1. LEGEMIDLETS NAVN. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg azitromycin (som azitromycinmonohydrat).

Transkript

1 Azithromycin Mylan 500 mg filmdrasjerte tabletter 1. LEGEMIDLETS NAVN 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg azitromycin (som azitromycinmonohydrat). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,36 mg soyalecitin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Hvite til «off-white», avlange, filmdrasjerte tabletter med delestrek på den ene siden og en skillelinje på den andre siden. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Til behandling av følgende infeksjoner når disse er forårsaket av mikroorganismer som er følsomme overfor azitromycin (se pkt. 4.4 og 5.1): Akutt bakteriell sinusitt (adekvat diagnostisert) Akutt bakteriell otitt media (adekvat diagnostisert) Faryngitt, tonsillitt Akutt forverring av kronisk bronkitt (adekvat diagnostisert) Mild til moderat samfunnservervet pneumoni Milde til moderate infeksjoner i hud og bløtvev, f.eks. follikulitt, cellulitt, erysipelas Ukomplisert uretritt og cervicitt forårsaket av Chlamydia trachomatis Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer for hensiktsmessig bruk av antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Til oral bruk. Azithromycin Mylan tabletter bør gis som én enkeltdose per dag. Tablettene kan tas med eller uten mat. Behandlingsvarigheten for de ulike infeksjonssykdommene er angitt nedenfor. Voksne, eldre, barn og ungdom som veier over 45 kg Total dose azitromycin er 1500 mg som fordeles på tre dager (500 mg én gang daglig). Alternativt kan dosen fordeles på fem dager (500 mg som en enkeltdose den første dagen, og deretter 250 mg én gang daglig). Ved ukomplisert uretritt og cervicitt forårsaket av Chlamydia trachomatis er dosen 1000 mg som én peroral enkeltdose.

2 Ved sinusitt er behandling indisert til voksne og ungdom 16 år. Barn og ungdom som veier 45 kg Tabletter er ikke indisert til disse pasientene. Andre legemiddelformer av azitromycin, f.eks. suspensjon kan brukes. Eldre Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre pasienter. Siden eldre pasienter kan ha eksisterende proarytmiske tilstander, anbefales spesiell forsiktighet på grunn av risikoen for å utvikle hjertearytmi og torsades de pointes (se pkt. 4.4). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR ml/minutt/1,73 m 2 ) (se pkt. 4.4). Pasienter med nedsatt leverfunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A eller B) (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter som er overfølsomme overfor azitromycin, erytromycin, ethvert makrolid- eller ketolidantibiotikum eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Azithromycin Mylan inneholder soyaolje. Hvis du er allergisk overfor peanøtter eller soya skal du ikke bruke dette legemidlet. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Allergiske reaksjoner Som for erytromycin og andre makrolider, er det rapportert sjeldne alvorlige allergiske reaksjoner, inkludert angionevrotisk ødem og anafylaksi (sjeldent fatalt). Noen av disse reaksjonene med azitromycin har medført tilbakevendende symptomer og krevd lengre observasjonstid og behandling. Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR ml/minutt/1,73 m 2 ). Forsiktighet anbefales hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR<30 ml/minutt/1,73 m 2 ), da systemisk eksponering kan være økt (se pkt. 5.2). Nedsatt leverfunksjon Siden leveren er den viktigste eliminasjonsveien for azitromycin, bør det utvises forsiktighet ved bruk av azitromycin hos pasienter med signifikant leversykdom. Tilfeller av fulminant hepatitt som kan føre til livstruende leversvikt er rapportert med azitromycin (se pkt. 4.8). Enkelte pasienter kan ha hatt eksisterende leversykdom eller det kan hende de har brukt andre levertoksiske legemidler. Leverfunksjonstester/undersøkelser bør utføres umiddelbart ved tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, slik som hurtig utvikling av asteni forbundet med gulsott, mørk urin, blødningstendens

3 eller hepatisk encefalopati. Ved utvikling av nedsatt leverfunksjon bør administrering av azitromycin avsluttes. Ergotalkaloider og azitromycin Det er vist en akselerert utvikling av ergotisme ved samtidig bruk av ergotalkaloider og makrolidantibiotika. Interaksjoner mellom ergotalkaloider og azitromycin er ikke undersøkt. Utvikling av ergotisme er imidlertid mulig, derfor bør ikke azitromycin og ergotalkaloidderivater administreres samtidig. QT-forlengelse Forlenget hjerterepolarisering og QT-intervall, som bidrar til risiko for utvikling av hjertearytmi og torsade de pointes, er sett ved behandling med andre makrolider, inkludert azitromycin (se pkt. 4.8). Ettersom følgende situasjoner kan føre til økt risiko for ventrikkelarytmi (inkludert torsades de pointes) som kan føre til hjertestans, bør azitromycin brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende proarytmiske tilstander (spesielt kvinner og eldre pasienter) slik som hos pasienter: med medfødt eller dokumentert ervervet QT-forlengelse. som samtidig får behandling med andre virkestoff som forlenger QT-intervallet, slik som antiarrytmika klasse IA (kinidin og prokainamid) og klasse III (dofetilid, amiodaron og sotalol), cisaprid og terfenadin, antipsykotika slik som pimozid, antidepressiva slik som citalopram og fluorokinoloner slik som moksifloksacin og levofloksacin (se pkt. 4.5). med elektrolyttforstyrrelser, særlig ved hypokalemi og hypomagnesemi. med klinisk relevant bradykardi, hjertearytmi eller alvorlig nedsatt hjertefunksjon. Myasthenia gravis og azitromycin Forverring av symptomer på myasthenia gravis og ny forekomst av myasten syndrom er rapportert hos pasienter behandlet med azitromycin (se pkt. 4.8). Superinfeksjoner Som med andre antibiotika er det anbefalt å se etter tegn på superinfeksjoner forårsaket av ikkefølsomme organismer, inkludert soppinfeksjoner. Clostridium difficile-assosiert diaré Diaré forbundet med Clostridium difficile (CDAD) er rapportert ved bruk av nesten alle antibakterielle midler, inkludert azitromycin, og kan variere i alvorlighetsgrad fra lett diaré til fatal kolitt. Behandling med antibakterielle midler endrer den normale tarmfloraen og medfører overvekst av C. difficile. C. difficile produserer toksin A og B som bidrar til utvikling av CDAD. Hypertoksinproduserende stammer av C. difficile forårsaker økt sykelighet og dødelighet, da disse infeksjonene kan være refraktære overfor antimikrobiell behandling og kan kreve kolektomi. CDAD må tas i betraktning hos alle pasienter som får diaré etter bruk av antibiotika. Nøye medisinsk oppfølging er nødvendig siden det har blitt rapportert at CDAD har oppstått mer enn 2 måneder etter administrering av antibakterielle midler. Følgende bør vurderes før forskriving av azitromycin: Azithromycin Mylan filmdrasjerte tabletter er ikke egnet for behandling av alvorlige infeksjoner hvor det raskt er nødvendig med en høy konsentrasjon av antibiotika i blodet. Som for andre makrolider er det rapportert høy resistensgrad hos Streptococcus pneumoniae overfor azitromycin i enkelte europeiske land (se pkt. 5.1). Det bør tas hensyn til dette ved behandling av infeksjoner forårsaket av Streptococcus pneumoniae.

4 Det viktigste agens som forårsaker bløtvevsinfeksjoner, Streptococcus aureus, er ofte resistent overfor azitromycin. Derfor er følsomhetstesting ansett som en forutsetning for behandling av bløtvevsinfeksjoner med azitromycin. Faryngitt/tonsillitt Azitromycin er ikke førstevalg ved behandling av faryngitt og tonsillitt forårsaket av Streptococcus pyogenes. Penicillin er førstevalg for disse og for profylakse ved akutt revmatisk feber. Sinusitt Azitromycin er ofte ikke førstevalg ved behandling av sinusitt. Akutt otitt media Azitromycin er ofte ikke førstevalg ved behandling av akutt otitt media. Infiserte brannsår Azitromycin er ikke indisert for behandling av infiserte brannsår. Seksuelt overførbare sykdommer Ved tilfeller av seksuelt overførbare sykdommer bør samtidig infeksjon med T. pallidum utelukkes. Nevrologiske eller psykiatriske sykdommer Azitromycin bør administreres med forsiktighet til pasienter med nevrologiske eller psykiatriske sykdommer. Langtidsbruk Det er ingen erfaring vedrørende sikkerhet og effekt ved langtidsbruk av azitromycin for de nevnte indikasjoner. Ved tilfeller av raskt tilbakevendende infeksjoner bør behandling med et annet antibiotikum vurderes. På grunn av kryssresistens mellom makrolider i områder med en høy insidens av erytromycinresistens, er det spesielt viktig å vurdere utviklingen av følsomhetsmønsteret overfor azitromycin og andre makrolidantibiotika (se pkt. 5.1). Azitromycin er ikke førstevalg for empirisk behandling av infeksjoner i områder der prevalensen av resistente isolater er 10 % (se pkt. 5.1). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt ved forebygging eller behandling av Mycobacterium Avium Complex hos barn er ikke fastslått. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Antacida I studier av effekten av samtidig administrert antacida på farmakokinetikken til azitromycin er det ikke observert noen forandring i total biotilgjengelighet, selv om maksimal plasmakonsentrasjon av azitromycin ble redusert med ca. 25 %. Pasienter som bruker både azitromycin og antacida bør ikke ta legemidlene på samme tidspunkt. Azitromycin bør tas minst 1 time før eller 2 timer etter inntak av et antacidum. Cetirizin

5 Samtidig administrering av azitromycin og cetirizin 20 mg ved steady state i et 5-dagers regime hos friske frivillige, resulterte ikke i farmakokinetiske interaksjoner eller signifikante endringer i QTintervallet. Didanosin (Dideoksyinosin) Samtidig administrering av azitromycin 1200 mg/dag og didanosin 400 mg/dag hos 6 HIV-positive personer syntes ikke å påvirke farmakokinetikken ved steady state for didanosin sammenlignet med placebo. Digoksin (P-glykoproteinsubstrater): Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inkludert azitromycin, med P-glykoproteinsubstrater slik som digoksin er rapportert å gi økte serumnivåer av P-glykoproteinsubstratet. Dersom azitromycin og P-glykoproteinsubstrater slik som digoksin administreres samtidig, må muligheten for forhøyede serumkonsentrasjoner av substratet tas i betraktning. Zidovudin Enkeltdoser på1000 mg og gjentatte doser på1200 mg eller 600 mg azitromycin hadde liten effekt på farmakokinetikken i plasma og urinutskillelsen av zidovudin eller dets glukuronidmetabolitt. Administrering av azitromycin økte imidlertid konsentrasjonene av fosforylert zidovudin, den klinisk aktive metabolitten, i mononukleære celler i perifert blod. Den kliniske betydningen av dette funnet er ikke klarlagt, men det kan være til nytte for pasientene. Azitromycin interagerer ikke signifikant med det hepatiske cytokrom P450-systemet. Det antas at den farmakokinetiske legemiddelinteraksjonen som er sett med erytromycin og andre makrolider ikke skjer. Hepatisk induksjon eller inaktivering av cytokrom P450 via cytokrommetabolittkompleks skjer ikke med azitromycin. Ergot På grunn av en teoretisk mulighet for ergotisme, er samtidig bruk av azitromycin og ergotderivater ikke anbefalt (se pkt. 4.4). Farmakokinetiske studier er utført med azitromycin og følgende legemidler som metaboliseres signifikant via cytokrom P450. Astemizol og alfentanil Data er ikke tilgjengelig vedrørende interaksjoner med astemizol og alfentanil. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av disse legemidlene og azitromycin, med tanke på den forsterkede effekten som er beskrevet ved samtidig bruk av makrolidantibiotikumet erytromycin. Atorvastatin Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg daglig) og azitromycin (500 mg daglig) endret ikke plasmakonsentrasjonen av atorvastatin (basert på en analyse av HMG CoA-reduktasehemming). Etter markedsføring er det imidlertid rapportert om tilfeller av rabdomyolyse hos pasienter som har fått azitromycin sammen med statiner. Karbamazepin I en farmakokinetisk interaksjonsstudie hos friske frivillige, ble det ikke observert signifikant effekt på plasmanivåene av karbamazepin eller dets aktive metabolitt hos personer som samtidig fikk azitromycin. Cisaprid Cisaprid metaboliseres i leveren av enzymet CYP 3A4. Fordi makrolider hemmer dette enzymet, kan samtidig administrering av cisaprid medføre økt QT-forlengelse, ventrikulære arytmier og torsades de pointes. Cimetidin

6 I en farmakokinetikkstudie som undersøkte effektene på farmakokinetikken til azitromycin etter en enkeltdose cimetidin gitt 2 timer før azitromycin, ble ingen endring i farmakokinetikken til azitromycin sett. Perorale antikoagulantia av kumarintypen I en farmakokinetisk interaksjonsstudie endret ikke azitromycin den antikoagulerende effekten av en enkeltdose på 15 mg warfarin administrert til friske frivillige. Etter markedsføring har det blitt rapportert forsterket antikoagulasjon etter samtidig administrering av azitromycin og perorale antikoagulantia av kumarintypen. Selv om en årsakssammenheng ikke er fastslått, bør hyppigheten av overvåking av protrombintid vurderes når azitromycin brukes hos pasienter som får perorale antikoagulantia av kumarintypen. Ciklospirin Ciklosporins Cmax og AUC0-5 ble signifikant forhøyet i en farmakokinetikkstudiehos friske frivillige hvor det ble gitt perorale doser på 500 mg/dag azitromycin i 3 dager og deretter en peroral enkeltdose på 10 mg/kg ciklosporin. Det bør derfor utvises forsiktighet før samtidig administrering av disse legemidlene vurderes. Hvis samtidig administrering av disse legemidlene er nødvendig, bør nivået av ciklosporin overvåkes og dosen justeres deretter. Efavirenz Samtidig administrering av en enkeltdose på 600 mg azitromycin og 400 mg efavirenz daglig i 7 dager medførte ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner. Flukonazol Samtidig administrering av en enkeltdose på 1200 mg azitromycin endret ikke farmakokinetikken til en enkeltdose på 800 mg flukonazol. Total eksponering og halveringstid for azitromycin var uendret ved samtidig administrering av flukonazol, men det ble observert en klinisk ikke-signifikant reduksjon i Cmax (18 %) av azitromycin. Indinavir Samtidig administrering av en enkeltdose på 1200 mg azitromycin hadde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken til indinavir gitt som 800 mg 3 ganger daglig i 5 dager. Metylprednisolon I en farmakokinetisk interaksjonsstudie hos friske frivillige, hadde azitromycin ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til metylprednisolon. Midazolam Samtidig administrering av azitromycin 500 mg/dag i 3 dager til friske frivillige ga ingen klinisk signifikante endringer i farmakokinetikk og farmakodynamikk for en enkeltdose på 15 mg midazolam. Nelfinavir Samtidig administrering av azitromycin (1200 mg) og nelfinavir ved steady state (750 mg 3 ganger daglig) medførte økt konsentrasjon av azitromycin. Ingen klinisk signifikante bivirkninger ble observert og ingen dosejustering er nødvendig. Rifabutin Samtidig administrering av azitromycin og rifabutin påvirket ikke serumkonsentrasjonene av noen av legemidlene. Nøytropeni ble observert hos personer som fikk samtidig behandling med azitromycin og rifabutin. Selv om nøytropeni er forbundet med bruk av rifabutin, er ingen årsakssammenheng med samtidig bruk av azitromycin fastslått (se pkt. 4.8). Sildenafil Hos friske frivillige menn var det ingen holdepunkter for at azitromycin (500 mg daglig i 3 dager) påvirket AUC eller Cmax for sildenafil eller dets sirkulerende hovedmetabolitt.

7 Terfenadin Farmakokinetikkstudier gir ingen holdepunkter for interaksjon mellom azitromycin og terfenadin. Det er rapportert sjeldne tilfeller der muligheten for en slik interaksjon ikke kunne utelukkes fullstendig, men det forelå imidlertid ikke spesifikke holdepunkter for at en slik interaksjon hadde skjedd. Teofyllin Det er ingen holdepunkter for noen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon når azitromycin og teofyllin administreres samtidig til friske frivillige. Triazolam Hos 14 friske frivillige ga samtidig administrering av azitromycin 500 mg på dag 1 og 250 mg på dag 2 sammen med 0,125 mg triazolam på dag 2 ingen signifikant effekt på noen av de farmakokinetiske variablene for triazolam sammenlignet med triazolam og placebo. Trimetoprim/sulfametoksazol Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoksazol DS (160 mg/800 mg) i 7 dager og azitromycin 1200 mg på dag 7 hadde ingen signifikant effekt på Cmax, total eksponering eller urinutskillelse av verken trimetoprim eller sulfametoksazol. Serumkonsentrasjoner av azitromycin var tilsvarende de som er sett i andre studier. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av azitromycin hos gravide kvinner. I reproduksjonstoksisitetsstudier hos dyr ble det vist at azitromycin krysser placenta, men ingen teratogene effekter er observert. Sikkerheten for azitromycin er ikke bekreftet med hensyn til bruk av virkestoffet under graviditet. Azitromycin bør derfor kun brukes under graviditet når fordelen oppveier risikoen. Amming Azitromycin utskilles i morsmelk hos mennesker, men det finnes ikke tilstrekkelige og velkontrollerte kliniske studier hos ammende kvinner hvor azitromycins farmakokinetikk har blitt karakterisert med hensyn på utskillelse i morsmelk. Da det er ukjent om azitromycin kan ha skadelige effekter på det diende barnet, bør amming avbrytes under behandling med azitromycin. Diaré, soppinfeksjon i slimhinner og overfølsomhet er eksempler på mulige effekter hos det diende barnet. Det anbefales å kaste melken under behandlingen og i opptil 2 dager etter avsluttet behandling. Amming kan deretter tas opp igjen. Fertilitet I fertilitetsstudier hos rotte ble det sett at frekvensen av graviditeter ble redusert etter administrering av azitromycin. Det er ikke kjent hvilken relevans dette funnet har for mennesker. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Muligheten for bivirkninger som svimmelhet og kramper bør imidlertid vurderes ved disse aktivitetene. 4.8 Bivirkninger Tabellen under viser bivirkninger identifisert ved kliniske studier og overvåkning etter markedsføring, listet etter organklasse og frekvens. Bivirkninger identifisert etter markedsføring er angitt i kursiv. Følgende inndeling er brukt til klassifisering av frekvenser: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10

8 000), og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bivirkninger som muligens eller sannsynligvis er relatert til azitromycin, basert på erfaring fra kliniske studier og overvåking etter markedsføring: Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Hodepine Candidiasis, vaginal infeksjon, pneumoni, soppinfeksjon, bakteriell infeksjon, faryngitt, gastroenteritt, sykdommer i respirasjonsorganer, rhinitt, oral candidiasis, Leukopeni, neutropeni, eosinofili Angioødem, overfølsomhet Anoreksi Nervøsitet, insomni Svimmelhet, somnolens, dysgeusi, parestesi Synsforstyrrelser Øresykdom, vertigo Palpitasjoner Agitasjon Pseudomembranøs kolitt (se pkt. 4.4) Trombocytopeni, hemolytisk anemi Anafylaktisk reaksjon (se pkt. 4.4) Aggresjon, angst, delirium, hallusinasjoner Synkope, kramper, hypoestesi, psykomotorisk hyperaktivitet anosmi, ageusi, parosmi, myasthenia gravis (se pkt. 4.4) Nedsatt hørsel inkludert døvhet og/eller tinnitus Torsades de pointes (se pkt. 4.4), arytmi (se pkt. 4.4) inkludert ventrikulær takykardi, forlenget elektrokardiogram QT (se pkt. 4.4)

9 Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Diaré Oppkast, magesmerter, kvalme Redusert antall lymfocytter, Hetetokter Dyspné, epistaksis Obstipasjon, flatulens, dyspepsi, gastritt, dysfagi, abdominal distensjon, munntørrhet, oppstøt, sårdannelse i munnen, hypersekresjon av spytt Hepatitt Utslett, pruritus, urtikaria, dermatitt, tørr hud, hyperhidrose Osteoartritt, myalgi, ryggsmerter, nakkesmerter Dysuri, nyresmerter Metroragi, sykdom i testikkel Ødem asteni, generell sykdomsfølelse, fatigue, ansiktsødem, brystsmerter, feber, smerter, perifert ødem Økt aspartataminotransferase, økt alaninamino- Unormal leverfunksjon, kolestatisk gulsott Fotosensitivi -tetsreaksjon Hypotensjon Pankreatitt, misfarget tunge Leversvikt (som i sjeldne tilfeller har resultert i død) (se pkt. 4.4), fulminant hepatitt, levernekrose Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme Artralgi Akutt nyresvikt, interstitiell nefritt

10 Skader og forgiftninger økt antall eosinofile, redusert nivå av bikarbonat i blodet, økt antall basofile, økt antall monocytter, økt antall nøytrofile transferase, økt nivå av bilirubin i blodet, økt nivå av urea i blodet, økt nivå av kreatinin i blodet, unormalt kaliumnivå i blodet, økt alkalisk fosfatase i blodet, økt nivå av klor, økt nivå av glukose, økt antall blodplater, nedsatt hematokrit, økt nivå av bikarbonat, unormale natriumverdier Komplikasjoner etter inngrep Mulige eller sannsynlige bivirkninger forbundet med profylakse og behandling av Myobacterium Avium Complex basert på erfaring fra kliniske studier og overvåking etter markedsføring. Disse bivirkningene er forskjellig fra de som er rapportert for formuleringer med umiddelbar eller langsom frisetting, enten i type eller frekvens: Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Anoreksi Diaré, magesmerter, kvalme, flatulens, abdominalt ubehag, løs avføring Svimmelhet, hodepine, parestesi, dysgeusi Synsforstyrrelser Døvhet Utslett, pruritus Artralgi Fatigue Hypoestesi Nedsatt hørsel, tinnitus Palpitasjoner Hepatitt Stevens-Johnsons syndrom, fotosensitivitetsreaksjon Asteni, generell sykdomsfølelse

11 Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Bivirkninger som oppstod ved høyere doser enn anbefalt var tilsvarende de som er sett ved normale doser. Ved overdosering er generelle symptomatiske og støttende tiltak indisert etter behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk bruk, makrolider, ATC-kode: J01FA10 Azitromycin er et makrolidatibiotikum som tilhører azalidgruppen. Molekylet er bygd opp ved å addere et nitrogenatom til laktonringen i erytromycin A. Det kjemiske navnet på azitromycin er 9-deoksy-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A. Molekylvekten er 749,0. Virkningsmekanisme Virkningsmekanismen til azitromycin er basert på hemming av bakteriell proteinsyntese ved binding til 50S-subenheten og derved hemming av translokasjonen av peptider. Resistensmekanisme Generelt er forskjellige bakteriearters resistens overfor makrolider rapportert som tre mekanismer forbundet med endringer av virkningssted, modifisering av antibiotikumet eller endret antibiotikatransport (effluks). Effluks av streptokokker er knyttet til mef-gener og resulterer i en makrolidbegrenset resistens (fenotype M). Endringer av virkningssted er kontrollert av erm-kodede metylaser. En fullstendig kryssresistens eksisterer for Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytiske streptokokker i gruppe A, Enterococcus spp. og Staphylococcus aureus inkludert meticillinresistent S. aureus (MRSA) overfor erytromycin, azitromycin, andre makrolider og linkosamider. Det er mer sannsynlig at penicillinfølsomme S.pneumoniae er følsomme overfor azitromycin enn penicillinresistente stammer av S.pneumoniae. Det er mindre sannsynlig at meticillinresistente S. aureus (MRSA) er følsomme overfor azitromycin enn meticillinfølsomme S.aureus (MSSA). Både in vivo- og in vitro-modeller har vist at induksjon av signifikant resistens er 1 fortynning av MIC for S. pyogenes, H. influenzae og Enterobacterciae etter ni subletale passasjer av aktiv substans. For S. aureus er tre fortynninger nødvendige for induksjon. Utvikling av in vitro-resistens grunnet mutasjon er sjeldent. Brytningspunkter: Brytningspunkter for azitromycinfølsomhet hos typiske bakterielle patogener: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, versjon 3.1, ) MIC brytningspunkt (mg/liter) Patogen Følsom (mg/liter) Resistent (mg/liter)

12 Staphylococcus spp 1 >2 Streptococcus spp. (gruppe A, 0,25 >0,5 B, C, G) Streptococcus pneumoniae 0,25 >0,5 Haemophilus influenzae 0,12 >4 Moraxella catarrhalis 0,25 >0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,25 >0,5 Følsomhet Prevalensen av ervervet resistens kan variere geografisk og i tid for utvalgte arter og lokal informasjon om resistens er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved behov bør det innhentes ekspertråd når den lokale prevalensen av resistens er slik at det kan stilles spørsmål ved nytten av substansen ved enkelte typer infeksjoner. Patogener der resistens kan være et problem: prevalens for resistens er lik eller større enn 10 % i minst ett land i EU. Tabell 1: Antibakterielt spektrum for azitromycin Arter Arter som vanligvis er følsomme Aerobe grampositive Corynebacterium diphteriae Streptococcus pneumoniae Erytromycinfølsomme Penicillinfølsomme Streptococcus pyogenes Erytromycinfølsomme Aerobe gramnegative Bordetella pertussis Escherichia coli-etec Escherichia coli-eaec Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi Legionella spp. Moraxella catarrhalis Erytromycinfølsomme -Erytromycin - intermediær følsomhet Pasteurella multocida Anaerobe Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Prevotella spp. Porphyromonas spp. Propionibacterium spp. Andre mikroorganismer Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Listeria spp. Mycobacterium avium kompleks Mycoplasma pneumoniae Arter der ervervet resistens kan være et problem Aerobe grampositive Staphylococcus aureus Meticillinfølsomme Koagulasenegative stafylokokker

13 Arter Meticillinfølsomme+ Streptococcus pneumoniae Penicillin - intermediær følsomhet Penicillinresistente Erytromycin - intermediær følsomhet Streptococcus pyogenes Erytromycin - intermediær følsomhet Streptococci viridians- gruppen Penicillin - intermediær følsomhet Aerobe gramnegative Moraxella catarrhalis Erytromycinresistente Anaerobe Peptostreptococcus spp. Naturlig resistente organismer Aerobe grampositive Corynebacterium spp. Enterococcus spp. Staphylococci MRSA, MRSE Streptococcus pneumoniae Erytromycinresistente Penicillin- og erytromycinresistente Streptococcus pyogenes Erytromycinresistente Streptococci viridians-gruppen Penicillinresistente Erytromycinresistente Aerobe gramnegative Pseudomonas aeruginosa Anaerobe Bacteroides fragile- gruppen + Resistens >50 %. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Biotilgjengelighet av azitromycin etter peroralt inntak er ca. 37 %. Maksimale plasmakonsentrasjoner oppnås etter 2-3 timer. Gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (Cmax) etter en enkeltdose på 500 mg er ca. 0,4 mikrogram/ml. Distribusjon Peroralt administrert azitromycin fordeles i hele kroppen. Farmakokinetiske studier har vist betraktelige høyere azitromycinkonsentrasjoner i vev (opptil 50 ganger maksimal konsentrasjonen som er observert i plasma). Dette indikerer at substansen i stor grad er bundet i vev (distribusjonsvolum ved steady state er ca. 31 liter/kg). Det skjer ingen akkumulering i serum/plasma ved anbefalt dosering. Akkumulering skjer i vev der nivåene er mye høyere enn i serum/plasma. Konsentrasjoner i målvev slik som i lunger, tonsiller og prostata overskred MIC90 for vanlige patogener etter en enkeltdose på 500 mg. I eksperimentelle in vitro- og in vivo-studier akkumulerer azitromycin i fagocytter. Frigjøring fremmes av aktiv fagocytose. I dyremodeller synes denne prosessen å bidra til akkumulering av azitromycin i vev.

14 Bindingen av azitromycin til plasmaproteiner er variabel og varierer fra 52 % ved 0,005 mikrogram/ml til 18 % ved 0,5 mikrogram/ml. Biotransformasjon og eliminasjon Terminale eliminasjonshalveringstid i plasma følger vevets halveringstid på 2-4 dager. Ca. 12 % av en intravenøst administrert dose skilles ut i uendret form i urin over en periode på 3 dager, hovedandelen skilles ut de første 24 timer. Konsentrasjoner på opptil 237 mikrogram/ml azitromycin er påvist i gallen hos mennesker 2 dager etter en 5 dagers behandlingsperiode, sammen med 10 metabolitter (dannet ved N- og O-demetylering, ved hydroksylering av desosamin- og aglykonringer og ved spalting av kladinosekonjugat). Studier tyder på at metabolittene ikke har betydning for mikrobiologisk aktivitet for azitromycin. Farmakokinetikk hos spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon Gjennomsnittlig Cmax and AUC0-120 økte med henholdsvis 5,1 % og 4,2 % etter en enkelt peroral dose på 1 g azitromycin hos personer med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ml/minutt/1,73 m 2 ) sammenlignet med normal nyrefunksjon (GFR >80 ml/minutt). Hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/minutt/1,73 m 2 ) økte gjennomsnittlig Cmax og AUC0-120 med henholdsvis 61 % og 35 % sammenlignet med normale verdier. Nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er det ingen holdepunkter for markant endring i farmakokinetikken til azitromycin i serum sammenlignet med normal leverfunksjon. Det er ingen data vedrørende bruk av azitromycin i tilfeller av mer alvorlig nedsatt leverfunksjon. Eldre Farmakokinetikken til azitromycin hos eldre menn lignet den hos unge voksne. Selv om det ble observert høyere maksimalkonsentrasjoner (økning på %) hos eldre kvinner, oppsto det imidlertid ingen signifikant akkumulering. Hos eldre frivillige (>65 år) ble alltid høyere (29 %) AUC-verdier observert etter 5 dagers behandling sammenlignet med yngre frivillige (<45 år). Disse forskjellene er imidlertid ikke vurdert som klinisk relevante. Dosejustering anbefales derfor ikke. Pediatrisk populasjon Farmakokinetikken er undersøkt hos barn fra 4 måneder til 15 år som tok kapsler, granulat eller suspensjon. Ved doser på 10 mg/kg på dag 1 etterfulgt av 5 mg/kg på dag 2 5 ble det oppnådd Cmax som var litt lavere enn hos voksne, med 224 mikrogram/liter hos barn i alderen 0,6-5 år etter dosering i 3 dager og 383 mikrogram/liter hos barn i alderen 6-15 år. T1/2 ved 36 timer hos eldre barn var innenfor forventet område for voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I dyrestudier med eksponeringer som var 40 ganger det som oppnås ved klinisk terapeutiske doser ble det funnet at azitromycin forårsaket reversibel fosfolipidose, men vanligvis var det ingen medfølgende toksikologiske konsekvenser. Relevansen av disse funnene for mennesker som får azitromycin i henhold til anbefalingene er ikke kjent. Elektrofysiologiske undersøkelser har vist at azitromycin forlenger QT-intervallet. Karsinogenitet Det er ikke utført langtidsstudier hos dyr for å undersøke karsinogenitet. Mutagenitet

15 Det var ingen holdepunkter for potensiale for gen- eller kromosommutasjoner i in vivo- og in vitroforsøksmodeller. Reproduksjonstoksisitet Det ble ikke observert teratogene effekter i embryotoksiske studier hos rotte etter peroral administrering av azitromycin. Hos rotte ga azitromycindoser på 100 og 200 mg/kg kroppsvekt/dag lett forsinkelse av føtal ossifikasjon og vektøkning hos mordyret. I peri- og postnatale studier hos rotte ble det observert lett forsinkelse etter behandling med 50 mg/kg/dag azitromycin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460) Stivelse, pregelatinisert (maisstivelse) Natriumstivelseglykolat (type A) Silika, kolloidal vannfri (E 551) Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat (E 470b) Drasjering: Polyvinylalkohol (delvis hydrolysert) Titandioksid (E 171) Talkum (E 553b) Soyalecitin Xantangummi (E 415) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PVDC/aluminium blisterpakning. Pakningsstørrelser: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 og 100 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler.

16 Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 06. september 2010 Dato for siste fornyelse: 01. januar OPPDATERINGSDATO