Nyhetsbulletin. Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser. www.sus.

Nyhetsbulletin nr. 1 / 2009 årgang 14 Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser www.sus.no/nkb

Leder denne utgaven av Nyhetsbulletinen omhandler de fleste innleggene problemstillinger I knyttet til den medikamentelle behandling av Parkinsons sykdom. Denne behandling er avhengig av at det ikke bare er gode medikamenter tilgjengelig, men også at pasientene tar medisinene på riktig måte. Espen Dietrichs omtaler dette i sitt innlegg. Effekten av medikamentene synes også avhengig av hvilken innstilling pasientene har til medikamentene. Antonie Beiske beskriver ny kunnskap om såkalt placeboassosiert bedring. Det ser ut til at hos noen pasienter er det mulig å oppnå en tilleggseffekt gjennom dette, mens andre ikke er mottagelige. Det er kanskje dette vi tidligere har kalt god legekunst. Det er den siste tiden blitt godkjent to nye medikamenttilnærminger for Parkinsons sykdom. Det dreier seg om to dopaminagnoister; Neupro og Ropinirole Depot. Begge tilnærmingene er en fordel sett i lys av Espen Dietrichs innlegg. Neupro er en plasterapplikasjon som settes på kroppen en gang i døgnet og Ropinirole Depot er en tablett som brukes en gang i døgnet. Steinar Vilming beskriver Neupro og bruken av dette, mens undertegnede omtaler Ropinirole Depot. Disse nye muligheter i parkinson-behandlingen kan få stor innvirkning på det behandlingsresultatet som oppnås. Spesielt ved Ropinirole Depot vil sannsynligvis doseringen bli langt mer adekvat enn den til nå har vært i Norge. Den klassiske tilnærmingen ved utvikling av nye medikamenter mot Parkinsons sykdom har vært å finne prinsipper som forsterker den dopaminerge stimulering. Et helt nytt prinsipp er å gi antagonister mot adenosin A2A-reseptorer. I dyremodeller har dette lenge vært en lovende tilnærming, men det har tidligere vært problemer med medikament-interaksjoner som har stoppet videre utvikling. Slike medikamenter er nå under utvikling og en håper at disse kan bidra på sikt til å gi en bedre pasientbehandling. Jan Aasly forteller om dette. Ole-Bjørn Tysnes beskriver i sitt innlegg om RBD og Parkinsons sykdom. Dette er et viktig fenomen å være klar over når pasienten og ikke minst deres pårørende beskriver urolig og aggressiv adferd om natten. Dette er en hyppig årsak til at ektefeller av parkinsonpasienter ofte må finne et eget rom å sove i, på grunn av utagerende adferd fra pasienten gjennom sine drømmer. Det siste innlegget i Nyhetsbulletinen er ved Svein Ivar Bekkelund og kollegaer fra UNN. De beskriver en interessant sykehistorie som minner oss om at pasienter med Parkinsons sykdom også kan få andre sykdommer i nervesystemet. De har også en god gjennomgang av hvordan undersøkelse av rigiditet og spastisitet kan optimaliseres. God lesning! Jan Petter Larsen Redaktør Professor/Forskningssjef NKB Stavanger Universitetssjukehus

Nyhetsbulletin nr. 1 / 2009 Årgang 14 Innhold Leder 2 Bruker Parkinson-pasienter medikamenter som foreskrevet? 4 Placeboassosiert bedring ved Parkinsons sykdom 5 Rotigotin (Neupro) en ny dopaminagonist for transdermal bruk 7 Ropinirole Depot Vil medikamentet gi bedre behandling av pasienter med Parkinsons sykdom? 10 Adenosin A2A-reseptor antagonister ved Parkinsons sykdom 15 Sammenheng mellom REM sleep behaviour disorder og Parkinsons sykdom? 16 Undersøkelse av rigiditet ved Parkinsons sykdom 18

Bruker Parkinson-pasienter medikamenter som foreskrevet? Professor Espen Dietrichs Nevrologisk avdeling Rikshospitalet Undersøkelser ved Universitetet i Glasgow viser at Parkinson-pasienter har dårlig compliance når det gjelder medikamentbruk. Mange pasienter slurver med døgndosene, men også de som tar riktig døgndose, tar ofte medikamentene på feil tidspunkt. Vi har en praktisk utfordring i å gi pasientene håndterbare medikamentregimer, og en pedagogisk utfordring i å få pasientene til å forstå hensikten med medisineringen. Katherine og Donald Grosset i Glascow har i flere år studert pasient-compliance ved medikamentell behandling av Parkinsons sykdom. De fulgte 54 pasienter som tok i alt 117 preparater med elektroniske pilleglass som registrerte nøyaktig når medikamentene ble tatt ut av forpakningen. De fant at 20% av pasientene brukte mindre enn 80% av den foreskrevne døgndose, og i denne subgruppen av pasienter var det mange som brukte betydelig mindre doser enn det som var foreskrevet (i gjennomsnitt 65% av foreskreven dose). Compliance for doseringstidspunktet var generelt dårlig, både hos de som tok for lite medisin og hos de andre. Mindre enn en fjerdedel av pasientene tok medikamentene innenfor korrekte (relativt liberalt definerte) doseringsintervaller. Compliance var dårligst hos de yngre pasientene, hos de med depresjon og de som hadde fått foreskrevet flest døgndoser. en randomisert oppfølgingsstudie fulgte I Katherine og Donald Grosset 83 Parkinsonpasienter. Halvparten av pasientene fikk spesialopplæring i betydningen av regelmessighet i den medikamentelle behandlingen, basert på prinsippene for kontinuerlig dopaminerg stimulering. Medikamentbruken i begge gruppene ble igjen nøyaktig registert i tre måneder ved hjelp av elektroniske pilleglass. Studien viste en signifikant bedring i compliance hos den pasientgruppen som hadde fått spesialopplæring, men de klarte ikke å påvise noen signifikant endring i motorisk funksjonsnivå i denne begrensede studien. At ikke alle Parkinson-pasienter følger medikamentregimet slavisk, bør ikke komme som noen overraskelse. Vi ser ofte pasienter som tar ekstradoser av dopaminerge legemidler når de føler for det. Men særlig hos langtkomne pasienter med fluktuerende symptomer og tydelig motorisk forverring ved forsinket medisinering, er det vanskeligere å forstå at doseringstidspunktene ikke følges bedre. Siden mange av våre pasienter utstyres med flere forskjellige medikamenter og får regimer med mange doser pr. dag, er det all grunn til å merke seg resultatene fra Grosset-studiene. Vi bør tenke på å lage medikamentregimer som ikke er alt for kompliserte, og vi har en viktig pedagogisk utfordring i å forklare pasientene hvorfor de får akkurat dette regimet.

Placeboassosiert bedring ved Parkinsons sykdom Seksjonsoverlege Antonie Giæver Beiske Nevrologisk avdeling A-hus Ved å benytte uttrykket placeboassosiert bedring (PAB) unngås spekulasjoner om hvorvidt placebo (PL) har en direkte effekt på en sykdomstilstand i motsetning til uttrykket placeboeffekt. Placebo blir tradisjonelt oppfattet som en fysiologisk uvirksom substans. Men er det virkelig slik? Er det slik for alle sykdommer og for alle personer, eller er det noen medikamenter med placeboeffekt og noen uten? Har noen personer effekt av placebo og andre ikke? Finnes det placeborespondere og nonrespondere? Disse spørsmål, blant andre, berøres og belyses i en oversiktsartikkel av Diederich og Goetz (1). Referansen er angitt nedenfor. For den interesserte leser anbefales artikkelen i sin helhet. I det følgende er bruddstykker, vesentlig det som omhandler Parkinsons sykdom (PS), hentet derfra. PS, smerte og depresjon er blant de lidelsene som er best undersøkt med tanke på PAB og det er påvist inntil 50% effekt. I DATA-TOP studien, for eksempel, viste 21% av PS pasientene i PL gruppen bedring. Slike resultater er velkjente for de fleste som har deltatt i medikametutprøvings-studier. Det vises til en rekke eksempler (1). I en meta-analyse av 11 studier med 858 pasienter hadde PL gruppen en responsrate på 16% (0-55%). Effektmålet som ble benyttet var Unified Parkinson s Disease Rating Scale. Mye sitert er også studien hvor effekten av fetalt mesencefalt transplantat ble sammenlignet med juksekirurgi (sham surgery) i behandling av PS. De pasientene som trodde de fikk den ekte operasjonen, rapporterte best bedring av livskvaliteten. I en annen studie med deep brain stimulation (DBS) ble forandringen av bradykinesi influert av om pasienten samtidig ble informert om hva forventningen var. Men hva skjer egentlig? Fluorodopa PET bildediagnostikk viste i en liten PL studie av PS pasienter at den halvparten av pasientene som opplevde klinisk bedring også hadde økt dopamin frigjøring i dorsale striatum, sammenlignet med de som ikke ble klinisk bedre. Tilsvarende funn ble gjort ved hjelp av transkraniell magnetisk stimulasjon og PET scan. Her fant man i tillegg at jukse-stimulering utløste størst dopaminfrigjøring i den kontralaterale hemisfære til den mest invalidiserte siden. Teorien som ble diskutert var at jo verre symptomer desto større mulighet for PL virkning. Dette er observert i studier, jo mer langtkommen sykdom, jo bedre PAB. PAB er uavhengig av alder og kjønn, og PAB refereres å være bedre ved invasive metoder, hvilket kan være en forklaring på tyskerenes klokkertro på at sprøyter virker bedre enn tabletter. D ermed oppsto to hypoteser. Den ene er at PL behandling induserer en forventning om belønning eller en mental forberedelse på klinisk bedring og den andre er at denne forventningen induserer direkte 5

eller indirekte nevrokjemiske forandringer i det dopaminerge system som resulterer i bedring av parkinsonismen. Men hvorfor opplever ikke alle PAB? I studier er det vist at PLsensitive pasienter forventer en høyere belønning enn de som ikke har PAB. Under pengespill ble pasienter testet med funksjonell magnettomografi og da var dopaminfrigjøringen i nucleus accumbens størst hos de med størst forventning om gevinst. Så hva er moralen eller problemet? PL kan maskere, forminske eller øke en kalkulert terapeutisk effekt. Trengs det dermed en tredje arm i dobbelblindede studier? Er det nødvendig med en gruppe pasienter som verken får PL eller medisin, en ikkebehandlingsgruppe? Problemet er at bare det å delta, også kan gi gevinst, med eller uten behandling. Å bli trukket ut til ikkebehandlingsgruppen, kan bli en skuffelse, som medfører en negativ reaksjon, og dermed en nocebo effekt. Innenfor nevrologien er PAB, som nevnt, best undersøkt ved PS, smerter og depresjon. Dette er sykdommer som er avhengige av nevrotransmittere og som har en cortikal desenderende regulerende mekanisme som sannsynligvis inkluderer det dopaminavhengige belønningssystemet ( top-down ). Sannsynligvis aktiverer de forskjellige alternative behandlingsformer nettopp dette systemet. Og alle kjenner vi til mirakelmenn, som har PL effekt, uten piller. Northug reddet av Snåsamannen. Northug ringte Snåsamannen og plutselig ble luftveiene helt frie (Aftenposten 07.01.09). Mindre kjent er den indremedisineren som hadde så stor PAB at han ikke kunne være med i medikamentutprøvinger. Dette er legekunst. Vi som skolemedisinere trenger å bli minnet om muligheten til å gjøre en pille til virkningen av to ( two in one ). Referanser. Diederich NJ and Goetz CG. The placebo treatments in neurosciences. New insights from clinical and neuroimaging studies. Neurology 2008; 71: 677-684.

Rotigotin (Neupro) en ny dopaminagonist for transdermal bruk Seksjonsoverlege Steinar T Vilming Nevrologisk avdeling Ullevål Universitetssykehus Levodopa er det preparat som har best symptomatisk effekt og minst bivirkninger ved Parkinsons sykdom (PS), men ved langvarig bruk oppstår det motoriske komplikasjoner som fluktuasjoner og hyperkinesier. Motoriske komplikasjoner kan både skyldes nedsatt lagringskapasitet i et redusert antall dopaminerge nerveterminaler og postsynaptiske skader. Det er blitt hevdet at pulsatil (intermittent) dopaminerg stimulering av de striatale dopaminreseptorene kan føre til motoriske komplikasjoner og at kontinuerlig dopaminerg stimulering er å foretrekke. Levodopa har kort halveringstid, og gir pulsatil stimulering, i alle fall sent i forløpet, da bufringen av dopamin i dopaminerge nerveterminaler svikter pga nedsatt lagringskapasitet. Dopaminagonister med effekt på D1 reseptoren synes å ha større tendens til å indusere dyskinesier enn dopaminagonister med overveiende D2 reseptor stimulering. Resultater fra en rekke randomiserte kliniske studier viser at man ved oppstart med dopaminagonist i stedet for levodopa hos de novo parkinsonpasienter minsker risken for utvikling av dyskinesier, og degenerasjonen i basalgangliene synes å avta målt ved SPECT og PET undersøkelser. Dopaminagonistene har imidlertid betydelige begrensninger. I løpet av få år må man nesten i alle tilfeller gi et tillegg av det mer potente levodopa. Studier viser likevel at pasienter som har stått på kombinasjonen levodopa/dopaminagonist har bedre prognose enn de som tar levodopa monoterapi. Når symptomatisk behandling er nødvendig, anbefales det å starte behandling med en dopaminagonist hos pasienter under 70 75 år. Dopaminagonister gir alvorligere og hyppigere bivirkninger enn levodopa, spesielt hos eldre pasienter, blant annet kvalme/brekninger, svimmelhet, kognitiv svikt, hallusinasjoner, somnolens, orthostatisk hypotensjon og cruralødemer. Ergot dopaminagonister (bromocriptin og cabergolin) kan føre til fibrosering av hjerteklaffer, pleuropulmonal og retroperitoneal fibrose, hvilket ikke er observert ved bruk av non-ergot dopaminagonister (pramipexol, ropinirol og rotigotin). R otigotin er en non-ergot dopaminagonist med effekt hovedsakelig på D2 reseptorene. Preparatet er det eneste som kan gis transdermalt ved PS. Rotigotin gir stabile serumkonsentrasjoner gjennom hele døgnet, og steady state nås etter 2 3 døgn. I en placebokontrollert studie på pasienter med tidlig PS publisert i 2007 ble rotigotin titrert opp til 6mg/døgn (13,5 mg totalt medikamentinnhold i plasteret). Sammenlignet med placebo fikk pasienter på rotigotin en reduksjon av total Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS) del II + III med 5,3 poeng, i motorisk UPDRS

dopaminerg kontroll være kontinuerlig? Bør ikke (ropinirol) Kontinuerlig dopaminerg terapi. 1 Effektiv symptomkontroll. 2 C Requip «GlaxoSmithKline» C Requip Depot «GlaxoSmithKline» Antiparkinsonmiddel. ATC-nr.: N04B C04 T TABLETTER 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg og 5 mg: Requip: Hver tablett inneh.: Ropinirolhydroklorid tilsv. ropinirol 0,25 mg, resp. 0,5 mg, 1 mg, 2 mg og 5 mg, laktose. Fargestoff: 0,25 mg: Titandioksid (E 171). 0,5 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), indigotin (E 132), titandioksid (E 171). 1 mg: Gult jernoksid (E 172), indigotin (E 132), titandioksid (E 171). 2 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 5 mg: Indigotin (E 132), titandioksid (E 171). Filmdrasjert. DEPOTTABLETTER 2 mg, 4 mg og 8 mg: Requip Depot: Hver depottablett inneh.: Ropinirolhydroklorid tilsv. ropinirol 2 mg, resp. 4 mg og 8 mg, laktosemonohydrat, hjelpestoffer. Fargestoff: 2 mg: Gult og rødt jern oksid (E 172), titandioksid (E 171). 4 mg: Gult jernoksid (E 172), indigotin (E 132), paraoransje (E 110), titandioksid (E 171). 8 mg: Gult, rødt og svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Filmdrasjert. Indikasjoner: Behandling av Parkinsons sykdom enten alene eller i kombinasjon med levodopa og dekarboksylasehemmer hos pasienter som ikke kan stabiliseres med levodopa og dekarboksylasehemmer, spesielt pasienter med «on-off»- fluktuasjoner. Dosering: Individuell dosetitrering. Doseringen økes gradvis iht. effekt og toleranse. Ved ubehagelig søvnighet skal dosen titreres ned, uansett dosenivå. Ved andre bivirkninger er det vist at en nedtitrering av dosen etterfulgt av en gradvis opptitrering er gunstig. Depottabletter: Skal tas 1 gang daglig, og kan tas med eller uten mat. Startdose er 2 mg 1 gang daglig den første uken. Dosen økes deretter til 4 mg 1 gang daglig fra andre uke av behandlingen. Terapeutisk respons kan oppnås med 4 mg 1 gang daglig. Pasientene bør behandles med lavest mulig dose som gir symptomatisk kontroll. Dersom ikke fullgod symptomatisk kontroll oppnås eller ikke kan opprettholdes med 4 mg 1 gang daglig, kan den daglige dosen økes med 2 mg pr. uke eller med lengre intervaller til opptil 8 mg 1 gang daglig. Dersom ikke fullgod symptomatisk kontroll oppnås eller ikke kan opprettholdes med 8 mg 1 gang daglig, kan den daglige dosen økes med 2 mg med 2 ukentlige eller lengre intervaller. Den maksimale daglige dose ropinirol depottabletter er 24 mg. Dersom behandlingen blir avbrutt i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas med dosetitreringen beskrevet ovenfor. Tabletter: Skal tas 3 ganger daglig, helst sammen med mat for å øke gastrointestinal toleranse. Behandlingsstart: Initial dosen er 0,25 mg 3 ganger daglig i 1 uke. Deretter kan dosen økes med 0,25 mg 3 ganger daglig etter følgende regime: Vedlikeholdsdosering: Etter den initiale dosetitreringen, kan dosen økes med 0,5 mg til 1 mg pr. uke, gitt 3 ganger daglig (1,5-3 mg/dag). Terapeutisk kontroll kan forventes ved 3-9 mg/dag. Dersom fullgod symptom at isk kontroll ikke oppnås, eller ikke kan opprettholdes, kan dosen økes til 24 mg/dag. Sikkerhet og effekt av doser over 24 mg/dag er ikke studert. Bytte av legemiddelformulering fra tabletter til depottabletter kan gjøres påfølgende dag. Dosen av depottabletter bestemmes ut fra pasientens dose tabletter. Tabellen nedenfor viser anbefalt dose av depottabletter for pasienter som bytter fra vanlige tabletter. Etter at pasienten har byttet til depottabletter, kan dosen justeres iht. terapeutisk respons. Når ropinirol tabletter administreres som tilleggsterapi til levodopa, kan levodopadosen reduseres gradvis med ca. 20%. Ved bruk av depottabletter har levodopadosen blitt redusert med 30%. Seponering av ropinirol skal skje gradvis ved å redusere antall doser pr. dag over en ukes tid. Barn: Ikke anbefalt til barn <18 år pga. manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Eldre: Ropinirolclearance avtar hos pasienter over 65 år. Doseøkningen bør være gradvis og iht. symptomatisk respons. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/minutt). Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) eller nedsatt leverfunksjon. Graviditet og amming. Forsiktighetsregler: Pasienter med psykiske eller psykotiske sykdommer bør bare behandles med dopaminagonister hvis de potensielle fordelene er større enn risikoen. Forsiktighet ved behandling av pasienter med alvorlige kardiovaskulære sykdommer, spesielt koronar insuffisiens. Blodtrykksovervåkning anbefales, spesielt ved behandlingsstart, pga. risikoen for postural hypotensjon. Symptomer på redusert impulskontroll, inkl. tvangshandlinger som spillegalskap og unormal høy seksualdrift er rapportert, fortrinnsvis hos pasienter med Parkinsons sykdom, dosert med høye doser. I noen tilfeller med faktorer som tidligere problemer med tvangshandlinger eller samtidig behandling med andre dopaminerge midler. Reaksjonene er fortrinnsvis reversible ved dosereduksjon eller seponering. Preparatet er assosiert med søvnighet og tilfeller av plutselig søvn anfall, spesielt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Pasienten må informeres om dette, og anbefales å vise forsiktighet ved bilkjøring og betjening av maskiner. Pasienter som er blitt søvnige og/eller har hatt tilfeller av plutselig søvnanfall må unngå bilkjøring og betjening av maskiner som krever skjerpet oppmerksomhet. Dosereduksjon eller avslutting av behandlingen kan vurderes. Pasienter med en sjelden arvelig galaktose- in toleranse (Lapp lactase deficiency) eller glukose- galaktosemalabsorpsjon bør ikke behandles med ropinirol. 4 mg depottabletter inneholder paraoransje som kan gi allergiske reaksjoner. Interaksjoner: Forhøyet plasmakonsentrasjon av rop ini rol har vært observert ved samtidig behandling med høye østrogendoser. Pasienter som allerede er under hormonbehandling, kan starte behandling med ropinirol på vanlig måte. Det kan imidlertid bli nødvendig å justere ropiniroldosen i samsvar med den kliniske responsen dersom hormonbehandlingen stanses eller introduseres under behandling med ropinirol. Det er mulighet for interaksjon mellom ropinirol og inhibitorer av cytokrom P-450 CYP 1A2 (ciprofloksacin, fluvoksamin, enoksacin og cimetidin). For pasienter som allerede får ropinirol kan dosejustering være nødvendig når disse medikamentene introduseres eller seponeres. Graviditet/Amming: Se Kontraindikasjoner. Overgang i placenta: Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter. Overgang i morsmelk: Ropinirol hemmer prolaktinsekresjon og laktasjon hos rotter. Da andre dopaminagonister hemmer laktasjonen hos menneske forventes det at ropinirol også hemmer laktasjonen. Ropinirol går over i morsmelk hos rotter og det er derfor sannsynlig at det også går over i morsmelk hos menneske. Bivirkninger: Ved monoterapi: Svært vanlige (>1/10): Gastrointestinale: Kvalme. Nevrologiske: Somnolens, synkope. Vanlige (>1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Dyspepsi, forstoppelse, magesmerte, oppkast. Hjerte /kar: Hypotensjon, postural hypotensjon. Nevrologiske: Svimmelhet (inkl. vertigo). Psykiske: Hallusinasjoner. Øvrige: Perifere ødem (inkl. ankelødem). Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Psykiske: Impulskontrollforstyrrelser, psykotiske reaksjoner (forskjellig fra hallusinasjoner) inkl. vrangforestilling, paranoia og delirium, spillegalskap, økt libido inkl. unormal høy seksualdrift. Svært sjeldne (<1/10 000): Plutselige søvnanfall, uttalt søvnighet. Ved kombinasjonsbehandling med levodopa: Svært vanlige (>1/10): Nevrologiske: Dyskinesi. Vanlige (>1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kvalme. Hjerte/kar: Hypotensjon, postural hypotensjon. Nevrologiske: Somnolens, svimmelhet (inkl. vertigo). Psykiske: Forvirring, hallusinasjoner. Øvrige: Perifere ødem. Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Psykiske: Økt libido. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Generelt rela tert til den dopaminerge aktiviteten. Behandling: Symptomene kan lindres ved adekvat behandling med dopaminantagonister som nevroleptika eller meto - klopramid. Egenskaper: Klassifisering: Ikke-ergolin D 2 /D 3 -dopaminagonist. Virkningsmekanisme: Ropinirol stimulerer dopaminreseptorene i striatum og hemmer utskillelsen av prolaktin gjennom sin effekt på hypothalamus og hypofysen. Behandling med ropinirol som initiell monoterapi forsinker introduksjon av levodopa. Absorpsjon: Hurtig. Biotilgjengelighet ca. 50 %. Mediantid til maks. plasmakonsenstrasjon ca. 1½ time. Store individuelle variasjoner i de farmakokinetiske egenskapene er observert. Økning i systemisk påvirkning (C max og AUC) er proporsjonal med økning i dosen innenfor det terapeutiske doseområdet etter en enkeldose. Proteinbinding: 10-40%. Fordeling: Distribusjonsvolum ca. 6,7 liter/kg. Halveringstid: Ca. 6 timer. Metabolisme: Hovedsakelig oksidativ metabolisme via cytokrom P-450 CYP 1A2. Hovedmetabolitten er minst 100 ganger mindre potent enn ropinirol. Utskillelse: Hovedsakelig i urin som metabolitter. Clearance ca. 58,7 liter/time. Oppbevaring og holdbarhet: Tabletter: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Depottabletter: Oppbevares i originalpakningen. Pakninger og priser: Requip: Tabletter: 0,25 mg: Enpac: 21 stk. kr 69,50. Startpakn.: 210 stk. kr 393,00. 0,5 mg: Enpac: 21 stk. kr 102,40. 1 mg: 84 stk. 488,90. 2 mg: 84 stk. kr 818,20. 5 mg: 84 stk. kr 1642,80. Requip Depot: Depottabletter: 2 mg: Enpac: 84 stk. kr 818,20. 4 mg: Enpac: 84 stk. kr 1602,10. 8 mg: Enpac: 84 stk. kr 3169,80. Refusjon: Forhåndsgodkjent refusjon gjelder ikke depottabletter. N04B C04 Ropinirol Refusjonsberettiget bruk: Behandling av Parkinsons sykdom enten alene eller i kombinasjon med levodopa/ - de kar boksylase hemmer hos pasienter som ikke kan stabiliseres med levo dopa/ dekarboksy lasehemmer, spesielt pasienter med «on-off»-fluktuasjoner. Sist endret: 27.10.2008 Referanser: 1. Tompson D et al. Clin Pharmacokinetics 2007; 29 (12) : 2654 2666 2. Pahwa R et al. Neurology 2007:68:1108-1115 GlaxoSmithKline AS Postboks 180 Vinderen, N-0319 Oslo. Telefon: 22 70 20 00. Telefaks: 22 70 20 04. www.gsk.no

en reduksjon på 3,5. Ved undersøkelse av pasienter med avansert PS (PREFER studien) undersøkte man effekten på fluktuasjoner i en dosering på 8 til 12 mg/døgn. On-tid uten dyskinesier ble doblet i rotigotingruppen sammenlignet med placebo, og det var 57 % av pasientene som responderte på rotigotin (>30% økning av on-tid) sammenlignet med 35% i placebogruppen. Bivirkningene var som for andre non-ergot dopaminagonister: brekninger 9% på 6 mg/døgn mot 1% på placebo (ikke oppgitt i PREFER studien), hallusinasjoner 7% på 8 mg/døgn, 14% på 12 mg/døgn og 3% på placebo (ikke oppgitt for 6 mg/døgn), somnolens ubetydelig hyppigere ved bruk av rotigotin 8 12 mg/ døgn, orthostatisk hypotensjon sjeldnere enn ved placebo, og cruralødemer 9% på 8 mg/døgn, 14 % på 12 mg/døgn mot <1 på placebo. Bivirkninger av plasteret i form av erytem / kløe (ca 20%) og dermatit (ca 7%) førte til at 1,7% ikke ville fortsette i PREFER studien. Rotigotin har en symptomatisk effekt ved PS sammenlignbar med andre dopaminagonister, dvs statistisk signifikant sammenlignet med placebo, men ikke så god som for levodopa. Bivirkningen er også som for andre non-ergot dopaminagonister med brekninger, hallusinasjoner og cruralødemer som de alvorligste. Hudreaksjoner forårsaket av plasteret kan i noen få tilfeller føre til seponering. Applikasjonsstedet for plasteret må skiftes fra dag til dag. Fordelen med rotigotin er at det kan gis en gang daglig, hvilket er brukervennlig og sikrer jevn tilførsel av medikamentet. Man er ikke avhengig av en potensielt ujevn absorpsjon via GI-tractus, og rotigotin kan gis til pasienter med svelgproblemer. Man kan anta at rotigotin har samme hemmende effekt på sykdomsprogresjonen som andre dopaminagonister, og rent teoretisk kan man tenke seg at den kontinuerlige dopaminerge stimuleringen man oppnår med rotigotin reduserer risikoen for utvikling av motoriske komplikasjoner mer effektivt enn dopaminagonister med kortere halveringstid, men dette er så langt ikke vist i kliniske studier. 9

Ropinirole Depot Vil medikamentet gi bedre behandling av pasienter med Parkinsons sykdom? Professor Jan P. Larsen Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger Universitetssjukehus Dopamin agonister er etablert som gode behandlingsalternativer til pasienter med Parkinsons sykdom og anbefales brukt både som monoterapi ved tidlig sykdom og i kombinasjon med levodopa hos pasienter med mer avansert sykdom. Det finnes en rekke forskjellige dopamin agonister tilgjengelig. Disse grupperes som ergot og ikke-ergot medikamenter. Ergot agonistene har blitt assosiert med kardiale bivirkninger og er nå mindre i bruk. De ikke-ergot agonistene som er tilgjengelige, er ropinirole, pramipexol og rotigotine (se eget innlegg i Bulletinen). Det har ikke vært foretatt direkte sammenliknende studier som kan si om de forskjellige agonistene er forskjellige, og de fleste antar at medikamentene er rimelig like i forhold til symptomatisk effekt. Ropinirole er nå tilgjengelig som depotformulering. Er dette bare en endring av formulering eller kan det bidra til en bedre behandling for pasientene med Parkinsons sykdom i Norge? Ropinirole er en ikke-ergot dopamin D2/ D3 reseptor agonist. Den er 20 ganger mer selektiv for D3 enn for D2 reseptorene og har svært liten påvirking på andre nevron reseptorer. Standard formulering av ropinirole gir t-max etter 2 timer og en halveringstid på ca. 6 timer. Dette medfører at denne tabletten må gis tre ganger daglig og også da med relativt store svingninger i plasma konsentrasjon. Dette gir begrensninger i bruk av medikamentet relatert både til compliance og bivirkninger i opptrappingsfasen. På denne bakgrunn er det utviklet en ny depot formulering av ropinirole som kan tas en gang per døgn. Den nye formuleringen har t-max etter 6 timer og gir langt mindre fluktuasjoner av plasmakonsentrasjonen gjennom døgnet. Fastende morgenkonsentrasjon av ropinirole er dobbelt så høy hos pasienter som tok en tablett av den nye formulering 24 timer tidligere sammenliknet med konsentrasjonen hos pasienter som tok standardtabletter 3 ganger i løpet av siste døgn. Ellers er det viktig å være klar over at ropinirole er kontraindisert hos mennesker med alvorlig nyresvikt og med leversvikt. I tillegg viser studier at utskillelsen av ropinirole er redusert hos de eldste og dette gjør at opptrapping av medikamentet 10

hos disse bør skje langsommere og med lavere vedlikeholdsdose. Dersom tablettene tas sammen med fettrike måltider, så kan effekten av hver dose bli forsinket med opp til to timer. For øvrig kan tablettene tas både med og uten mat. Den kliniske effekten av ropinirole depot er undersøkt både hos pasienter med motoriske fluktuasjoner og hos stabile pasienter. Hos fluktuerende pasienter ble effekten sammenliknet med placebo som tillegg til eksisterende behandling (1). Undersøkelsen viste at pasientene som fikk ropinirole depot reduserte wearingoff med 2 timer i døgnet, samtidig som levodopadosen kunne reduseres med 278 mg per døgn. I tillegg ble det observert bedring av livskvalitet og ikke-motoriske problemer hos pasientene som fikk aktiv tilleggsbehandling. Hos stabile pasienter er depot formuleringen sammenliknet med bruk av standard ropinirole (Stocchi F. et al. Current Medical Research and Opinions 2008;24:2883-95). Denne studien kan kritiseres pga at pasientene som fikk depot langt raskere kom opp i høyere ropinirole doser som pasientene med standard formulering aldri klarte å ta igjen. Det er derfor vanskelig å gjøre en god sammenlikning. Dette viser imidlertid at det er langt letter å titrere opp den nye formuleringen og man oppnår å gi pasientene en høyere og i mange tilfeller bedre dosering av medikamentet. Ropinirole depot kommer som tabletter med styrker på 2, 4 og 8 mg. Det anbefales å starte med 2 mg første uke, 4 mg andre uke, 6 mg tredje uke og deretter i første omgang 8 mg i døgnet som engangsdosering. Noen pasienter kan få terapeutisk effekt på lavere dose, men dette er få. I praksis er det i Norge altfor lav dosering av dopamin agonistene. Dette fører til at pasientene får en dårligere behandling enn de burde. Dersom pasientene trenger høyere doser, så er anbefalt maksimaldose 24 mg i døgnet. O ppsummering: Ropinirole depot er en ny tablettformulering som gjør det mulig å ta en tablett daglig og allikevel oppnå en mer stabil plasmakonsentrasjon av medikamentet enn om det tas som tre standard tabletter fordelt utover 11

Enkel og effektiv behandling av Parkinsons sykdom Én daglig

døgnet. Den viktigste fordelen med dette er at man kan langt raskere titrere opp medikamentet til adekvat dosering uten vesentlige bivirkninger. Det vil sannsynligvis igjen medføre at pasientene som bruker ropinirole får en bedre behandling. Dette da den gjennomsnittlige dosering av ropinirole standard synes klart for lav i Norge og pasientene får derfor ikke den potensielle gevinst som ligger i å ha en optimal dosering. Derfor mener jeg at den nye formulering ikke bare er ropinirole i ny drakt, men også en formulering som legger forholdene til rette for en bedre pasientbehandling. Referanser 1. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, Lyons KE, Stocchi F, Hersh BP, Elmer LW, Truong DD, Earl NL; EASE-PD Adjunct Study Investigators. Neurology 2007;68(14):1108-15

Kontinuerlig dopaminerg stimulering ved langtkommen Parkinson sykdom Duodopa Levodopa/karbidopa (4:1) i gelsuspensjon Vellutprøvet legemiddel Monoterapi Forbedret livskvalitet PEG med duodenalsonde Individuelt fininnstilt pumpe Kontinuerlig infusjon Nyholm D et al. Clin Neuropharmacol 2003; 26: 156-163 og FK tekst 14 C1 Duodopa «Solvay» Antiparkinsonmiddel. ATC-nr.: N04B A02 INTESTINALGEL: 1 ml inneh.: Levodop. 20 mg, carbidop. 5 mg (som monohydrat), const. q.s.1 Indikasjoner: Fremskreden levodopafølsom Parkinsons sykdom med uttalte motoriske fluktuasjoner og hyper-/dyskinesi når andre tilgjengelige kombinasjoner av legemidler mot Parkinsons sykdom ikke har gitt tilfredsstillende resultater. Dosering: Gel til kontinuerlig intestinal administrering. Ved langtidsadministrering bør gelen administreres med en transportabel pumpe direkte inn i duodenum, vha. en permanent sonde via perkutan endoskopisk gastrostomi med en ytre transabdominal sonde og en indre intestinal sonde. Alternativt kan radiologisk gastrojejunostomi vurderes hvis perkutan endoskopisk gastrostomi ikke er egnet. Transabdominal tilgang og dosejusteringer skal gjøres i samarbeid med en neurologiklinikk. Positiv test på klinisk respons via en midlertidig nasoduodenalsonde, er nødvendig før en permanent sonde settes inn. Dosen justeres individuelt til optimal klinisk respons, dvs. maksimering av funksjonell «on»-tid og minimering av antall «off»-episoder, «off»-tid (bradykinesi) og «on»-tid med invalidiserende dyskinesi. Initialt som monoterapi. Ved behov kan andre legemidler mot Parkinsons sykdom tas samtidig. Behandling med permanent sonde kan avbrytes når som helst ved å trekke ut sonden og la såret gro. Behandling bør deretter fortsette med orale legemidler inkl. levodopa/karbidopa. Total døgndose består av morgenbolusdose, kontinuerlig vedlikeholdsdose og ekstra bolusdoser. Morgenbolusdose: Administreres med pumpe for raskt å komme opp i terapeutisk dosenivå (innen 10-30 minutter), og baseres på tidligere morgeninntak av levodopa + volumet til å fylle sonden. Total morgendose er vanligvis 5-10 ml, tilsv. 100-200 mg levodopa. Bør ikke overskride 15 ml (300 mg levodopa). Kontinuerlig vedlikeholdsdose: Justerbar i trinn på 2 mg/time (0,1 ml/time) og beregnes ut fra tidligere daglige inntak av levodopa. Dersom tilleggsmedisiner seponeres bør dosen justeres. Dosen tilpasses individuelt og bør holdes i intervallet 1-10 ml/time (20-200 mg levodopa/time), og er vanligvis 2-6 ml/time (40-120 mg levodopa/time). I svært sjeldne tilfeller kan en høyere dose være nødvendig. Ekstra bolusdoser kan gis ved hypokinesi i løpet av dagen, vanligvis 0,5-2 ml. I sjeldne tilfeller kan en høyere dose være nødvendig. Dersom behovet for ekstra bolusdoser overstiger 5 ganger pr. dag bør vedlikeholdsdosen økes. Etter innledende doseinnstilling bør morgenbolusdosen, vedlikeholdsdosen og ekstra bolusdoser finjusteres i løpet av noen få uker. Kan administreres om natten om nødvendig. Etter en periode med tilfredsstillende behandling, kan lavere dose gi en tilfredsstillende klinisk respons. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for levodopa, karbidopa eller for noen av hjelpestoffene, trangvinklet glaukom, alvorlig lever- og nyreinsuffisiens, alvorlig hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi, akutt slag. Ikke-selektive MAO-hemmere og selektive MAO-A-hemmere må seponeres minst 2 uker før oppstart. Tilstander hvor adrenergika er kontraindisert, f.eks. feokromocytom, hypertyreose og Cushings syndrom. Forsiktighetsregler: Anbefales ikke ved legemiddelinduserte ekstrapyramidale reaksjoner. Bør administreres forsiktig ved alvorlige kardiovaskulære eller lungesykdommer, bronkialastma, nyre-, lever- eller endokrin sykdom eller anamnese med mavesår eller kramper. Hjertefunksjon bør kontrolleres spesielt nøye ved tidligere hjerteinfarkt med fortsatt atrieknute- eller ventrikulære arytmier i perioden med innledende dosejusteringer. Pasienter bør kontrolleres nøye for utvikling av mentale forandringer, depresjon med selvmordstendenser og andre alvorlige mentale forandringer. Forsiktighet utvises ved tidligere eller nåværende psykose og samtidig administrering av antipsykotika med dopaminreseptorblokkerende egenskaper, spesielt D2-reseptorantagonister. Pasienten bør observeres nøye for avtagende antiparkinsoneffekt eller forverring av symptomer. Forsiktighet ved kronisk åpenvinklet glaukom. Gis med forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som kan gi ortostatisk hypotensjon. Forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner pga. søvnighet og plutselig innsettende søvn ved Parkinsons sykdom. Et symptomkompleks som ligner Neuroleptisk Malignt Syndrom (NMS), med omfattende muskelstivhet, økt kroppstemperatur, mentale forandringer (f.eks. uro, forvirring, koma) og økt serumkreatinfosfokinase, er rapportert ved brå seponering. Rabdomyolyse sekundært til NMS eller alvorlige dyskinesier er observert i sjeldne tilfeller hos pasienter med Parkinsons sykdom. Ved behov for generell anestesi kan behandling fortsette så lenge pasienten kan innta væske og legemidler peroralt. Dersom behandlingen må avbrytes midlertidig, kan samme dose som før påbegynnes så snart peroralt inntak av væske er tillatt. Regelmessig kontroll av lever-, hematopoietiske-, kardiovaskulære- og nyrefunksjon anbefales ved langvarig behandling. Sikkerhet hos pasienter <18 år er ikke klarlagt. Pasienter bør overvåkes nøye ved brå dosereduksjon eller seponering, spesielt hos pasienter som får antipsykotika. Dislokasjon av intestinalsonde bakover inn i ventrikkelen, skal mistenkes ved plutselig redusert respons med tilbakefall av motoriske fluktuasjoner (pga. feilaktig ventrikkeltømming av preparatet til tynntarmen). Ved mistenkt eller diagnostisert demens og nedsatt forvirringsterskel, bør pumpen kun håndteres av pleiere eller en nær slektning med erfaring. Nedsatt evne til å håndtere systemet (pumpe, sondekoblinger) kan medføre komplikasjoner. Komplikasjoner med systemet er svært vanlige. Forbigående abdominalsmerter, infeksjon og lekkasje av væske kan forekomme etter kirurgi. En plutselig eller gradvis forverring av bradykinesi kan indikere en blokkering i sondesystemet. Tidligere kirurgi i øvre del av abdomen kan medføre vansker med legging av gastrostomi eller jejunostomi. Interaksjoner: Ved kombinasjoner av levodopa og dekarboksylasehemmer samtidig med antihypertensiva, har symptomatisk postural hypotensjon forekommet. Dosejustering for antihypertensivumet kan være nødvendig. Sjeldne rapporter om bivirkninger, inkl. hypertensjon og dyskinesi, som følge av samtidig administrering av trisykliske antidepressiva og karbidopa/levodopa-preparater er sett. Antikolinergika kan virke synergistisk med levodopa og redusere tremor. Kombinert bruk kan imidlertid forverre unormale ufrivillige bevegelser. Antikolinergika kan redusere effekten av levodopa ved å forsinke dets absorpsjon. Justering av levodopadosen kan være nødvendig. Dopaminreseptorantagonister (noen antipsykotika, f.eks. fentiaziner, butyrofenoner og risperidon og antiemetika, f.eks. metoklopramid), benzodiazepiner, isoniazid, fenytoin og papaverin kan redusere levodopas terapeutiske effekt og pasienter bør observeres nøye for tap av terapeutisk respons. Preparatet kan tas samtidig med selektive MAO-B-hemmere (f.eks. selegilin-hcl), samtidig bruk av selegilin og levodopa-karbidopa har vært forbundet med alvorlig ortostatisk hypotensjon. Samtidig bruk av COMT-hemmere kan øke levodopas biotilgjengelighet. Dosejustering av levodopa kan være nødvendig. Amantadin har synergistisk effekt og kan øke levodoparelaterte bivirkninger. En dosejustering av levodopa kan være nødvendig. Sympatomimetika kan øke kardiovaskulære bivirkninger relatert til levodopa. Levodopa kan danne chelater med jern i gastrointestinaltractus som medfører redusert absorpsjon av levodopa. Absorpsjon av levodopa kan påvirkes hos pasienter på proteinrik diett. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Risikoen for mennesker er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, med mindre fordelen for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Overgang i morsmelk: Går over i signifikante mengder. Levodopa reduserer laktasjonen. Karbidopa utskilles i melk hos dyr, men dette er ikke kjent for human morsmelk. Skal ikke brukes under amming. Bivirkninger: Hyppige skyldes den sentrale neurofarmakologiske aktiviteten til dopamin, kan vanligvis begrenses ved dosereduksjon. Hyppige (>1/100): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, munntørrhet, bitter smak. Metabolske: Anoreksi. Neurologiske: Dyskinesier, choreatiske bevegelser og dystoni, «on-off»-episoder, svimmelhet. Søvnighet og i svært sjeldne tilfeller uttalt søvnighet på dagtid og plutselige søvnanfall. Psykiske: Hallusinasjoner, forvirring, mareritt, søvnighet, utmattelse, søvnløshet, depresjon med svært sjeldne tilfeller av selvmordsforsøk, eufori, demens, psykotiske episoder, følelse av stimulering. Sirkulatoriske: Palpitasjoner, uregelmessige hjerteslag, ortostatisk hypotensjon, besvimelsestendens, synkope. Mindre hyppige: Gastrointestinale: Forstoppelse, diaré, sialoré, dysfagi, flatulens. Hud: Ødem. Luftveier: Heshet, brystsmerter. Metabolske: Vekttap, vektøkning. Muskel-skjelettsystemet: Muskelspasmer. Neurologiske: Ataksi, økt tremor i hendene. Sirkulatoriske: Hypertensjon. Urogenitale: Mørkfarget urin. Øvrige: Svakhet, diffust ubehag, rødming. Sjeldne (<1/1000): Blod: Leukopeni, hemolytisk og ikke-hemolytisk anemi, trombocytopeni. Agranulocytose. Gastrointestinale: Dyspepsi, gastrointestinale smerter, mørkt spytt, bruksisme, hikke, gastrointestinale blødninger, brennende følelse på tungen, duodenalsår. Hud: Angioødem, urticaria, pruritus, ansiktsrødme, hårtap, eksantem, økt svetting, mørk svette, malignt melanom, Henoch-Schönlein purpura. Luftveier: Dyspné, unormalt åndedrettsmønster. Neurologiske: Neuroleptisk malignt syndrom, parestesier, fall, gangforstyrrelser, trismus, hodepine, kramper. Psykiske: Uro, frykt, redusert tankekapasitet, desorientering, økt libido, nummenhet. Sirkulatoriske: Flebitt. Syn: Tåkesyn, blefarospasme, aktivering av latent Horners syndrom, dobbeltsyn, dilaterte pupiller, okulogyre kriser. Urogenitale: Urinretensjon, urininkontinens, priapisme. Laboratorieverdier: Forhøyet ureanitrogen, alkaliske fosfataser, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubin, blodsukker, kreatinin, urinsyre og Coombs test, redusert hemoglobin og hematokrit. Leukocytter, bakterier og blod i urinen er rapportert. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Blefarospasme kan være tidlig tegn på overdosering. Behandling: Pyridoksin har ingen effekt. Elektrokardiografisk overvåking bør brukes, pasienten bør observeres nøye for utvikling av hjertearytmier, og ved behov bør det gis antiarytmibehandling. Egenskaper: Klassifisering: Kombinasjon av levodopa og dekarboksylasehemmer. Virkningsmekanisme: Levodopa dekarboksyleres til dopamin i hjernen. Karbidopa passerer ikke blod-hjernebarrieren og hemmer ekstracerebral dekarboksylering av levodopa. Større mengder levodopa blir derfor tilgjengelig for hjernen og omdanning til dopamin. Terapeutiske effekter på motoriske fluktuasjoner og hyper-/dyskinesier oppnås ofte 1. behandlingsdag. Absorpsjon: Raskt og effektivt fra tarmen via et høykapasitets transportsystem for aminosyrer. Terapeutisk plasmanivå av levodopa innen 10-30 minutter. Biotilgjengelighet 81-98%. Fordeling: Levodopas clearance og distribusjonsvolum er hhv. 0,3 liter/time/kg og 0,9-1,6 liter/kg, når det gis sammen med en dekarboksylasehemmer. Halveringstid: Eliminasjonshalveringstid er ca. 1-2 timer. Metabolisme: Elimineres fullstendig, og metabolittene utskilles hovedsakelig i urin. Når levodopa koadministreres med karbidopa hemmes dekarboksylaseenzymet slik at metabolisme via COMT blir den viktigste metabolismeveien. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares ved 2-8 C (i kjøleskap). Oppbevar kassetten i ytterkartongen for å beskytte mot lys. Kun til engangsbruk. Bør ikke brukes i mer enn én dag (inntil 16 timer). Bruk ikke en åpnet kassett på nytt. Andre opplysninger: Levodopa/karbidopa kan gi falskt positivt resultat ved bruk av dipstick for ketonuri. Glukoseoksidasemetoder kan gi falske negative resultater for glukosuri. Kassetten skal festes til den transportable pumpen og systemet kobles til nasoduodenalsonden eller den transabdominale porten/duodenalsonden for administrering. Kun CADD-Legacy Duodopa pumpe (CE 0473) skal brukes. En manual med instrukser for bruk av den transportable pumpen leveres sammen med pumpen. Gelen kan bli lys gul under lagringstiden uten at legemiddelkonsentrasjonen eller behandlingen påvirkes. Pakninger og priser: 7 100 ml kr. 8.025,60 Sist endret: 02.01.2007

Adenosin A2A-reseptor antagonister ved Parkinsons sykdom. Professor Jan Aasly Nevrologisk avdeling St. Olavs Hosptial Adenosin er bygd opp av purinbasen adenin og en ribose og dannes gjennom nedbrytning av ATP. Den er ikke en transmittersubstans, men en metabolitt som i tillegg kan fungere som en signalsubstans. På den måten inntar adenosin en mellomstilling i vårt normale stoffskifte. Mengden av adenosin kan øke på to ulike måter, enten via økt intracellulær produksjon eller gjennom økt frigjøring av adenosinnukleotider med derpå følgende nedbrytning. Inne i cellene er konsentrasjonen av ATP mer enn 4 ganger høyere enn utenfor. Derfor kan selv små utslipp av ATP føre til betydelige endringer av adenosinkonsentrasjonen. Vi kjenner 4 ulike reseptorer for adenosin og man antar at adenosin har betydning for cellenes forsvar og reparasjon. A2Areseptoren har mange funksjoner, den er av betydning for å mediere vasodilatasjon, bl a i hjertet, og den stimulerer respirasjonen ved hypoxi. A2A-reseptorer finnes i rikt antall i basalgangliene og er lokalisert til den indirekte GABA-erge bane fra putamen til GPe. Man antar at adenosin modulerer GABA-erg transmisjon. I rottemodeller, med MPTP eller 6-OHDA, har man påvist at adenosin A2A-reseptorantagonister har en mild antiparkinsoneffekt. Tilsvarende funn er gjort med aper tilført MPTP. Studier på mennesker har kunnet vise at A2A-antagonister kan ha en positiv effekt på motoriske funksjoner uten å utvikle dyskinesier. Minst en adenosin A2A reseptorantagonist har vært utprøvd ved Parkinsons sykdom med en viss effekt og andre, nye adenosin A2A-reseptorantagonister vil bli testet ut i løpet av de nærmeste årene. D et er ingen grunn til å anta at disse nye preparatene vil ha større virkning på kardinalsymtomene ved Parkinsons sykdom enn de preparater som allerede finnes på markedet, men kanskje vil de kunne virke gunstig på utviklingen av de velkjente komplikasjoner som uvilkårlig melder seg med årene. Så langt tyder alt på at bivirkninger av adenosin A2Areseptorantagonister er beskjedne. Det vil sannsynligvis være tilstrekkelig med ett til to inntak per døgn noe som medfører at de er enkle å administrere. Man forventer utprøving i Europa, kanskje også i Norge, i løpet av de nærmeste årene. 15

Sammenheng mellom REM sleep behaviour disorder og Parkinsons sykdom? Professor Ole-Bjørn Tysnes Nevrologisk avdeling Haukeland Universitetssykehus REM (rapid eye movement) sleep behaviour disorder (RBD) er karakterisert av muskelaktivitet under REM søvn. Den normale atoni som foreligger under REM søvn er fraværende og dette innebærer til dels betydelige bevegelser i forbindelse med drømming. Bevegelsene kan av og til være uttalte med skader på pasient eller samboer. Diagnosen RBD stilles ved polysomnografi med påvisning av økt muskeltonus i ansikt og muskelkontraksjoner i ekstremitetsmuskulatur under REM søvn. Liknende bevegelser kan sees ved søvnapnoe uten RBD og den anamnestiske sensitivitet for RBD uten polysomnografi er bare ca 30% (1). RBD er hyppig ved Parkinsons sykdom (PS) og er rapportert i 15-30% av pasienter i kliniske studier og i 33% i polysomnografistudier (2). Symptomer forenlig med RBD kan komme før, samtidig eller etter motoriske symptomer forenlig med Parkinson diagnosen. Gjennomsnittlig opptrer RBD symptomer 3 år før PS diagnosen kan settes, og 4 av 10 pasienter med RBD utviklet PS i løpet av en observasjonsperiode på 5 år (2). Etter totalt 12 års observasjon hadde 65% av RBD pasientene fått diagnosen PS. Videre er hyposmi som er svært hyppig ved PS også funnet å være vanlig ved RBD (3). På bakgrunn av ovenstående er det foreslått at RBD skal betraktes som en forløper for PS. Imidlertid har det vært vanskelig å påvise det nevropatologiske substrat for RBD. Likeledes er nå RBD funnet å være vanlig ved andre synucleinopatier slik som Lewylegeme demens og Multippel system atrofi. RBD er sjeldnere, men kan sees også ved tauopatier og demens av Alzheimer type. Tilstanden er derfor ikke spesifikk for synucleionopatier, og det er per i dag usikkerhet om tilstanden kan vurderes som en forløper for PS og at nevropatologien vil passe i Braak klassifikasjonen som har fått generell oppslutning som teoretisk grunnlag for utvikling av symptomer ved PS. PS og kognitive symptomer knyttet til PS utvikler seg raskere dersom det opptrer hallusinasjoner. Likeledes er hallusinasjoner vanlig hos pasienter med PS og kognitiv svikt. RBD er også koplet mot risiko for å utvikle illusjoner og visuelle hallusinasjoner. Nylig ble vist at RBD ved PS er koplet mot risiko for raskere utvikling av kognitiv svekkelse enn hos øvrige PS pasienter (4). Det er også vist at RBD som utvikles i løpet av PS representerer risiko for demensutvikling utover det en vanligvis vil se ved PS (5). P S deles ofte inn i tremor dominant (TD- PS) form og akinetisk rigid (AR-PS) form. Ca 50% av pasienter med PS har tremor ved sykdomstart og mange utvikler ikke tremor på noe tidspunkt i sykdomsforløpet. Nylig er det vist at RBD er koplet mot AR-PS (6). Ved TD-PS var RBD ikke hyppigere enn hos 16

kontrollene. Dette er interessant siden AR-PS ofte er funnet å ha en mer alvorlig utvikling enn TD-PS (7). Konklusivt er PS hyppig assosiert med RBD uten at en per i dag definitivt kan knytte de to tilstandene sammen etiologisk og nevropatologisk. Det er i klinisk sammenheng viktig å vite om sammenhengen mellom RBD og PS ettersom RBD symptomer kan være vanskelig å håndtere for så vel PS pasienten som samboer. Utviklingen av symptomer ved PS varierer betydelig og selv om RBD i gruppeundersøkelser viser seg å være koplet mot risiko for hallusinasjoner og kognitiv svekkelse, skal en per i dag være forsiktig med å uttale at opptreden av RBD definitivt er et dårlig prognostisk tegn. Referanser. Eisensehr I, v Lindeiner H, Jager M, Noachtar S. REM sleep behavior disorder in sleep-disordered patients with versus without Parkinson s disease: is there a need for polysomnography? J Neurol Sci 2001;186:7-11.. Gagnon JF, Postuma RB, Mazza S, Doyon J, Montplaisir J. Rapid-eyemovement sleep behaviour disorder and neurodegenerative diseases. Lancet Neurol 2006;5:424-432... 5... Fantini ML, Postuma RB, Montplaisir J, Ferini-Strambi L. Olfactory deficit in idiopathic rapid eye movements sleep behavior disorder. Brain Res Bull 2006;70:386-390. Sinforiani E, Pacchetti C, Zangaglia R, Pasotti C, Manni R, Nappi G. REM behavior disorder, hallucinations and cognitive impairment in Parkinson s disease: a two-year follow up. Mov Disord 2008;23:1441-1445. Marion MH, Qurashi M, Marshall G, Foster O. Is REM sleep behaviour disorder (RBD) a risk factor of dementia in idiopathic Parkinson s disease? J Neurol 2008;255:192-196. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Charland K, Montplaisir J. REM sleep behaviour disorder in Parkinson s disease is associated with specific motor features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1117-1121. Alves G, Larsen JP, Emre M, Wentzel- Larsen T, Aarsland D. Changes in motor subtype and risk for incident dementia in Parkinson s disease. Mov Disord 2006;21:1123-1130. 17

Undersøkelse av rigiditet ved Parkinsons sykdom Professor Svein Ivar Bekkelund, Kjell Arne Arntzen og Hallvard Lilleng Nevrologisk avdeling Universitetssykehuset i Nord-Norge Vi presenterer en pasient med Parkinsons sykdom som anga økende stivhet og smerter i ryggen. Ved undersøkelser hos nevrolog tolket man den økende stivheten som aksial rigiditet. En måned senere utviklet han pareser i beina. En 77 år gammel mann hadde vært vellykket behandlet med 400 mg levodopa i 8 år for Parkinsons sykdom. Ved rutinekontroll hos nevrolog fortalte han om økende smerter og stivhet i ryggen, men ellers var funksjonen omtrent som før. Klinisk undersøkelse avdekket moderat redusert balanse med tendens til å falle forover, akinesi og rigiditet i ekstremitetene samt hviletremor i begge hender og føtter. Refleksene var symmetriske og plantarrefleksene nedadvendte. Det var ingen sensoriske utfall. MR-undersøkelse av thoracalcolumna viste kun minimale degenerative forandringer i nivå Th 9-10. Ved neste kontroll et år senere var han fortsatt plaget med smerter i ryggen, og hadde vansker med å bevege seg utendørs. Undersøkelsen avdekket stivhet i lumbalcolumna og moderat tannhjulsrigiditet samt redusert finmotorikk i hendene. Det ble ikke påvist pareser i beina, men skrittlengden var forkoret og han gikk foroverlutet. Ellers var funnene som før. Etter ett år ble han henvist til ortoped pga. økende ryggsmerter uten at man fant årsak til smertene. Det ble ikke gjort fornyet MR-undersøkelse på det tidspunktet, men pasienten ble henvist tilbake til nevrolog. Ved konsultasjon 4 måneder senere var det markert forøket rigiditet i virvelsøylen og i alle ekstremiteter, mens de øvrige parkinsonistiske symptomer var omtrent uendret. Pasienten anga smerter ved palpasjon av paravertebral muskulatur langs store deler av ryggsøylen. Refleksene var normale, og det ble ellers ikke påvist unormale funn utover parkinsonisme. Ryggsmertene ble oppfattet som sannsynlig muskulært betingede eller som følge av økt rigiditet. Levodopamedikasjonen ble derfor økt til 500 mg per døgn. En måned senere ble pasienten raskt verre med parestesier i venstre legg og svakhet i leggmuskulaturen på begge sider. I løpet av få dager mistet han balanseevnen og ble innlagt på sykehus. Klinisk undersøkelse avdekket inverterte plantarreflekser i tillegg til pareser i beina. MR av ryggsøylen viste en cystisk, intraspinal tumor beliggende ekstramedullært som komprimerte medulla spinalis i nivå Th 5-6. Han ble operert, og histopatologisk undersøkelse viste spinalt schwannom. P asienten illustrerer utfordringen ved å tolke funn ved klinisk undersøkelse av en pasient som samtidig utvikler en annen nevrologisk sykdom. Spesielt bør man være oppmerksom på dette dersom 18

symptomforløpet hos en parkinsonpasient endrer karakter. Hvorvidt spastisitet og lettere pareser kan ha funnet sted på et tidligere tidspunkt er vanskelig å bedømme i ettertid. Rigiditet registreres lettest i albue, håndledd, nakke og trunkus og påvises ved jevn motstand mot passiv, langsom bevegelse av leddet. Ved spastisitet kan man påvise tonusøkning ved raske bevegelser i for eksempel albuer, knær eller ankler. I motsetning til rigiditet, er spastisitet ofte mer uttalt i fleksormuskulaturen i overekstremitetene og ekstensormuskulaturen i underekstremitetene. I sittende stilling kan man undersøke tonus ved å be pasienten sitte på en benk og løfte beina strakt opp til horisontal høyde. Dersom pasienten slapper av vil man ved rigiditet kunne se at beina faller jevnt, men langsommere ned på den mest affiserte side. Ved spastisitet vil man kunne observere at beina faller ned i oppstykkede bevegelser og i tillegg kan man også se en viss rotasjon av bevegelsen. Rigiditet i proksimal muskulatur kan undersøkes ved å rotere skuldrene fra side til side mens pasienten står oppreist, mens rigiditet i nakken undersøkes best i liggende stilling. Det er også nyttig å aktivere rigiditeten ved å utføre voluntære bevegelser i motsatt ekstremitet. Man kan for eksempel be pasienten løfte den ene armen mens man undersøker den andre ( reinforcement ). I dette tilfellet utviklet pasienten økende rigiditet parallelt med utvikling av sykdom som affiserte nedadstigende motoriske baner i ryggmargen, men uten at typiske tegn på pyramidebaneaffeksjon var til stede i starten. Mekanismen for dette er vanskelig å si, men sykehistorien har lært oss betydningen av å ha liberal holdning til supplerende røntgenundersøkelser. Spesielt når pasienten utvikler rask forverring av parkinsonistiske symptomer er det viktig å ha økt fokus på at andre nevrologiske tilstander kan være årsak til dette. 19

Produksjon: Avdeling for informasjon og samfunnskontakt, SUS. Nasjonalt Kompetansesenter for Bevegelsesforstyrrelser (NKB) Stavanger Universitetssjukehus Postboks 8100 4068 Stavanger 20