1 Introduksjon til toksikologi Medisinstudiets semester 1B Asbjørn Nilsen IKM NTNU
2 Historikk 1500 f. Kr: Ebers papyrus. Selsnepe. Grekernes statsgift. 399 f. Kr: Sokrates (470 399 f. Kr.) 30 f. Kr: Cleopatra. Giftslange 4 500: Kvinnekonspirasjon i Roma 1198: Moses ben Maimon. Gifter og deres antidoter (Insekter, slanger og gale hunder) 1493 1541: Paracelsus. Hva er det som ikke er uten gift? Alle ting er gift og ingenting er uten gift. Dosen alene bestemmer at en ting ikke er gift. 1775: Percival Pott. Xenobiotika og sykdom 1960 -: Følsomme kjemiske analysemetoder 1983: Ames test 1990 -: Molekylær og cellebiologisk revolusjon 2001: Det humane genom 20xx? Det humane proteom
3 Nye kjemiske forbindelser Totalt antall registrerte kjem. forbindelser: 5 millioner Nye forbindelser: 2 300.000 Anvendelse: 10 20 (nye) 500 1000 (ny anvendelse)
4 Toksikologi Toksikologi er læren om de virkningsmekanismer som ligger bak uønskete effekter på enkeltmennesket eller grupper av befolkningen, forårsaket ved eksponering for kroppsfremmede substanser/agens. Videre å evaluere risiko for helseskade ved en slik eksponering.
5 Toksikologi Betingelser for toksisitet Egentoksisitet Forefinnes på effektstedet i tilstrekkelig mengde og lang nok tid til at effekten kan utvikles Toksikokinetikk: Hastighet på opptak, fordeling, metabolisering og eliminasjon av et stoff Toksikodynamikk: Virkningen av stoffet, mekanismen
6 Toksisitet Helsefare Toksisitet En kjemisk forbindelses evne til å forårsake skade på en levende organisme. Begrepet er relatert til : Administrasjonsveg Absorbsjon (A = F x D) Inhalasjon Dosering (Enkelt gjentatt) Oralt Type skade (Target) Dermalt Tid før skade inntrer Intraperitonealt Intravenøst Subcutant
7 Helsefare (hazard) Sannsynlighet for at skade inntreffer under gitte betingelser. Foruten toksisitet relatert til: Håndteringsmåte Håndteringsvolum Prosessteknologiske forhold Fysikalsk tilstand
8 Effekt (%) EFFEKT - RESPONS Dose - effekt Gradert målbar effekt hos et individ i relasjon til eksponerings- eller dose-nivå 140 120 100 80 60 0-effekt dose Dose
9 Respons (%) EFFEKT - RESPONS Dose - respons Andel av en populasjon som viser et bestemt definert effekt i relasjon til eksponerings- eller dose-nivå 100 50 20 10 Frekvens (%) Sigmoid kurveform pga forskjellig toleranse hos enkeltindivider 0 Dose 0
10 Toksiske effekter ved blandet eksponering To eller flere stoffer samtidig 1. Uavhengig Helt forskjellig effekt (uavhengig virkningsmekanisme) 2. Additiv Samlet effekt lik summen av enkelteffekter (Like mekanismer bak enkelteffektene. Eks. organofosfat insektmidler) 3. Synergistisk Samlet effekt større enn forventet ut fra hver enkelt forbindelse (Eks. EtOH + CCl 4 Hepatotoksisitet)
11 Toksiske effekter ved blandet eksponering To eller flere stoffer samtidig 4. Potensierende Ikke-toksiske forbindelser øker effekten av andre forbindelser (Eks. IsoPrOH + CCL 4 - hepatotoksisitet) 5. Antagonistisk En forbindelse nedsetter effekten av andre forbindelser Funksjonell antag.: To motsatte effekter -> balanse Kjemisk antag.: Reaksjon -> produkt med lavere toksisitet Interferens med kinetikk: Endret absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon (Eks.: MeOH + EtOh Etylenglykol + EtOH) Reseptor antag.: Konkurranse om samme reseptor