtok innen 35 dager hos alle pasienter som ble kontrollert. Insidensen av Grade 4 nøytropeni som varte 7 dager var 22 %. Nøytropen feber relatert til paklitaksel var rapportert hos 14 % av pasientene og i 1,3 % av behandlingsperiodene. Tre tilfeller av septiske episoder (2,8 %) under paklitakseladministrering, som var relatert til legemidlet, var fatale. 10

11 Trombocytopeni ble observert hos 50 % av pasientene, og var alvorlig (< 50 x 10 9 /liter) hos 9 %. Kun 14 % opplevde et blodplatetall < 75 x 10 9 /liter, minst en gang i løpet av behandlingen. Episoder med blødning relatert til paklitaksel var rapportert hos >3 % av pasientene, men blødningene var lokale. Anemi (Hb < 8 g/dl) ble oppdaget hos 61 % av pasientene og var alvorlig (Hb < 8 g/dl) hos 10 %. Erytrocytt-transfusjoner var påkrevd hos 21 % av pasientene. Sykdommer i lever og galleveier: Hos pasientene (>50 % som fikk proteasehemmere) med normal leverfunksjon ved baseline, var verdien av bilirubin, alkalisk fosfatase og ASAT (SGOT) økt med henholdsvis 28 %, 43 % og 44 %. For hver av disse parametrene var økningen av alvorlig grad hos 1 % av pasientene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det finnes ingen kjent motgift mot overdosering med paklitaksel. Ved overdosering bør pasienten overvåkes nøye. Behandling bør rettes mot de primære forventede toksisitetene, som er beinmargssuppresjon, perifer nevrotoksisitet og mukositt. Overdosering hos pediatriske pasienter kan være forbundet med akutt etanoltoksisitet. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler/taxaner ATC-kode: L01C D01 Paklitaksel er et anti-mikrotubulus-middel som fremmer opphopning av mikrotubuli fra tubulindimere og stabiliserer mikrotubuli ved å hindre depolymerisering. Denne stabiliteten hemmer den normale reorganiseringen av mikrotubulinettverket som er vesentlig for vital interfase og mitotiske cellefunksjoner. I tillegg induserer paklitaksel dannelsen av unormale rekker eller bunter av mikrotubuli gjennom cellesyklusen samt multiple bunter av mikrotubuli gjennom mitosen. Ved førstelinjebehandling av ovarialkreft, ble sikkerhet og effekt av paklitaksel evaluert i to større randomiserte, kontrollerte studier (sammenlignet med cyklofosfamid 750 mg/m 2 + cisplatin 75 mg/m 2 behandling). I Intergroup utprøvingen (BMS CA ) ble over 650 pasienter med stadie IIb-c, III eller IV primær ovarialkreft gitt maksimalt 9 behandlinger med paklitaksel 175 mg/m 2 i 3 timer) etterfulgt av cisplatin (75 mg/m 2 ) eller kontrollbehandling. I en annen større studie (GOG 111/B-MS CA ) ble det gitt maksimalt 6 behandlinger med paklitaksel (135 mg/m 2 i 24 timer) kombinert med cisplatin (75 mg/m 2 ) eller kontrollbehandling. Utprøvingen involverte over 400 pasienter med stadie III eller IV primær ovarialkreft med residiverende tumor (> 1 cm) etter laparotomi eller med fjerne metastaser. Siden de to ulike doseringsregimene ikke var direkte sammenlignet med hverandre, fikk pasientene med paklitaksel og cisplatin i begge utprøvingene en signifikant høyere klinisk responsrate, senere gjennomsnittstid til progresjon og lengre overlevelsestid enn pasientene som fikk standard terapi. 11

12 Økt nevrotoksisitet, artralgi/myalgi, men redusert myelosuppresjon ble observert hos pasienter med avansert ovarialcancer som fikk en 3-timers infusjon med paklitaksel/cisplatin sammenlignet med pasienter som fikk cyclofosfamid/cisplatin. For adjuvant behandling av brystcarcinomer ble 3121 pasienter, med node-positiv brystcarcinom, behandlet med adjuvant paklitakselbehandling eller ingen kjemoterapi etter fire kurer med doksorubicin og cyklofosfamid (CALGB 9344, BMS CA ). Median oppfølging var 69 måneder. Paklitakselpasienter hadde totalt sett en signifikant reduksjon i risiko for tilbakefall av sykdom på 18 % i forhold til pasienter som fikk AC alene (p = 0,0014), og en signifikant reduksjon på 19 % i risiko for død (p=0,0044) i forhold til pasienter som fikk AC alene. Retrospektive analyser viser nytte i alle undergrupper av pasienter. Hos pasienter med hormonreseptornegative/ukjente svulster, var reduksjonen i risiko for tilbakefall av sykdommen 28 % (95 % KI: 0,59-0,86). Hos pasientundergrupper med hormonreseptorpositive svulster, var reduksjon i risiko for tilbakefall av sykdommen 9 % (95 % KI: 0,78-1,07). Studien var ikke designet for å undersøke effekten av forlenget AC behandling utover 4 kurer. Det kan ikke utelukkes på basis av denne studien alene at de observerte effektene delvis kan skyldes forskjellen i varighet på kjemoterapi mellom de to armene (AC 4 kurer; AC+paklitaksel 8 kurer). Adjuvant behandling med paklitaksel bør derfor vurderes som et alternativ til forlenget AC behandling. I en annen større klinisk studie ved adjuvant node-positiv brystkreft med et tilsvarende design, ble 3060 pasienter randomisert til å få, eller å ikke få, 4 kurer med paklitaksel ved en høyere dose på 225 mg/ m 2 etter 4 kurer med AC (NSABP B-28, BMS CA ). Ved en median oppfølging på 64 måneder hadde paklitaksel pasientene en signifikant risikoreduksjon på 17 % i risiko for tilbakefall av sykdom, i forhold til pasienter som fikk AC monoterapi (p = 0,006); paklitaksel behandling ble assosiert med en risikoreduksjon for død på 7 % (95 % KI: 0,78-1,12). Alle analyser av undergrupper favoriserte paklitakselarmen. I denne studien hadde pasienter med hormonreseptorpositive svulster en reduksjon i risiko for tilbakefall av sykdom på 23 % (95 % KI: 0,6-0,92); i pasientgruppen med hormonreseptornegative svulster var risikoreduksjonen for tilbakefall av sykdommen 10 % (95 % KI: 0,7-1,11). Ved førstelinjebehandling av metastaserende brystkreft ble effekt og sikkerhet av paklitaksel evaluert i to pivotale, fase III, randomiserte, kontrollerte, åpne studier. I den første studien (BMS CA ) ble kombinasjonen av bolusdoser med doksorubicin ( 50 mg/m 2 ) fulgt av paklitaksel (220 mg/ m 2 ved 3 timers infusjon) (AT) etter 24 timer, sammenlignet med standard FAC regime (5-FU 500 mg/ m 2, doksorubicin 50 mg/ m 2, cyclofosfamid 500 mg/ m 2 ), begge gitt hver tredje uke i 8 kurer. I denne randomiserte studien ble det inkludert 267 pasienter med metastaserende brystkreft som enten ikke hadde fått kjemoterapi tidligere, eller kun adjuvant behandling uten antracyklin. Resultatene viste en signifikant forskjell i tid til progresjon for pasienter som fikk AT sammenlignet med de som fikk FAC (8,2 vs. 6,2 måneder; p=0,029). Median overlevelse var i fordel av paklitaksel/doksorubicin vs. FAC (23,0 vs. 18,3 måneder; p=0,004). I AT og FAC behandlingsarmene fikk henholdsvis 44 % og 48 % videre behandling som inkluderte taxaner hos henholdsvis 7 % og 50 %. Den samlede responsgraden var også signifikant høyere i AT armen enn i FAC armen (68 % vs. 55 %). Fullstendig respons ble sett hos 19 % av pasientene i paklitaksel/doksorubicin armen mot 8 % av pasientene i FAC armen. Alle effektresultater har i ettertid blitt bekreftet ved en blindet uavhengig gjennomgang. I den andre studien ble effekt og sikkerhet av kombinasjonen paklitaksel og trastuzumab som førstelinjebehandling ved metastaserende brystkreft evaluert i en planlagt undergruppeanalyse (pasienter med metastaserende brystkreft som tidligere fikk adjuvant antracycklinbehandling) i studie HO648g. Effekten av trastuzumab i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter som ikke tidligere fikk adjuvant antracyclinbehandling er ikke vist. Kombinasjonen av trastuzumab (4 mg/kg startdsoe, deretter 2 mg/kg ukentlig) og paklitaksel (175 mg/m 2 ) som 3-timers infusjon hver tredje uke ble sammenlignet med paklitaksel monoterapi (275 mg/m 2 ) som 3-timers infusjon hver tredje uke hos 188 pasienter med metastaserende brystkreft og overekspresjon av HER2 (2+ eller 3+ målt ved immunhistokjemi), som tidligere var blitt behandlet med antracycliner. Paklitaksel ble gitt hver tredje uke i minst seks kurer mens trastuzumab ble gitt ukentlig inntil progresjon av sykdommen. Studien 12

13 viste en signifikant bedring ved kombinasjonen paklitaksel/trastuzumab med hensyn på tid til progresjon (6,9 vs 3,0 måneder), grad av respons (41 % vs 17 %) og varighet av responsen (10,5 vs 4,5 måneder) sammenlignet med paklitaksel alene. Den mest betydelige toksisiteten observert med kombinasjonen paklitaksel/trastuzumab var kardial dysfunksjon (se pkt. 4.8). En kombinasjon av 175 mg/m 2 paklitaksel og 80 mg/m 2 cisplatin (gitt etter paklitaksel) i behandling av svært fremskreden ikke-småcellet lungekreft er studert i to fase III-studier (367 pasienter på paklitakselbehandling). Begge studier var randomisert. I en av studiene fikk kontrollgruppen cisplatin (100 mg/m 2 ) og den andre, 100 mg/m 2 teniposid, etterfulgt av 80 mg/m 2 cisplatin (367 pasienter i kontrollgruppen). Resultatene var like i de to gruppene. Det var ingen signifikante forskjeller mellom paklitakselbehandlingen og kontrollbehandlingen med hensyn til mortalitet, det primære endepunktet (midlere overlevelsestid i paklitakselgruppene var 8,1 og 9,5 måneder, og i kontrollgruppene 8,6 og 9,9 måneder). Det var heller ingen signifikante forskjeller i median tid til sykdomsprogresjon mellom de to behandlingene. Gevinsten var signifikant med hensyn til klinisk respons. Studier av livskvalitet indikerer at tap av matlyst som følge av kombinasjonsterapien er mindre utpreget, men de indikerer også en økt forekomst av perifer nevropati (p<0,008) etter kombinasjonsbehandling. For behandling av AIDS-relatert KS, er paklitaksels effekt og sikkerhet gransket i en ikke-komparativ studie av 107 pasienter med fremskreden KS, tidligere behandlet med systemisk kjemoterapi. Beste tumorrespons var det primære sluttpunkt. Av de 107 pasientene ble 63 pasienter ansett for å være resistente overfor antracykliner med liposomer. Denne undergruppen av pasienter er ansett for å utgjøre kjerneeffektpopulasjonen. Det totale suksessresultatet (fullstendig/delvis respons) etter 15 behandlingssykluser var 57 % (Konfidensintervall (KI) %) hos pasienter med resistens overfor antracykliner med liposomer. Mer enn 50 % av responsene var tydelige etter de 3 første behandlingssyklusene. Hos pasienter som var resistente mot antracykliner med liposomer var responstallene sammenlignbare for pasienter som aldri hadde fått proteasehemmere (55,6 %) og de som hadde fått en, minst 2 måneder før behandlingen med paklitaksel (60,9 %). Gjennomsnittstiden (median time) til progresjon i kjernepopulasjonen var 468 dager (95 % KI 257- NE). Gjennomsnittlig (median) overlevelse kunne ikke beregnes, men de lavere 95 % bundne var 617 dager i kjernepasientene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter intravenøs administrering gjennomgår paklitaksel en tofaset reduksjon i plasmakonsentrasjoner. Paklitaksels farmakokinetikk ble bestemt etter 3- og 24-timers infusjon med doser på 135 og 175 mg/m 2. Midlere terminal halveringstid var mellom 3,0 og 52,7 timer, og midlere ikkekompartmental avledet verdi for total kroppsclearance var mellom 11,6 og 24,0 liter/time/m 2. Total kroppsclearance avtok med høyere plasmakonsentrasjoner. Middelverdi for steady-state distribusjonsvolum var mellom 198 og 688 liter/m 2, som indikerer omfattende ekstravaskulær distribusjon og/eller vevsbinding. Doseforhøyelsen i forbindelse med 3-timers infusjon medførte ikkelineær farmakokinetikk. Når dosen økte med 30 % fra 135 mg/m 2 til 175 mg/m 2, økte maksimumskonsentrasjon (Cmax) med 75 % og arealet under kurven plasmakonsentrasjon kontra tid (AUC0- ) med 81 %. Variasjoner i systemisk eksponering for paklitaksel i samme pasient var minimale. Det var ingen tegn til kumulative virkninger for paklitaksel i sammenheng med multiple behandlingskurer. In vitro studier av proteinbinding i serum indikerer at % av paklitaksel er bundet til proteiner. Cimetidin, ranitidin, deksametason eller difenhydramin ble ikke påvist å påvirke paklitaksels proteinbinding. Paklitaksels distribusjon og metabolisme hos mennesker er ikke undersøkt fullt ut. Den kumulative utskillelsen av uforandret paklitaksel i urin har vært mellom 1,3 % og 12,6 % av dosen i gjennomsnitt, noe som indikerer en omfattende clearance utenom nyrene. Hepatisk metabolisme og clearance via 13

14 milt kan være hovedmekanismene for eliminasjonen av paklitaksel. Paklitaksel metaboliseres hovedsakelig ved hjelp av CYP450-enzymet. Gjennomsnittlig 26 % av radioaktivt merket paklitakseldose ble eliminert i fæces som 6 -hydroksypaklitaksel, 2 % som 3'-p-dihydroksypaklitaksel og 6 % som 6-3'-p-dihydroksypaklitaksel. 6 -hydroksypaklitaksel dannes ved virkningen av CYP2C8, 3'-p-hydroksypaklitaksel ved CYP3A4 og 6-3'-p-dihydroksypaklitaksel ved CYP2C8 og CYP3A4. Effekten av nedsatt nyre- eller leverfunksjon på eliminasjonen av paklitaksel etter 3-timers infusjon har ikke vært studert. De farmakokinetiske parametrene for en pasient på hemodialyse hadde tilsvarende verdier som hos ikke-dialysepasienter når paklitaksel ble administrert med en hastighet på 135 mg/m 2 ved 3-timers infusjon. Etter en intravenøs 100 mg/m 2 dose, gitt som en 3-timers infusjon til 19 pasienter med KS, var gjennomsnittlig Cmax 1,530 ng/ml (skala 761-2,860 ng/ml) og gjennomsnittlig AUC var 5,619 ng t/ml (skala 2,609-9,428 ng t/ml). Clearance var 20,6 liter/t/m 2 (skala 11-38) og fordelingsvolumet var 291 liter/m 2 (skala ). Den endelige halveringstiden for eliminasjon var 23,7 timer i gjennomsnitt (skala 12-33). I kliniske studier hvor paklitaksel og doksorubicin ble gitt samtidig, var distribusjonen og eliminasjonen av doksorubicin og dens metabolitter forlenget. Total plasmakonsentrasjon av doksorubicin var 30 % høyere når paklitaksel ble gitt umiddelbart etter doksorubicin i forhold til når det var et 24 timers intervall mellom legemidlene. Se preparatomtalen for cisplatin, doksorubicin eller trastuzumab ved bruk av paklitaksel i kombinasjon med disse legemidler. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Administrering før eller under befruktning forårsaket svikt i fruktbarheten hos rotter av begge kjønn. Dessuten forårsaket paklitaksel redusert fruktbarhet og reproduktivitetindeks, samt økt embryo- og fostertoksisitet. Karsinogent potensial for paklitaksel har ikke vært undersøkt. Paklitaksel er imidlertid et potensielt karsinogent og gentoksisk stoff basert på farmakodynamisk virkningsmekanisme. Paklitaksel er vist å være mutagent i både in vitro og in vivo testsystemer med mamalske celler. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Makrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje) Etanol, vannfri Sitronsyre, vannfri 6.2 Uforlikeligheter Makrogolglyserolricinoleat (polyoksyetylert ricinusolje) kan forårsake utvasking av di-(2- etylexyl)ftalat [DEHP] fra plastiserte beholdere i polyvinylklorid (PVC), i en grad som vil øke med tid og konsentrasjon. Som følge av dette bør tilberedning, lagring og administrering av paklitaksel gjøres i beholdere som ikke inneholder PVC, for eksempel av glass, polypropylen eller polyolefin. 6.3 Holdbarhet 2 år (i salgsemballasjen). Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter fortynning er vist for: Fortynningsvæske Ønsket konsentrasjon Oppbevaringsbetingelser Oppbevaringstid 14

15 Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske, oppløsning Glukose 50 mg/ml (5 %) infusjonsvæske, oppløsning 0,3 mg/ml og 1,2 mg/ml 2-8 C uten eksponering for lys i infusjonsposer som ikke er laget av PVC (polyolefin) 2-8 C uten eksponering for lys i infusjonsposer som ikke er laget av PVC (polyolefin) 25 C under normale lysforhold i infusjonsposer som ikke er laget av PVC (polyolefin) 28 dager 0,3 mg/ml og 1,2 mg/ml 14 dager Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske, oppløsning 0,3 mg/ml og 1,2 mg/ml 72 timer Glukose 50 mg/ml (5 %) infusjonsvæske, oppløsning 0,3 mg/ml og 1,2 mg/ml 25 C under normale lysforhold i infusjonsposer som ikke er laget av PVC (polyolefin) 25 C under normale lysforhold i infusjonsposer som ikke er laget av PVC (polyolefin) 72 timer Glukose 50 mg/ml (5 %) og natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske, oppløsning Ringer-oppløsning som inneholder 50 mg/ml (5 %) glukose 0,3 mg/ml og 1,2 mg/ml 72 timer 0,3 mg/ml and 1,2 mg/ml 25 C under normale lysforhold i infusjonsposer som ikke er laget av PVC (polyolefin) 72 timer Selv om preparatet inneholder etanol, er dette ingen garanti mot mikrobiologisk kontaminering. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet brukes umiddelbart etter at det er ferdig tilberedt. Dersom det ikke benyttes umiddelbart, vil lagringstider og betingelser før bruk være brukerens ansvar, og vil vanligvis ikke overstige 24 timer ved 2-8 C, med mindre rekonstituering og oppløsning har funnet sted under kontrollerte og validert aseptiske forhold. Etter anbrudd og etter flere kanyleinnstikk og uttak av legemiddel, vil ubrukt konsentrat være mikrobiologisk, kjemisk og fysisk stabilt når det oppbevares ved høyst 25 C, beskyttet mot lys, i inntil 28 dager. Andre holdbarhetstider og forhold etter åpning er brukerens ansvar. 6.4 Oppbevaringsbetingelser I salgsemballasjen: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Dypfrysing påvirker ikke ferdig tilberedt infusjonsvæske. Nedkjølt oppløsning kan skilles, men oppløses igjen når romtemperatur nås, etter litt eller ingen omrøring. Dersom oppløsningen fortsatt er grumset eller det foreligger utfelling som ikke oppløses, bør hetteglasset kastes. Etter anbrudd eller fortynning se pkt Emballasje (type og innhold) Klart Type I hetteglass av glass (5 ml, 16,7 ml, 25 ml og 50 ml) med elastomerpropp. Hver pakning inneholder 1 hetteglass. 15

16 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering: Paklitaksel er et cytotoksisk legemiddel mot kreft, og må behandles med varsomhet. Tilberedning må gjøres under aseptiske betingelser i spesielt tilpassede lokaliteter, av opplært personale. Beskyttelseshansker må benyttes under tilberedningsprosedyren. Kontakt med hud og slimhinner skal unngås. Hvis paklitaksel kommer i kontakt med huden skal huden umiddelbart vaskes med såpevann. Etter topisk eksponering er det observert symptomer som kribling, sviing og rødhet. Hvis paklitaksel kommer i kontakt med slimhinner bør slimhinnene skylles grundig med vann. Det er observert dyspné, brystsmerter, halsbrann og kvalme etter innånding. Tilberedning av infusjonsvæsken: Under fortynning av infusjonskonsentratet bør det ikke benyttes sprøytespisser for injeksjon av cytostatika eller tilsvarende utstyr med spike, da disse kan få proppen til å falle inn, slik at oppløsningen ikke lenger er steril. Før infusjonen starter skal Paclitaxel Hospira fortynnes til en ferdig tilberedt infusjonsvæske (0,3-1,2 mg/ml), ved bruk av aseptiske teknikker, med en av følgende oppløsningsvæsker: 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusjonsvæske, oppløsning 50 mg/ml (5 %) glukose infusjonsvæske, oppløsning 50 mg/ml glukose- og 9 mg/ml natriumklorid infusjonsvæske, oppløsning Ringers væske inneholdende 50 mg/ml glukose Etter fortynning er bruksferdig infusjonsvæske kun for engangsbruk. Oppbevaring av ferdig tilberedt infusjonsvæske (se pkt. 6.3). Den ferdig tilberedte infusjonsvæsken bør vurderes visuelt med henblikk på partikkelutfelling og misfarging. Etter tilberedning kan oppløsningen være uklar, noe som kan skyldes oppløsningsmediet, og fjernes ikke ved filtrering. Uklarheten vil imidlertid ikke påvirke oppløsningens styrke. Infusjonsvæsken bør administreres gjennom et slangefilter med en membran hvor porestørrelsen er høyst 0,22 mikroner. Det har ikke vært påvist betydelige styrketap etter simulert innføring av oppløsningen gjennom i.vslanger som har slangefilter. Det er rapportert om utfelling under paklitakselinfundering, hvor utfellingen som regel har skjedd mot slutten av en 24-timers infusjonsperiode. For å minske risikoen for utfelling bør den ferdig tilberedte infusjonsvæsken benyttes så snart som mulig etter tilberedning, og unødvendig rysting eller bevegelser bør unngås. Infusjonsutstyret bør gjennomskylles grundig før bruk. Infusjonsvæsken bør observeres med jevne mellomrom under infunderingen, og infusjonen bør avsluttes dersom utfelling oppstår. For til å minimere pasientenes eksponering for DEHP som kan utvaskes fra plastiserte PVC infusjonsposer, administreringssett eller andre utstyr, bør fortynnet paklitakseloppløsning lagres i beholdere som ikke inneholder PVC (glass, polypropylen) eller infusjonsposer (polypropylen, polyolefin), samt administreres via administreringssett med polyetylen innvendig. Bruk av filtreringsutstyr med korte plastiserte PVC inntaks- og utgangsstykker har ikke resultert i utvasking av DEHP av betydelig grad. Destruksjon: Alt utstyr som er benyttet ved tilberedning, administrering eller som på annen måte har vært i kontakt med paklitaksel bør plasseres i passende sikkerhetsbeholder og destrueres i henhold til lokale krav for håndtering av cytostatika. 16

17 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead, SL6 6RJ Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 16. desember 2004 Dato for siste fornyelse: 24. juni OPPDATERINGSDATO