Embryologi og normal fosterutvikling for patologer Utvalgte mekanismer med en del teratogenese Joel C. Glover Division of Physiology Department of Molecular Medicine Institute of Basic Medical Sciences University of Oslo Norwegian Center for Stem Cell Research Oslo University Hospital
De fleste medfødte defekter har ukjente årsaker
Store regionale forskjeller i hyppighet
Effektene av ulike teratogener er fosterstadiumavhengige
Kritiske perioder i organutviklingen
Hovedprosesser i fosterutviklingen (fra gastrulering og utover) Gastrulering Nevrulering Celleproliferasjon Regionalisering Cellevandring Celledifferensiering Celledød
CELLEVANDRING Viktig i mange prosesser med komplisert koreografi deriblant gastrulering, mesenchymvandring, ectomesenchym(nevrallist)-vandring, nervecellemigrasjon Reguleres av celle-celleinteraksjoner
Fra Larsen, Human Embryology
Mesodermlaget blir til (bl.a.) chorda dorsalis ved midtlinjen og somittene like lateralt mesenchym-begrepet Nevrulering: Nevralrøret dannes fra nevralplaten
nevralrør somitt Fra Larsen, Human Embryology
Nevrulering: Nevralrøret dannes fra nevralplaten
EMT (epitelial-mesenchymal transisjon) Nevrallist dannes fra nevralrøret og gir opphav til mange typer celler. Ectomesenchym -begrepet.
Kranial nevral list gir opphav til mange strukturer deriblant fasialskjelett og conotruncal septum
Nervecellevandring i nevralrøret Feil gir opphav til f.eks. lissencefali
REGIONALISERING Her eksemplifisert av regionalisering av hjernen og ryggmargen i lengdeakson Reguleres av gradienter av signalstoffer, celle-celle interaksjoner
Såkalte Hox gener spiller en viktig rolle i bestemmelsen av ulike hjernedeler, særlig hjernestammen og ryggmargen
Homeotiske mutasjoner hos bananfluen
A-P regionalisering i hjernestammen og ryggmargen: Hox-gener og A-vitamin Hox-genekspresjon styres i stor grad av gradienter av retinsyre
Effekt av retinsyre på A-P regionalisering: Teratogenese og potensial for subtile defekter Retinsyre-eksponering er teratogen ved høye doser and tidlige stadier, og har mer subtile effekter ved lavere doser og på senere stadier.
Syntese av retinsyre i somittene etablerer en diffusjonsgradient fra ryggmargen mot hjernen Berggren et al (1999) Dev Biol Glover et al (2006) J Neurobiol
Retinsyre reseptorer er ligand-aktiverte transkripsjonsfaktorer (hører til familien av hormonreseptor DNA-bindende proteiner). De binder til spesifikke, korte DNA elementer som bidrar til regulering av en rekke gener, bl.a. Hox-gener. RXRalpha homodimer
Komplekse interreaksjoner mellom retinoider signalisering og Hox-gener i hjernestammen Fra Glover et al (2006)
Anencefali - 1 av 3000 levende fødsler på verdensbasis (forårsakes blant annet av medisiner som inneholder 13-cis retinsyre)
REGIONALISERING AV FORDØYELSESKANALEN
Regionalisering i tverrplanet - dorsoventral (D-V) axis Signaler fra flere omkringliggende strukturer virker inn på regionalisering i tverrplan (N = notochord, S = somitt, NT = nevralrør)
shh Sonic hedgehog diffunderer og danner en gradient langs progenitorceller i nevralrøret
De ulike progenitorcelledomenene gir opphav til ulike typer nerveceller
Specific subpopulations of postmitotic neurons derive from each D-V progenitor domain Goulding M et al 2002
Hovedprosesser i fosterutviklingen (fra gastrulering og utover) Gastrulering Nevrulering Celleproliferasjon Regionalisering Cellevandring Celledifferensiering Celledød
Steroidehormoner Kortikosteroider: Mineralokortikoider Glukokortikoider Androgener Krysser placenta Binder seg til kjernereseptorer (samme familie som retinsyrereseptorer) Androgener er teratogene fordi de normalt styrer utviklingen av kjønnsorganer
Sedativer (beroligende midler) Thalidomid meget teratogent Men: Det er ennå ukjent hvordan thalidomid gir de teratogene effektene Store defekter ekstremiteter Hjerte/kar misdannelser Manglende øreanlegg Urogenitale misdannelser Ansiktsdefekter GI-tractus misdannelser
Anti-konvulsiver (krampestillende midler, antiepileptika) Diphenylhydantoin, trimethadione, valproat Det er ukjent hvordan disse gir teratogen effekt Kan gi kraniofasiale defekter nevralrørsdefekter digital hypoplasi mental retardasjon