1. LEGEMIDLETS NAVN. Vepesid 50 mg kapsler, myke 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING. Etoposid 50 mg

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Vepesid 50 mg kapsler, myke 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Etoposid 50 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Kapsler, myke 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Småcellet anaplastiskt lungekarsinom, enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatika, akutt leukemi og maligne lymfomer hvor annen behandling ikke fører frem. I kombinasjons-behandling med annen adekvat kjemoterapi til pasienter med residiverende testikkelcancer som tidligere har fått tilgjengelig kirurgisk, kjemoterapeutisk og radioterapeutisk behandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte mg/m 2 kroppsoverflate daglig i fem dager (dag 1-5) eller 200 mg/m 2 /døgn i tre dager (dag 1, 3 og 5) hver uke i kombinasjon med andre legemidler som er godkjent for behandling av den aktuelle sykdommen. Kapslene svelges hele og tas sammen med væske. Kapslene bør tas utenom måltidene. Døgndoser overstigende 200 mg skal fordeles på 2 doseringstilfeller pr. dag (BID). Doseringen av Vepesid kapsler er basert på den anbefalte intravenøse doseringen med hensyn tatt til den doseavhengige biotilgjengeligheten hos Vepesid kapsler. En 100 mg peroral dose tilsvarer en 75 mg i.v. dose; en 400 mg peroral dose tilsvarer en 200 mg i.v. dose. Biotilgjengeligheten etter peroral tilførsel av Vepesid kapsler varierer også fra pasient til pasient. Dette bør tas i betraktning ved forskrivning av dette legemidlet. På grunn av signifikant intraindividuell variabilitet kan dosejustering være nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekten. Dosejustering Pasientene skal ikke påbegynne en ny behandlingssyklus med Vepesid dersom antall neutrofile er mindre enn 1500 celler/mm 3 eller antall blodplater er mindre enn celler/mm 3 såfremt dette ikke er forårsaket av ondartet sykdom. Påfølgende doser etter initialdosen bør justeres dersom antall neutrofile er mindre enn 500 celler/mm 3 og forekommer i mer enn 5 dager eller er assosiert med feber eller infeksjon, dersom antall blodplater blir mindre enn celler/mm 3, dersom det utvikles annen grad 3 eller 4 toksisitet eller dersom nyreclearance er mindre enn 50 ml/min. Dosen skal justeres med hensyn tatt til den myelosuppresive effekten av andre preparater i kombinasjonsbehandlingen eller forutgående strålebehandling eller kjemoterapi, som kan ha forårsaket kompromittert benmargsreserve. Vepesid kapsler 50 mg/m 2 daglig i 2-3 uker er en alternativ behandlingsregime, som kan gjentas etter én ukes pause eller etter at benmargen er kommet seg.

2 Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon skal en vurdere initial dosejustering iht. følgende tabell, som er basert på kreatinin-clearance. Målt kreatinin-clearance etoposid-dose >50 ml/min. 100 % av dosen ml/min. 75 % av dosen Etterfølgende dosering skal baseres på pasientens toleranse og den kliniske effekten. Det foreligger ingen data fra pasienter med kreatinin-clearance <15 ml/min, og ytterligere dosereduksjon skal overveies for slike pasienter. 4.3 Kontraindikasjoner Vepesid er kontraindisert hos pasienter som tidligere har vist overfølsomhet overfor etoposid eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Samtidig bruk av gulfebervaksine eller andre levende vaksiner er kontraindisert hos pasienter med nedsatt immunforsvar (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Etoposid bør kun forskrives av leger ved avdelinger med erfaring med maligne sykdommer. Alvorlig myelosuppresjon, som fører til infeksjon eller blødning, kan opptre. Dødelig myelosuppression som følge av etoposid-administrasjon er rapportert. Pasienter, som behandles med etoposid, skal nøye og hyppig observeres for myelosuppresjon, både under og etter behandlingen. Dosebegrensende benmargssuppresjon er den vesentligste toksiske reaksjonen i forbindelse med etoposid-behandling. Følgende blodprøver skal foretas ved behandlingsstart og før hver av de påfølgende dosene med etoposid: Trombocytter, hemoglobin, leukocytt- og differensialtelling. Dersom strålebehandling eller cytostatika er brukt før oppstart av etoposidbehandling, bør benmargsfunksjonen få tid til å restitueres først. Ved trombocyttverdier under celler/mm 3 eller absolutt nøytrofilantall under 1500 celler/mm 3 skal opphold i behandlingen gjøres inntil de nevnte verdier igjen ligger på et akseptabelt nivå, såfremt det ikke er forårsaket av ondartet sykdom. Påfølgende doser etter initialdosen bør justeres dersom antall nøytrofile er mindre enn 500 celler/mm 3 og forekommer i mer enn 5 dager eller er assosiert med feber eller infeksjon, dersom antall blodplater blir mindre enn celler/mm 3, dersom det utvikles annen grad 3 eller 4 toksisitet eller dersom nyreclearance er mindre enn 50 ml/min. Dosen bør justeres i henhold til den myelosuppressive effekten av andre preparater i kombinasjonsbehandlingen eller tidligere strålebehandling eller cytostatika som kan ha forårsaket nedsatt benmargsreserve. Forekomst av akutt leukemi som kan oppstå med eller uten myelodysplastisk syndrom er blitt beskrevet hos pasienter som ble behandlet med cytostatikaregimer som inneholder etoposid. Hverken den kumulative risikoen eller de predisponerende faktorene som er relatert til utvikling av sekundær leukemi er kjent. Betydningen av både administrasjonstimeplaner og kumulative doser av etoposid er vurdert, men har ikke blitt klart definert. Akutt leukemi, med eller uten pre-leukemisk fase, er kun rapportert i sjeldne tilfeller hos pasienter som er behandlet med etoposid i kombinasjon med andre antineoplastiske legemidler. Det er observert en 11q23 kromosomfeil i enkelte tilfeller av sekundær leukemi hos pasienter som har fått epipodofyllotoksiner. Denne feilen er også sett hos pasienter som utviklet sekundær leukemi etter cytostatikabehandling som ikke inneholdt epipodofyllotoksiner og ved leukemi som oppstod de novo. Andre karakteristika som er forbundet med sekundær leukemi hos pasienter som har fått

3 epipodofyllotoksiner synes å være kort latenstid, med gjennomsnittlig tid til utvikling av leukemi på ca. 32 måneder. Behandlende lege bør være oppmerksom på eventuelle anafylaktoide reaksjoner, som gjenkjennes ved kuldeskjelvinger, feber, takykardi, bronkospasme, dyspnø og hypotensjon, som kan være dødelige. Behandlingen er symptomatisk. Behandling med etoposid skal stanses umiddelbart, og behandling med et pressor-stoff, kortikosteroider, antihistaminer eller volumekspanderende midler iverksettes avhengig av legens vurdering. Legen må vurdere behovet og nytten av legemidlet opp mot risikoen for bivirkninger i alle tilfeller der bruk av etoposid vurderes som kjemoterapi. De fleste alvorlige reaksjoner er reversible hvis de blir oppdaget tidlig. Hvis det opptrer alvorlige reaksjoner, skal preparatet dosereduseres eller seponeres, og passende korrigerende tiltak bør iverksettes iht. legens kliniske vurdering. Gjenopptagelse av etoposidbehandling skal foregå med forsiktighet og med tilstrekkelig vurdering av ytterligere behov for legemidlet og nøye oppmerksomhet overfor mulig tilbakevendende toksisistet. Pasienter med lavt serum-albumin kan ha økt risiko for etoposid-assosiert toksisitet. Pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon skal overvåkes regelmessig med hensyn til nyre- og leverfunksjon pga. risiko for akkumulering. Forsiktighet utvises ved nedsatt lever- og nyrefunksjon samt ved samtidig administrering av store doser ciklosporin (se pkt. 4.5 Interaksjoner). Forbigående kvalme og brekninger kan behandles med antiemetika. Evt. bakterielle infeksjoner må være under kontroll før behandling med etoposid settes i gang. Et effektivt antikonsepsjonsmiddel kreves både for menn og kvinner under behandling og i opptil 6 måneder etter endt behandling på grunn av det mutagene potensialet av etoposid. Det anbefales genetisk veiledning dersom pasienten ønsker å få barn etter endt behandling. Da etoposid kan nedsette mannlig fertilitet, kan konservering av spermier vurderes med hensyn til senere farskap (se pkt. 4.6). Samtidig bruk av Vepesid med en levende virusvaksine kan forsterke replikasjonen av vaksinevirus og/eller kan øke bivirkningene av vaksineviruset fordi normale forsvarsmekanismer kan undertrykkes av Vepesid. Vaksinering med en levende vaksine hos en pasient som bruker Vepesid kan føre til alvorlig infeksjon. Pasientens antistoff-respons på vaksiner kan bli redusert. Bruk av levende vaksiner bør unngås og individuelle råd fra spesialist bør etterspørres. (Se pkt. 4.3 og 4.5.) Pediatrisk populasjon Sikkerhet og terapeutisk effekt er ikke systematisk undersøkt hos pediatriske pasienter. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Store doser ciklosporin som ga konsentrasjoner over 2000 ng/ml gitt samtidig med oral etoposid førte til 80 % økning i etoposideksponering (AUC) og en reduksjon på 38 % i total clearence av etoposid sammenlignet med etoposid alene. Dette resulterer i økte plasmakonsentrasjoner, økt systemisk påvirkning av etoposid og mer uttalt leukopeni. Ved bruk av høye doser ciklosporin bør etoposiddosen reduseres med anslagsvis 50 %. Samtidig behandling med cisplatin er forbundet med redusert total clearance av etoposid. Samtidig behandling med fenytoin er forbundet med økt clearence og redusert effekt av etoposid og annen antiepileptikabehandling kan være forbundet med økt etoposid clearance og redusert effekt. Samtidig bruk av antiepileptika og Vepesid kan føre til redusert anfallskontroll på grunn av farmakokinetiske interaksjoner mellom legemidlene.

4 Samtidig behandling med warfarin førte til forhøyet INR (international normalized ratio). Det anbefales nøye overvåking av INR. Det foreligger en økt risiko for fatal systemisk vaksinasjonssykdom ved bruk av gulfebervaksine. Levende vaksiner er kontraindisert hos pasienter med nedsatt immunforsvar (se pkt. 4.3 og 4.4). Tidligere og samtidig bruk av andre legemidler med tilsvarende myelosuppressive virkning som etoposid/etoposidfosfat kan forventes å ha additiv eller synergistisk effekt (se pkt. 4.4). In-vitro plasmaproteinbinding er 97 %. Fenylbutason, natriumsalisylat og acetylsalisylsyre kan fortrenge etoposid fra plasmaproteinene. Kryssresistens mellom antracykliner og etoposid er rapportert i prekliniske undersøkelser. Pediatrisk populasjon Tidligere behandling med cisplatin kan redusere etoposid-clearance hos barn. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Vepesid kan gi fosterskade, hvis det administreres til gravide kvinner. Etoposid har vist seg å være teratogent hos mus og rotter. Det er ikke foretatt tilstrekkelige og velkontrollerte studier med gravide kvinner. Fertile kvinner skal rådes til ikke bli gravide. Dersom Vepesid brukes under graviditet eller pasienten blir gravid under behandling med Vepesid skal pasienten gis beskjed om mulig risiko for fosteret. Amming Det er ukjent om etoposid utskilles i morsmelken. Da mange legemidler utskilles i morsmelken og på grunn av potensielt alvorlige bivirkninger av Vepesid hos spedbarn som blir ammet, skal det tas en beslutning om enten ammingen eller den medisinske behandlingen skal avbrytes. Morens behov for legemidlet må vurderes mht fortsatt amming eller ikke. Fertilitet Et effektivt antikonsepsjonsmiddel kreves både for menn og kvinner under behandling og i opptil 6 måneder etter endt behandling på grunn av det mutagene potensialet av etoposid. Det anbefales genetisk veiledning dersom pasienten ønsker å få barn etter endt behandling. Da etoposid kan nedsette mannlig fertilitet, kan konservering av spermier vurderes med hensyn til senere farskap. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør unngå å kjøre bil eller bruke maskiner dersom han/hun opplever bivirkninger som fatigue og somnolens. 4.8 Bivirkninger Tabellen nedenfor lister opp bivirkninger som presenteres i henhold til organklassesystem og frekvens, og er definert i følgende kategorier: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 to <1/10); mindre vanlige ( 1/1000 to <1/100); sjeldne ( 1/ to <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bivirkninger som er rapportert med etoposid og etoposidfostat Godartede, ondartede og uspesifikke svulster (inkludert cyster og Vanlige Akutt leukemi, med eller uten preleukemisk fase

5 polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige Myelosuppressjon*, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni, anemi Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktisk type reaksjoner** Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Ikke kjent Tumorlysesyndrom Nevrologiske sykdommer Vanlige Svimmelhet Mindre vanlige Perifer nevropati Kramper***, optikusnevritt, forbigående kortikal blindhet, nevrotoksisitet (f.eks. somnolens, fatigue) Hjertesykdommer Vanlige Hjerteinfarkt, arytmi Karsykdommer Vanlige Hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Lungefibrose, interstitiell lungebetennelse Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Magesmerter, forstoppelse, brekninger, kvalme og oppkast, anoreksi Vanlige Mukositt (inkludert stomatitt og øsofagitt), diaré Dysfagi, dysgeusi Sykdom i lever og galleveier Svært vanlige Levertoksisitet Forhøyede leverenzymer Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Alopeci, pigmentering Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Svært vanlige * Myelosuppresjon med dødelig utfall er rapportert. ** Anafylaktisk type reaksjoner kan være dødelige. *** Kramper er av og til forbundet med allergiske reaksjoner. Utslett, urtikaria, pruritus Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, radiation recall -dermatitt. Asteni, utilpasshet Feber, ettersmak I avsnittene nedenfor er forekomsten av bivirkninger, angitt som gjennomsnittlig prosentverdi, hentet fra studier der etoposid/etoposidfosfat ble brukt som monobehandling. Hematologisk toksisitet Myelosuppresjon med dødelig utfall er rapportert etter administrasjon av etoposid. Myelosuppresjon er oftest dosebegrensende. Benmargen er vanligvis fullstendig restituert etter 20 dager og det er ikke rapportert kumulativ toksisitet.

6 Granulocytt- og blodplatenadir synes å oppstå ca dager etter administrasjon av etoposid eller etoposidfosfat avhengig av administrasjonsmåte og behandlingsopplegg. Nadir tenderer til å oppstå tidligere ved intravenøs administrasjon enn med oral administrasjon. Leukopeni og alvorlig leukopeni (færre enn 1000 celler/mm 3 ) ble observert hos henholdsvis % og 7-17 % for etoposid/etoposidfosfat. Trombocytopeni og alvorlig trombocytopeni (færre enn blodplater/mm 3 ) ble observert hos henholdsvis % og 4-20 % for etoposid/etoposidfosfat. Rapporter om feber og infeksjon var svært vanlig hos pasienter med nøytropeni som ble behandlet med etoposid/etoposidfosfat. Gastrointestinal toksisitet Kvalme og oppkast er hovedtypen gastrointestinal toksisitet av etoposid og etoposidfosfat, og kan vanligvis kontrolleres med kvalmestillende midler. Kvalme og oppkast er sett hos % av pasientene som fikk etoposid intravenøst % av pasientene hadde anoreksi og 1-6 % hadde stomatitt av de pasientene som fikk etoposid intravenøst. Diaré ble sett hos 1-13 % av pasientene. Alopeci Reversibel alopeci som i enkelte tilfeller utviklet seg til total skallethet ble observert hos inntil 66 % av pasientene som ble behandlet med etoposid. Hypertensjon I kliniske studier med etoposid og etoposidfosfat er det rapportert tilfeller av hypertensjon. Dersom det oppstår klinisk signifikant hypertensjon hos pasienter som får etoposid skal det initieres passende støttebehandling. Allergiske reaksjoner Anafylaktisk type reaksjoner kan oppstå med initial dose etoposid eller etoposidfosfat. Akutte dødelige reaksjoner forbundet med bronkospasme er rapportert med etoposid. Rødme ble rapportert hos 2 % av pasientene og hudutslett hos 3 % av de som ble behandlet med etoposidfosfat. Metabolske komplikasjoner Tumorlysesyndrom (av og til dødelig) er rapportert etter bruk av etoposid i forbindelse med annen cytostatikabehandling. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Alvorlig mukositt og myelotoksisitet har vært sett ved i.v. administrering over tre dager med totalt 2,4 g/m 2 til 3,5 g/m 2 etoposid. Hos pasienter som har mottatt høyere dose enn anbefalt har det vært rapportert tilfeller av metabolsk acidose og alvorlig levertoksisitet. Spesifikt antidot er ikke tilgjengelig. Det bør derfor gis symptomatisk og støttende behandling, og pasientene bør overvåkes nøye. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Cytostatikum, ATC-kode: L01C B01 Etoposid (også kjent ved betegnelsene VP eller VP-16), som tilhører gruppen cytostatika, er et halvsyntetisk derivat av podofyllotoksin.

7 Virkningsmekanisme: Etoposid har effekt i S-fase og G2-fase i cellesyklus, ved å indusere dobbeltrådig brudd i DNA gjennom interaksjon med DNA topoisomerase II samt ved mulig dannelse av frie radikaler. Cellen hindres derved i å gå inn i mitosen. På denne måten hemmer etoposid fortrinnsvis celler som deler seg raskt, slik som kreftceller. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ved intravenøs administrering beskrives etoposids kinetiske profil best som en bifasisk prosess med en halveringstid i distribusjonsfasen på ca. 1½ time og en terminal eliminasjons-halveringstid mellom 4-11 timer. Total body clearance ligger mellom ml/min (tilsvarende ml/min/m²) og likeledes er den terminale halveringstid uavhengig av dosen i doseområdet mg/m². I samme doseområde stiger AUC og C max verdiene lineært med dosen. Etoposid akkumuleres ikke i plasma etter daglig administrering av 100 mg/m² i 4-6 dager. Det gjennomsnittlige distribusjonsvolumet ved steady state ligger fra liter (7-17 l/m²). Etoposid trenger dårlig inn i CSF. På tross av at det er påviselig i CSF og intracerebrale tumorer, er konsentrasjonene lavere enn i ekstracerebrale tumorer og i plasma. Konsentrasjonen av etoposid er større i normalt lungevev enn i lungemetastaser. Konsentrasjonen er den samme i primære tumorer og normalt myometriumvev. In vitro er etoposid sterkt bundet (97 %) til plasmaproteiner. Hos barn er det sett et omvendt proporsjonalt forhold mellom plasma-albumin nivåer og etoposids nyreclearance. I en studie av andre terapeutiske stoffers virkning på 14 C etoposids in vitro binding til humane serumproteiner, er det kun fenylbutazon, natriumsalicylat og aspirin som forskyver proteinbundet etoposid ved konsentrasjoner oppnådd in vivo. Etoposids bindingsgrad henger direkte sammen med serum-albumin hos kreftpasienter og friske forsøkspersoner. Den ubundne del av etoposid korrelerer sterkt med bilirubin hos kreftpasienter. Det synes å være en sterk omvendt korrelasjon mellom serum-albumin konsentrasjonen og den frie fraksjonen av etoposid (se avsnitt 4.4). Etter intravenøs tilførsel av 14 C-etoposid ( mg/m²) ble i gjennomsnitt 56 % av den gitte radioaktiviteten gjenfunnet i urinen fra en dose etter 120 timer, hvorav 45% ble utskilt som etoposid; radioaktivitet gjenfunnet i feces tilsvarte 44% av gitt dose etter 120 timer. Hos barn utskilles ca. 55 % av etoposiddosen uendret i urinen innenfor 24 timer. Den gjennomsnittlige nyreclearance av etoposid er 7-10 ml/min/m² eller 35 % av den totale kroppsclearance etter en dose på mg/m². Hos barn er det funnet et omvendt forhold mellom plasma-albumin nivået og nyreclearance av etoposid. Derfor utskilles etoposid både via nyrer og via prosesser utenfor nyrene, f.eks. metabolisering og galleutskillelse. Virkningen av nyresykdommer på etoposid-clearance fra plasma hos barn er ukjent. Galleutskillelse av uendret stoff og/eller metabolitter er en viktig utskillelsesvei for etoposid, da den fekale utskillelsen av radioaktivitet er 44 % av den intravenøse dosen. Verdiene for Cmax og AUC ved peroral tilførsel av etoposidkapsler i doser opp til 250 mg er konsekvent innenfor samme område som Cmax og AUC for en halvparten så stor i.v. dose. Den gjennomsnittlige biotilgjengeligheten for Vepesid kapsler er 50 % (variasjonsintervall: %). Hos voksne er den totale kroppsclearance av etoposid korrelert til kreatinin-clearance, lav serumalbumin konsentrasjon og ikke-nyreclearance. Hos voksne kreftpasienter med nedsatt leverfunksjon, er den totale kroppsclearance av etoposid ikke redusert. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, som behandles med etoposid, er det sett redusert total kroppsclearance, økt AUC og høyere steady state distribusjonsvolum (se avsnitt 4.2 Dosering). Samtidig behandling med cisplatin er forbundet med redusert total kroppsclearance av etoposid. Hos barn er forhøyede serum SGPT-verdier forbundet med

8 redusert total kroppsclearance. Tidligere bruk av cisplatin kan også resultere i en reduksjon av den totale kroppsclearance av etoposid hos barn. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Etoposids eventuelle karsinogenisitet har ikke vært studert. Basert på de farmakodynamiske egenskapene hos etoposid kan det finnes en potensiell risiko for karsinogene/gentoksiske effekter på mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sitronsyre, glyserol, vann, makrogol 400, gelatin, etylparahydroksybenzoatnatrium (E215) og propylparahydroksybenzoatnatrium (E217), jernoksid (E172), titandioksid (E171), nitrogen. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke oppbevares over 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning, 20 kapsler. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Forsiktighet må alltid utvises ved håndtering av cytostatika. Ta alltid forholdsregler for å unngå eksponering. Dette inkluderer passende utstyr, slik som bruk av hansker, og håndvask med såpe og vann etter håndtering av slike produkter. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bristol-Myers Squibb AB Box Solna Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

9 Dato for første markedsføringstillatelse: 30. desember 1987 Dato for siste fornyelse:30. desember OPPDATERINGSDATO