Etoposide Accord 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Etoposide Accord 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder 20 mg etoposid. Hvert 5 ml hetteglass inneholder 100 mg etoposid. Hvert 10 ml hetteglass inneholder 200 mg etoposid. Hvert 12,5 ml hetteglass inneholder 250 mg etoposid. Hvert 20 ml hetteglass inneholder 400 mg etoposid. Hvert 25 ml hetteglass inneholder 500 mg etoposid. Hvert 50 ml hetteglass inneholder 1000 mg etoposid. Hjelpestoffer med kjent effekt: Benzylalkohol: 30 mg/ml Vannfri etanol: 240,64 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Legemidlet er en klar, fargeløs til lysegul oppløsning, som er så godt som fri for partikler. ph: 3,0 4,0 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Etoposide Accord er indisert hos voksne til behandling av: resistente ikke-seminomatøse testikkeltumorer i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler småcellet lungekreft, i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler akutt monoblastisk leukemi (AML M5) og akutt myelomonoblastisk leukemi (AML M4) ved mislykket standard induksjonsterapi (i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med etoposid skal startes av eller i konsultasjon med en kvalifisert lege med erfaring innen kjemoterapi ved kreft.

2 Etoposide Accord er beregnet på langsom intravenøs infusjon. Etoposid skal ikke administreres som en rask intravenøs injeksjon. Dosering: Voksne Anbefalt dose av etoposid er mg/m 2 i.v. daglig i 5 påfølgende dager. Siden etoposid forårsaker myelosuppresjon, må behandlingsregimet ikke gjentas oftere enn i intervaller på 10 til 20 dager. For ikke-hematologiske indikasjoner kan ikke behandlingen gjentas oftere enn i intervaller på 21 dager. Gjentatte behandlingsregimer med etoposidinfusjon må ikke gis før blodbildet er kontrollert for tegn på myelosuppresjon, og ansett å være tilfredsstillende. Vanligvis brukes en doseringsplan med 100 mg/m 2 i 5 dager eller 120 mg/m 2 annenhver dag på dag 1, 3 og 5. Den nødvendige dosen med etoposid må fortynnes enten med en 50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning eller en 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridoppløsning for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 0,2 0,4 mg/ml etoposid (dvs. 1 ml eller 2 ml konsentrat i 100 ml fortynningsmiddel for å oppnå konsentrasjoner på henholdsvis 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml). Denne oppløsningen administreres som en intravenøs oppløsning over en periode på minst 30 minutter og høyst 2 timer. Forsiktighetsregler for administrasjon: Det er rapportert hypotensjon etter rask intravenøs administrasjon. Det er derfor anbefalt at etoposid administreres over en 30 til 60 minutters periode. Lengre infusjonstider kan være nødvendig avhengig av pasientens toleranse. I likhet med andre potensielt giftige forbindelser, skal forsiktighet utvises ved håndtering og klargjøring av etoposid. Hudreaksjoner forbundet med utilsiktet eksponering kan oppstå. Bruk av hansker er anbefalt. Hvis Etoposide Accord kommer i kontakt med hud eller slimhinner, må huden eller slimhinnen umiddelbart vaskes grundig med såpe og vann. Dosejustering: Doseringen av etoposid skal justeres med hensyn til de myelosuppressive effektene av andre legemidler i kombinasjon, eller effektene av tidligere stråle- eller kjemoterapi som kan ha svekket lageret av benmarg. Sykluser med etoposid skal ikke startes hvis nøytrofilverdiene er under 1500 celler/mm 3 eller trombocyttverdiene er under celler/mm 3, med mindre årsaken er en ondartet sykdom. Doser etter startdosen skal justeres hvis nøytrofilverdiene er under 500 celler/mm 3 i over 5 dager eller hvis dette er forbundet med feber eller infeksjon, hvis trombocyttverdiene er under celler/mm 3, hvis det utvikles annen toksisitet av grad 3 eller 4, eller hvis clearance er under 50 ml/min. Ved kombinasjonsbehandling skal dosen av etoposid bestemmes i samsvar med den relevante behandlingsplanen. Behandlingens varighet bestemmes av legen, tatt i betraktning den underliggende sykdommen, kombinasjonsbehandlingen som administreres (hvis relevant) og de individuelle terapeutiske forholdene. Etoposide Accord skal seponeres hvis tumoren

3 ikke reagerer på behandling og/eller utvikles, eller hvis det oppstår uutholdelige bivirkninger. Forsiktighet må utvises for å unngå ekstravasasjon. Etoposid kan ikke administreres som en intraarteriell og intrakavitær injeksjon. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom har ennå ikke blitt fastslått. Eldre pasienter Dosejustering er ikke nødvendig. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon skal følgende innledende dosejustering vurderes, basert på målt kreatininclearance. Kreatininclearance (ml/min) Dose > % av dosen % av dosen Påfølgende dosering skal være basert på pasientens toleranse og klinisk effekt. Data er ikke tilgjengelige hos pasienter med kreatininclearance <15 ml/min., og ytterligere dosereduksjoner bør overveies hos disse pasientene. For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt Kontraindikasjoner Etoposid er kontraindisert ved Overfølsomhet overfor etoposid, podofyllotoksiner eller podofyllotoksinderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Alvorlig svekket leverfunksjon Alvorlig myelosuppresjon Amming (se pkt. 4.6) Samtidig bruk av gulfebervaksine eller andre levende vaksiner er kontraindisert hos pasienter med svekket immunforsvar (se pkt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Etoposid skal administreres under tilsyn av en kvalifisert lege med erfaring innen bruk av kjemoterapeutiske legemidler mot kreft. Leger skal være klar over at ved behandling med etoposid kan en anafylaktisk reaksjon manifesteres som frysninger, feber, rødme, takykardi, bronkospasme, dyspné og hypotensjon, som kan være fatalt (se pkt. 4.8). Behandlingen er symptomatisk. Infusjonen må stanses og etterfølges av administrasjon av vasopressorer, kortikosteroider, antihistaminer eller volumøkende

4 midler etter vurdering av lege. Det kan oppstå reaksjoner på injeksjonsstedet under administrasjon. Hvis etoposid skal administreres intravenøst, må stor forsiktighet utvises for å unngå ektravasasjon. Det anbefales å overvåke infusjonsstedet nøye for mulig infiltrasjon under administrasjonen av legemidlet. Det finnes for tiden ingen kjent spesifikk behandling for ekstravasasjon. Alvorlig myelosuppresjon kan oppstå med etterfølgende infeksjon eller blødning. Fatal myelosuppresjon er rapportert etter administrasjon av etoposid. Pasienter behandlet med etoposid skal overvåkes nøye og ofte for myelosuppresjon, både under og etter behandling. Dosebegrensende benmargssuppresjon er den mest signifikante toksisiteten forbundet med etoposidbehandling. Følgende undersøkelser skal utføres ved starten av behandlingen og før hver påfølgende dose med etoposid: antall trombocytter, hemoglobin, antall leukocytter og differensialtelling. Dersom stråleterapi eller kjemoterapi er benyttet før behandling med etoposid, må benmargsfunksjonen restitueres før etoposidbehandlingen initieres. Etter startdosen skal påfølgende doser justeres hvis nøytrofilverdiene blir lavere enn 500 celler/mm 3 i over 5 dager eller er ledsaget av feber eller infeksjon, hvis trombocyttverdiene blir lavere enn celler/mm 3, hvis de utvikler en annen toksisitet av grad 3 eller 4, eller hvis renal clearance er under 50 ml/min. Dosen skal justeres for å ta i betraktning de myelosuppressive effektene av andre legemidler i kombinasjon eller effektene av tidligere strålebehandling eller kjemoterapi som kan ha redusert benmargslageret. Forekomst av akutt leukemi, som kan oppstå med eller uten en preleukemisk fase, er rapportert sjelden hos pasienter behandlet med etoposid i kombinasjon med andre antineoplastiske legemidler. Verken den kumulative risikoen eller de disponerende faktorene forbundet med utvikling av sekundær leukemi er kjent. Det er antydet at både administrasjonsplaner og kumulative doser med etoposid kan spille en rolle, men det er ikke tydelig definert. En abnormitet i 11q23-kromosomet er observert i noen tilfeller med sekundær leukemi hos pasienter som har fått epipodofyllotoksiner. Denne abnormiteten er også observert hos pasienter som utviklet sekundær leukemi etter behandling med kjemoterapiregimer uten epipodofyllotoksiner og ved leukemi som oppstår de novo. Andre egenskaper som er forbundet med sekundær leukemi hos pasienter som har fått epipodofyllotoksiner ser ut til å være en kort latensperiode, med gjennomsnittlig mediantid til utvikling av leukemi på omtrent 32 måneder. Før behandling med etoposid startes, må bakterieinfeksjoner være under kontroll.. Infusjonen skal administreres langsomt, i løpet av 30 til 60 minutter, for å unngå hypotensjon eller bronkospasmer. I alle tilfeller der bruk av etoposid vurderes som kjemoterapi, må legen veie opp behovet og nytten av legemidlet mot risikoen for bivirkninger. De fleste slike bivirkninger er reversible hvis de påvises tidlig. Hvis det oppstår alvorlige reaksjoner, må man redusere dosen av legemidlet eller seponere det, og hensiktsmessige korrigerende tiltak skal utføres ut fra legens kliniske vurdering. Gjenopptagelse av

5 etoposidbehandling bør utføres med forsiktighet, med adekvat vurdering av ytterligere behov for legemidlet og med nøye oppmerksomhet overfor mulig tilbakevendende toksisitet. Hos pasienter med et lavere serumalbuminnivå, kan risikoen for toksisitet forårsaket av etoposid bli høyere. Før starten av behandlingen, under behandlingen og før hvert behandlingsregime skal man kontrollere blodverdier (hvite blodceller, trombocytter, hemoglobin), nyrefunksjon og leverfunksjon, og undersøke nevrologiske funksjoner. Behandlingsregimer med etoposid skal som regel kun utføres hvis pasientens leverog nyrefunksjon fungerer normalt. Hvis pasienten lider av nedsatt lever- eller nyrefunksjon, skal nyre- og leverfunksjonen overvåkes regelmessig grunnet risikoen for akkumulering. Behandlingsregimer med etoposid skal også kun utføres hvis det perifere nervesystemet fungerer normalt. Etoposid er mutagent og karsinogent. Dette skal tas i betraktning når langvarig behandling utføres. Med tanke på det mutagene potensialet til etoposid, skal både menn og kvinner bruke effektiv prevensjon under behandlingen og opptil 6 måneder etter behandlingen. Det anbefales å oppsøke genetisk rådgivning hvis pasienten ønsker å få barn etter behandlingen. Siden etoposid kan redusere fertilitet hos menn, kan konservering av sæd vurderes for senere farskap (se pkt. 4.6). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt hos barn er ikke systemisk studert. Anafylaktiske reaksjoner er rapportert hos pediatriske pasienter som fikk Etoposide Accord. Hjelpestoffer som legen bør være oppmerksom på: Etanol Etoposide Accord inneholder 30,5 % alkohol (etanol), som tilsvarer 240,64 mg etanol pr. ml konsentrat. Det vil si opptil 1,2 g etanol pr. 5 ml hetteglass, tilsvarende 30 ml øl eller 12,55 ml vin og opptil 3 g etanol pr. 12,5 ml hetteglass, tilsvarende 75 ml øl eller 31,4 ml vin. Det foreligger en helserisiko, blant annet for pasienter med leverproblemer, alkoholikere, epileptikere, pasienter med organiske hjernesykdommer, gravide kvinner, ammende kvinner og barn. Effektene av andre legemidler kan bli sterkere eller svakere. Benzylalkohol Siden Etoposide Accord inneholder benzylalkohol, må det ikke gis til premature spedbarn eller nyfødte. Det kan forårsake toksiske og allergiske reaksjoner hos spedbarn og barn opptil 3 år. Polysorbat 80 Etoposide Accord inneholder polysorbat 80. Hos nyfødte spedbarn er et livstruende syndrom med leversvikt, kolestase og nyresvikt, redusert lungefunksjon, trombocytopeni og ascites forbundet med et injiserbart vitamin E-produkt som inneholder polysorbat 80.

6 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig administrasjon av høye doser med cyklosporin (serumkonsentrasjon >2000 ng/ml) og oralt etoposid førte til at AUC-verdier for etoposid ble forhøyet med 80 % mens clearance ble redusert med 38 % sammenlignet med etoposid som monoterapi. Samtidig behandling med cisplatin er forbundet med redusert total kroppsclearance av etoposid. Samtidig behandling med fenytoin eller fenobarbital er forbundet med økt clearance av etoposid og redusert effekt. Tidligere eller samtidig bruk av andre legemidler med lignende myelosuppressiv virkning, kan forventes å ha additive eller synergiske effekter. Det foreligger økt risiko for fatal systemisk vaksinesykdom ved bruk av gulfebervaksine. Levende vaksiner er kontraindisert hos pasienter med svekket immunforsvar (se pkt. 4.3). In vitro er plasmaproteinbindingen 97 %. Fenylbutazon, natriumsalisylat og acetylsalisylsyre kan forskyve etoposid fra plasmaproteinbindingen. Samtidig behandling med warfarin kan føre til forhøyet internasjonal normalisert ratio (INR). Nøye overvåkning av INR er anbefalt. Kryssresistens mellom antracykliner og etoposid er rapportert i prekliniske eksperimenter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Etoposid kan forårsake skader på fosteret når det administreres til gravide kvinner. Etoposid er påvist å være teratogent hos mus og rotte. Det finnes ingen adekvate og godt kontrollerte studier av gravide kvinner. Kvinner i fertil alder skal rådes til å unngå graviditet. Hvis legemidlet brukes under svangerskapet, eller hvis pasienten blir gravid mens hun får legemidlet, skal pasienten varsles om den potensielle faren for fosteret. På grunn av det mutagene potensialet til etoposid, er en effektiv prevensjonsmetode påkrevd for både menn og kvinner under behandlingen og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. Genetisk konsultasjon anbefales hvis pasienten ønsker å få barn etter avsluttet behandling. Amming Det er ukjent om disse legemidlene blir skilt ut i morsmelk. Siden mange legemidler skilles ut i morsmelk og på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger av etoposid hos diende spedbarn, må man beslutte om hvorvidt ammingen skal stanses eller legemidlet seponeres, tatt i betraktning hvor viktig legemidlet er for moren.

7 Benzylalkohol skilles antageligvis ut i morsmelk, og kan absorberes oralt av spedbarnet. Fertilitet Siden etoposid kan redusere mannlig fertilitet, kan konservering av sæd vurderes hvis menn ønsker å bli fedre på et senere tidspunkt. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier av etoposids påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Tretthet, somnolens, kvalme, oppkast og akutte overfølsomhetsreaksjoner kan oppstå pga. blodtrykksfall, og det kan det redusere evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert i forbindelse med etoposidbehandling: Frekvenser er angitt ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000), Ikke kjent (kan ikke utslås utifra tilgjengelige data) Organklassesystem Svært vanlige ( 1/10) Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Systemer i blod og lymfatiske organer Hjertesykdom Forstyrrelser immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer i Myelosuppresjon, leukopeni, trombocytopeni, nøytropeni, anemi Vanlige ( 1/100 til <1/10) Akutt leukemi Myokardinfarkt, arytmi Anafylaktiske reaksjoner, dvs. feber, skjelving, takykardi, bronkospasmer, dyspné og hypotoni Svimmelhet Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Perifer nevropati Sjeldne ( 1/ <1/1000) Hyperurikemi Krampeanfall, optikusnevritt, forbigående kortikal blindhet, nevotoksisitet (f.eks. somnolens, til Svært sjeldne (<1/10 000) Ikke kjent

8 Øyesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Abdominalsmerter, fostoppelse, kvalme og oppkast, anoreksi Hepatotoksisitet Alopesi, pigmentering Asteni, malaise Forbigående systolisk hypotensjon etter rask intravenøs administrasjon, hypertensjon Mukositt (inkludert stomatitt og øsofagitt), diaré Utslett, urtikaria, pruritus Ekstravasasjon, flebitt tretthet) Forbigående synstap, optikusnevritt Lungefibrose, interstitiell pneumoni Dysfagi, dysgeusi Stevens- Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, strålingsindusert dermatitt Hematologisk toksisitet: Den dosebegensende effekten av etoposid er myelosuppresjon. Restitusjon av benmargen er som regel fullført innen dag 20, og ingen kumulativ toksisitet er rapportert. Granulocytt- og trombocyttnadir oppstår ofte omtrent dager etter administrasjon av etoposid, avhengig av administrasjonsmåte og behandlingsplan. Nadir oppstår ofte tidligere med intravenøs administrasjon enn ved oral administrasjon. Leukopeni og alvorlig leukopeni (< 1000/µl) forekom hos hhv % og 7 17 % av pasientene., Trombocytopeni og alvorlig trombocytopeni (< /µl) forekom hos hhv % og 4 20 % av pasientene. Rapporter om feber og infeksjon var også svært vanlige hos pasienter med nøytropeni behandlet med etoposid. Gastrointestinal toksisitet Kvalme og oppkast er de primære gastrointestinale bivirkningene og oppstår hos % av pasientene ved intravenøs administrasjon. Nedsatt appetitt ble observert hos % av pasientene. Stomatitt er observert hos omtrent 1 6 % av pasientene. Diaré er observert hos 1 13 % av disse pasientene. Alopesi:

9 Reversibel alopesi, som av og til progredierer til total skallethet, er observert hos opptil 66 % av pasientene. Endringer i blodtrykk Hypotensjon: Forbigående hypotensjon etter rask intravenøs administrasjon er rapportert hos pasienter behandlet med etoposid, og er ikke forbundet med hjertetoksisitet eller elektrokardiografiske endringer. Hypotensjon responderer som regel på stans av etoposidinfusjonen og/eller annen eventuell støttebehandling. Når infusjonen gjenopptas skal en langsommere administrasjonshastighet brukes. Det er ikke registrert forsinket hypotensjon. Hypertensjon: I kliniske studier som involverer etoposid, er hypertensjon rapportert. Hvis klinisk signifikant hypertensjon oppstår hos pasienter som får Etoposide Accord, skal passende støttebehandling initieres. Allergiske reaksjoner: Anafylaktiske reaksjoner er også rapportert under eller rett etter intravenøs administrasjon av etoposid. Rollen som konsentrasjonen eller infusjonshastigheten spiller i utviklingen av anafylaktiske reaksjoner, er uviss. Blodtrykket normaliseres som regel innen noen få timer etter at infusjonen stanses. Anafylaktiske reksjoner kan oppstå med initialdosen av etoposid. Det er rapportert fatale reaksjoner forbundet med bronkospasme. Rødme i ansiktet ble rapportert hos 2 % og hudutslett hos 3 % av pasientene. Metabolske komplikasjoner: Tumorlysesyndrom (noen ganger fatalt) er rapportert etter bruk av etoposid i forbindelse med andre kjemoterapeutiske legemidler. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens legemiddelverk på Overdosering Overdosering kan føre til alvorlig myelosuppresjon innen én til to uker. Totale doser på 2,4 3,5 g/m 2 etoposid administrert intravenøst over 3 dager har forårsaket mukositt og myelotoksisitet. Metabolsk acidose og alvorlig levertoksisitet er rapportert etter administrasjon av høyere doser enn normalt. Ingen spesifikk antidot er tilgjengelig. Behandling skal derfor være symptomatisk og støttende, og pasienter skal overvåkes nøye. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper

10 Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastisk legemiddel podofyllotoksinderivativer ATC-kode: L01C B01 Etoposid er et semisyntetisk podofyllotoksinderivat. Dets primære effekt ser ut til å oppstå under G2-fasen av cellesyklusen. To doseavhengige reaksjoner oppstår: ved høye konsentrasjoner (> 10 µg/ml) kan lysering observeres når cellene går inn i mitose, ved lave konsentrasjoner (0,3 10 µg/ml) hindres cellene i å gå inn i profasen. Den primære makromolekylære effekten ser ut til å være hemming av DNA-syntesen. 5.2 Farmekokinetiske egenskaper Etter intravenøs infusjon reduseres plasmanivåene av etoposid bieksponensielt med en distribusjonshalveringstid på ca. 1,5 timer etterfulgt av en terminal halveringstid på 4 11 timer. Total kroppsclearance er ml/min/m 2, og er doseuavhengig innen doseintervallet mg/m 2. Terminal halveringstid er også doseuavhengig innen dette doseintervallet. Etoposid akkumuleres ikke i plasma når det gis som en daglig intravenøs administrasjon på 100 mg/m 2 over 4 6 dager. Distribusjonsvolumet ved steady state er 7 17 l/m 2. Distribusjonen til cerebrospinalvæsken (CSF) er lav og variabel. Studier in vitro viser at etoposid bindes til humane plasmaproteiner i høy grad (97 %). Eliminasjonen av etoposid er både renal og ikke-renal. Etter intravenøs administrasjon av 3 H-etoposid ( mg/m 2 ), ble % av dosen gjenfunnet i urin og 0 16 % i feces % av dosen ble utskilt i urinen som uendret legemiddel i løpet av 24 timer. Den primære ikke-renale eliminasjonsbanen til etoposid er metabolisme. Mindre enn 6 % av den administrerte dosen utskilles i galle. Hos voksne korrelerer den totale kroppsclearance av etoposid med kreatininclearance, lav konsentrasjon av serumalbumin og ikke-renal clearance. Hos barn er forhøyet ALAT forbundet med redusert etoposidclearance. Nedsatt lever- eller nyrefunksjon kan øke etoposidkonsentasjonen i vev grunnet nedsatt metabolisme og utskillelse. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Etoposid er påvist å være embryotoksisk og teratogent i eksperimenter med rotte og mus. Det finnes positive resultater fra studier in vitro og in vivo når det gjelder genetiske og kromosomale mutasjoner forårsaket av etoposid. Disse resultatene berettiger mistanken om en mutagen effekt hos mennesker. Det er ikke utført dyrestudier med hensyn til karsinogenitet. Etoposid anses som et potensielt karsinogent legemiddel, siden det skader DNA og har mutagent potensiale. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sitronsyre, vannfri Benzylalkohol Polysorbat 80 Makrogol 300 Etanol, vannfri 6.2 Uforlikeligheter

11 Etoposide Accord må ikke administreres blandet med andre legemidler. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet Uåpnet hetteglass: 3 år Etter fortynning: Kjemisk og fysisk bruksstabilitet av oppløsningen fortynnet til en konsentrasjon på 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml er påvist i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) og glukose 50 mg/ml (5 % w/v) i opptil henholdsvis 96 timer og 48 timer ved temperaturer på C. Fra et mikrobiologisk ståsted skal legemidlet brukes øyeblikkelig. Hvis det ikke brukes øyeblikkelig, er brukeren ansvarlig for oppbevaringstider og -betingelser under og før bruk. Ikke oppbevar det fortynnede legemidlet i kjøleskap (2 8 C), da dette kan forårsake bunnfelling. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Konsentratet er fylt i 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml eller 50 ml gjennomsiktige hetteglass med teflongummipropper og aluminiumshetter. Pakningsstørrelser: 1 5 ml hetteglass 1 10 ml hetteglass 1 12,5 ml hetteglass 1 20 ml hetteglass 1 25 ml hetteglass 1 50 ml hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Etoposide Accord skal håndteres i samsvar med retningslinjer for bruk av cytostatika. Hvis oppløsningen viser tegn på utfelling eller inneholder synlige partikler, må den kastes.

12 Etoposide Accord må fortynnes før bruk med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) infusjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 % w/v) infusjonsvæske til en konsentrasjon på 0,2 mg/ml (dvs. 1 ml konsentrat i 100 ml fortynningsmiddel) eller til 0,4 mg/ml (dvs. 2 ml konsentrat i 100 ml fortynningsmiddel). Konsentrasjonen av fortynnet oppløsning skal ikke overskride 0,4 mg/ml på grunn av risikoen for utfelling. Retningslinjer angående sikker håndtering (avfallshåndtering og sikkerhetsinformasjon) av antineoplastiske legemidler skal følges. All kontakt med legemidlet skal unngås. Under tilberedning og rekonstituering må en strengt aseptisk arbeidsteknikk benyttes. Beskyttende tiltak skal inkludere bruk av hansker, maske, vernebriller og beskyttende klær. Bruk av LAF-benk anbefales. Hansker skal brukes under administrasjon. Alt avfall skal håndteres i henhold til retningslinjer for cytostatika. Gravide frarådes å håndtere kjemoterapeutiske legemidler. Hvis etoposid kommer i kontakt med hud, slimhinner eller øyne, må du umiddelbart vaske grundig med vann. Såpe kan brukes for å rengjøre huden. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO