Nyhetsbulletin. Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser www.sus.

Nyhetsbulletin nr. 1 / 2010 årgang 15 Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser www.sus.no/nkb 1

Leder Gjennom snart 50 år har hovedfokuset for Parkinson forskningen og utviklingen av medikamentell behandling vært fokusert på den nigro-striotale dopaminerge nervebane og forsøk på å rette opp den sviktende dopaminerge innervasjon. Dette har vært viktig og nye medikamenter som har dette fokuset, har medført forbedringer, men ofte av beskjeden grad. Det er derfor i dag en nyorientering av forskningen som har et sterkere fokus på å skaffe informasjon om mekanismene bak nervecellenes død, hvorfor sykdommen sprer seg i hjernen på den måte som synes etablert for flertallet av Parkinsonpasientene (Braaks hypotese) og ikke minst de biologiske årsaker til heterogeniteten i klinisk presentasjon av sykdommen. I denne utgaven av Nyhetsbulletinen diskuterer Espen Dietrichs den nylig fremførte hypotese om at Parkinsons sykdom egentlig er en prionsykdom. Han gjennomgår noen av de viktigste argumenter for og i mot. Selv om dette ikke skulle vise seg å være riktig, så involverer hypotesen viktige mekanismer som må integreres i en evt. annen forståelse av biologien ved Parkinsons sykdom. Det området av Parkinson forskningen som har brakt mest fremgang de senere år, er belysningen av forhold som angår genetiske mekanismer ved sykdommen. Ole- Bjørn Tysnes diskuterer sammenhengen mellom Gauchers sykdom og Parkinsons sykdom. Gauchers sykdom er en autosomal ressesiv sykdom som skyldes mutasjon i glukocerebrosidase (GBA) genet. Noen observasjoner antyder at heterozygote mutasjoner i GBA genet kan være en relativt hyppig årsak til Parkinsons sykdom. Også på dette feltet er det nå intens forskningsaktivitet for å avklare betydningen av denne observasjonen. Ny kunnskap om aggregering av proteiner ved Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom har medført et håp om at vaksiner som in vivo kan løse opp aggregatene, kan bli viktige behandlingsbidrag ved disse sykdommene. Dette omtales av Steinar Vilming. Jan Aasly diskuterer videre om proteiner eller andre faktorer i blod eller spinalvæske kan brukes som biomarkører for diagnosesetting eller progresjon ved Parkinsons sykdom. De neste innleggene i Nyhetsbulletinen omhandler temaer som kan ha betydning for den praktiske behandling av pasienter med Parkinsons sykdom. Antonie Beiske diskuterer risikoen for og tiltak ved nevroleptisk malignt syndrom og Elin Bjelland Forsaa beskriver de levodopa-ekvivalente doser ved de ulike medikamenter som brukes ved Parkinsons sykdom. Uwe Ehrt omtaler ny informasjon om hva som er beste behandling av depresjon ved sykdommen og Svein Ivar Bekkelund diskuterer problemer relatert til psykotiske symptomer. God lesning! Jan Petter Larsen Redaktør Professor/Forskningssjef NKB Stavanger Universitetssjukehus

Nyhetsbulletin nr. 1 / 2010 Årgang 15 Innhold Leder 2 Kan Parkinsons sykdom være en prionsykdom? 4 Er der sammenheng mellom Gauchers sykdom og Parkinsons sykdom? 6 Vaksine mot Parkinsons sykdom og Alzheimer - en lovende behandlingsmetode 9 Markører i blod eller spinalvæske 12 Nevroleptisk malignt syndrom og hyperpyreksi ved Parkinsons sykdom 13 Levodopa-ekvivalente doser 14 Behandling av depresjon ved Parkinsons sykdom 15 Psykose ved Parkinsons sykdom 18 3

Kan Parkinsons sykdom være en prionsykdom? Espen Dietrichs Avdelingsoverlege, professor Nevrologisk avdeling Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Proteinet alfa-synuklein kan endre tredimensjonal struktur på samme måte som prionproteiner. Ved Parkinsons sykdom hoper det seg opp mengder av feil foldet alfa-synuklein i cellene. Det er nå vist at alfa-synuklein kan overføres fra celle til celle, og det er videre holdepunkter for at feil foldet alfa-synuklein kan påvirke normale alfa-synuklein molekyler til å endre tredimensjonal struktur, tilsvarende det som skjer ved prionsykdommene. Derfor hevder flere forskere nå at Parkinsons sykdom kan være en prionsykdom. Parkinsons sykdom er forbundet med en opphopning av alfa-synuklein. Dette kan skyldes for stor produksjon av molekylet eller svikt i nedbrytningsmekanismene. Aggregater av alfa-synuklein er hovedbestanddelen i Lewy-legemer, de typiske inklusjonslegemene som regnes som nevropatologisk kjennetegn på Parkinsons sykdom. Bundet til membraner finnes alfa-synuklein i en struktur rik på alfahelikser, mens mutant alfa-synuklein og alfasynuklein i høye konsentrasjoner inntar en tredimensjonal struktur rik på såkalte betaplater. Slikt feil foldet alfa-synuklein er typisk for Lewy-legemer og antas å ha betydning for nevrodegenerasjon. den siste tiden er det publisert flere I eksempler på at Parkinson-pasienter som har fått hjernetransplantasjon, etter mer enn ti år har utviklet nevrodegenerative forandringer med Lewy-legemer også i transplantatet (se for eksempel Li og medarbeidere). Siden det i alle tilfeller har vært snakk om transplantasjoner med fosterceller, betyr det at de affiserte cellene bare har vært drøyt ti år gamle. Det betyr igjen at sykdommen må ha smittet over til disse cellene fra verten. Flere teorier har vært lansert, og man kan tenke seg at så vel infeksjon som toksiske mekanismer, inflammasjon, oksidativt stress og forskjellige cytokiner kan være medvirkende. Desplats og medarbeidere gjorde nylig en rekke forsøk der de først viste i cellekultur at nevronale celler kunne ta opp alfa-synuklein og at alfa-synuklein kunne overføres mellom nevronale celler, også gjennom intakte cellemembraner. Deretter viste de i transgene alfa-synuklein mus som fikk transplantert inn friske stamceller, at alfa-synuklein i løpet av få uker gikk over fra vertens celler til de transplanterte stamcellene og førte til inklusjonslegemer som lignet på Lewy-legemer. I neste forsøk dyrket de to typer stamceller i kultur, én type med for mye normalt alfa-synuklein og én med patologisk alfa-synuklein. Etter bare ett døgn kunne de påvise patologisk alfa-synuklein også i celler fra den første cellelinjen, og i løpet av de neste dagene begynte noen av disse cellene å danne inklusjonslegemer. De påviste også begynnende nevrodegenerasjon og apoptose i celler som hadde tatt opp alfa-synuklein. D et at alfa-synuklein kan spre seg fra celle til celle, kan forklare hvorfor og hvordan de transplanterte fostercellene hos Parkinson-pasienter inneholdt Lewy-legemer. Likeledes kan det være forklaringen på hvordan nevropatologien ved Parkinsons sykdom sprer seg i hjernen, slik vi vet at den gjør hos i alle fall en del pasienter (jfr. Braaks hypotese om at sykdommen begynner caudalt og brer seg 4

oppover). Likevel er det visse faktorer som kanskje ikke kan forklares på denne denne måten, blant annet hvor fort patologien brer seg fra celle til celle i enkelte dyremodeller. Yonetani og medarbeidere har vist at mutante fibriller av alfa-synuklein som er rike på beta-plater, kan påvirke normalt alfasynuklein til å endre tredimensjonal struktur, slik at de normale molekylene tar en form som ligner de mutante. Biokjemisk er således alfasynuklein i samme klasse som prionprotenene. Hvis vi tenker oss at feil foldet alfa-synuklein sprer seg inn i en frisk celle, vil det således kunne skape en kjedereaksjon slik at den nye cellen selv raskt får en stor mengde feil foldet alfa-synuklein og går inn i nevrodegenerasjon. En slik prionlignende prosess kan forklare progredierende nevrodegenerasjon. I en kommentar til artikkelen fra Desplats og medarbeidere hevder Warren Olanow og Stanley Prusiner (sistnevnte med Nobel-pris for påvisningen av prionsykdommene) at det er gode holdepunkter for at Parkinsons sykdom er en prionsykdom, eller i alle fall at en slik mekanisme kan være én av flere medvirkende faktorer. Foreløpig er teorien på spekulasjonsstadiet. Det er ingen holdepunkter for smittsomme elementer ved Parkinsons sykdom. Det kan også godt hende at bare det å bli eksponert for feil foldet alfa-synuklein, er tilstrekkelig for å indusere nevrodegenerasjon i nerveceller. Likevel åpner de omtalte funnene for nye og spennende patofysiologiske betraktninger og kanskje for nye strategier innen Parkinsonbehandlingen? Referanser: Desplats P et al. Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-toneuron transmission of alpha-synuclein. PNAS 2009;106:13010-13015 Li J-Y et al. Lewy bodies in grafted neurons in people with Parkinson s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med 2008;14:501-503 Olanow CW, Prusiner SB. Is Parkinson s disease a prion disorder? PNAS 2009;106:15002-15006 Yonetani et al. Conversion of wild-typealpha-synuclein into mutant-type fibrils and its propagation in the presence of A30P mutant. J Biol Chem 2009;284:7940-7950 5

Er der sammenheng mellom Gauchers sykdom og Parkinsons sykdom? Ole-Bjørn Tysnes Avdelingsleder, prof. dr.med. Haukeland Universitetssykehus Gauchers sykdom er en autosomal ressesiv lysosomal avleiringssykdom som klinisk deles i 3 grupper: 1) hepato- og splenomegali uten nevrologiske symptomer; 2) infantil form med debut i 2-3 mnd alder i form av mental og fysisk retardasjon og epileptiske anfall; og 3) juvenil Gaucher som debuterer vel 10 år gammel med progressiv mental retardasjon, ataksi og ufrivillige bevegelser. Type 1 er langt vanligst og utgjør ca 95% av alle tilfeller med Gauchers sykdom (1). Prevalens av Gaucher i den vestlige befolkningen er ca 1/40.000, men den forekommer langt hyppigere i enkelte befolkningsgrupper (2). Sykdommen skyldes mutasjon i glukocerebrosidase (GBA) genet og behandlingen i dag er å tilføre manglende glukocerebrosidase. Over en årrekke har det vært kjent at Gaucher pasienter kunne utvikle parkinsonistiske symptomer. Nylig er det gjennomført et registerstudium av 485 pasienter med Gaucher og hos 11 av pasientene ble parkinsonisme beskrevet (1). Gaucher pasienter med parkinsonsime synes å debutere tidligere enn sporadisk Parkinsons sydom (PS), de utvikler tidligere demens og de har dårligere respons på levodopa (1). Dette studiet tyder på at parkinsonisme er relativt sjelden ved Gaucher, men registerstudier kan alltid mistenkes å underrapportere nevrologiske symptomer. I et annet studium hvor en gjorde klinisk undersøkelse av 75 Gaucher type 1 pasienter, kunne en imidlertid finne at bare en pasient hadde parkinsonisme (3). Mest sannsynlig er parkinsonisme et relativt sjelden symptom ved Gaucher, men nok hyppigere enn i normalbefolkningen. D e senere år er det publisert data som tyder på at heterozygote mutasjoner i GBA genet kan knyttes til PD. Heterozygote vil ikke ha Gauchers sykdom. I den generelle hvite befolkningen er frekvensen av slike mutasjoner beskrevet til ca 1%. Toft og medarbeidere viste at de vanligste mutasjonene i GBA genet finnes hos 1.7% av kontrollpersoner i Norge, mens frekvensen i den norske Parkinson populasjonen er 2,3% (4). Studier i etniske grupper som Ashkenazi jøder viser vesentlig høyere forekomst av GBA mutasjon enn hos kontroller (5). Det er nylig gjennomført omfattende studier av evt GBA mutasjoner i PS pasienter og kontroller. Hyppigere forekomst av GBA mutasjon ved PS finnes i tilfeller med familiær opphopning av PS (6) og ved tidlig sykdomsdebut (7). Det er usikkert om GBA mutasjoner er hyppigere blant pasienter med sporadisk PS enn kontroller. Data så langt tyder på at GBA genet representerer et mottakelighetsgen for PS, spesielt i familier hvor der kan være andre risikofaktorer for PS. Hos Gaucher pasienter med parkinsonsime er det ingen effekt av enzym behandling for Gaucher hva angår parkinson symptomer. PS pasienter med heterozygote GBA mutasjoner synes å ha noe redusert levodopa respons. 6

Referanser 1. Kraoua I, Stirnemann J, Ribeiro MJ, et al. Parkinsonism in Gaucher s disease type 1: ten new cases and a review of the literature. Mov Disord 2009;24:1524-1530. 2. Grabowski GA. Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher s disease. Lancet 2008;372:1263-1271. 3. Biegstraaten M, van Schaik IN, Aerts JM, Hollak CE. Non-neuronopathic Gaucher disease reconsidered. Prevalence of neurological manifestations in a Dutch cohort of type I Gaucher disease patients and a systematic review of the literature. J Inherit Metab Dis 2008;31:337-349. 4. Toft M, Pielsticker L, Ross OA, Aasly JO, Farrer MJ. Glucocerebrosidase gene mutations and Parkinson disease in the Norwegian population. Neurology 2006;66:415-417. 5. Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R. Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson s disease in Ashkenazi Jews. N Engl J Med 2004;351:1972-1977. 6. Nichols WC, Pankratz N, Marek DK, et al. Mutations in GBA are associated with familial Parkinson disease susceptibility and age at onset. Neurology 2009;72:310-316. 7. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Paisan-Ruiz C, Katsarou Z, Hardy J, Fidani L. Complete screening for glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease patients from Greece. Neurosci Lett 2009;452:87-89. 7

Kontinuerlig dopaminerg stimulering ved langtkommen Parkinson sykdom Duodopa Levodopa/karbidopa (4:1) i gelsuspensjon Vellutprøvet legemiddel Monoterapi Forbedret livskvalitet PEG med duodenalsonde Individuelt fininnstilt pumpe Kontinuerlig infusjon Nyholm D et al. Clin Neuropharmacol 2003; 26: 156-163 og FK tekst C1 Duodopa «Solvay» Antiparkinsonmiddel. ATC-nr.: N04B A02 INTESTINALGEL: 1 ml inneh.: Levodop. 20 mg, carbidop. 5 mg (som monohydrat), const. q.s.1 Indikasjoner: Fremskreden levodopafølsom Parkinsons sykdom med uttalte motoriske fluktuasjoner og hyper-/dyskinesi når andre tilgjengelige kombinasjoner av legemidler mot Parkinsons sykdom ikke har gitt tilfredsstillende resultater. Dosering: Gel til kontinuerlig intestinal administrering. Ved langtidsadministrering bør gelen administreres med en transportabel pumpe direkte inn i duodenum, vha. en permanent sonde via perkutan endoskopisk gastrostomi med en ytre transabdominal sonde og en indre intestinal sonde. Alternativt kan radiologisk gastrojejunostomi vurderes hvis perkutan endoskopisk gastrostomi ikke er egnet. Transabdominal tilgang og dosejusteringer skal gjøres i samarbeid med en neurologiklinikk. Positiv test på klinisk respons via en midlertidig nasoduodenalsonde, er nødvendig før en permanent sonde settes inn. Dosen justeres individuelt til optimal klinisk respons, dvs. maksimering av funksjonell «on»-tid og minimering av antall «off»-episoder, «off»-tid (bradykinesi) og «on»-tid med invalidiserende dyskinesi. Initialt som monoterapi. Ved behov kan andre legemidler mot Parkinsons sykdom tas samtidig. Behandling med permanent sonde kan avbrytes når som helst ved å trekke ut sonden og la såret gro. Behandling bør deretter fortsette med orale legemidler inkl. levodopa/karbidopa. Total døgndose består av morgenbolusdose, kontinuerlig vedlikeholdsdose og ekstra bolusdoser. Morgenbolusdose: Administreres med pumpe for raskt å komme opp i terapeutisk dosenivå (innen 10-30 minutter), og baseres på tidligere morgeninntak av levodopa + volumet til å fylle sonden. Total morgendose er vanligvis 5-10 ml, tilsv. 100-200 mg levodopa. Bør ikke overskride 15 ml (300 mg levodopa). Kontinuerlig vedlikeholdsdose: Justerbar i trinn på 2 mg/time (0,1 ml/time) og beregnes ut fra tidligere daglige inntak av levodopa. Dersom tilleggsmedisiner seponeres bør dosen justeres. Dosen tilpasses individuelt og bør holdes i intervallet 1-10 ml/time (20-200 mg levodopa/time), og er vanligvis 2-6 ml/time (40-120 mg levodopa/time). I svært sjeldne tilfeller kan en høyere dose være nødvendig. Ekstra bolusdoser kan gis ved hypokinesi i løpet av dagen, vanligvis 0,5-2 ml. I sjeldne tilfeller kan en høyere dose være nødvendig. Dersom behovet for ekstra bolusdoser overstiger 5 ganger pr. dag bør vedlikeholdsdosen økes. Etter innledende doseinnstilling bør morgenbolusdosen, vedlikeholdsdosen og ekstra bolusdoser finjusteres i løpet av noen få uker. Kan administreres om natten om nødvendig. Etter en periode med tilfredsstillende behandling, kan lavere dose gi en tilfredsstillende klinisk respons. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for levodopa, karbidopa eller for noen av hjelpestoffene, trangvinklet glaukom, alvorlig lever- og nyreinsuffisiens, alvorlig hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi, akutt slag. Ikke-selektive MAO-hemmere og selektive MAO-A-hemmere må seponeres minst 2 uker før oppstart. Tilstander hvor adrenergika er kontraindisert, f.eks. feokromocytom, hypertyreose og Cushings syndrom. Forsiktighetsregler: Anbefales ikke ved legemiddelinduserte ekstrapyramidale reaksjoner. Bør administreres forsiktig ved alvorlige kardiovaskulære eller lungesykdommer, bronkialastma, nyre-, lever- eller endokrin sykdom eller anamnese med mavesår eller kramper. Hjertefunksjon bør kontrolleres spesielt nøye ved tidligere hjerteinfarkt med fortsatt atrieknute- eller ventrikulære arytmier i perioden med innledende dosejusteringer. Pasienter bør kontrolleres nøye for utvikling av mentale forandringer, depresjon med selvmordstendenser og andre alvorlige mentale forandringer. Forsiktighet utvises ved tidligere eller nåværende psykose og samtidig administrering av antipsykotika med dopaminreseptorblokkerende egenskaper, spesielt D2-reseptorantagonister. Pasienten bør observeres nøye for avtagende antiparkinsoneffekt eller forverring av symptomer. Forsiktighet ved kronisk åpenvinklet glaukom. Gis med forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som kan gi ortostatisk hypotensjon. Forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner pga. søvnighet og plutselig innsettende søvn ved Parkinsons sykdom. Et symptomkompleks som ligner Neuroleptisk Malignt Syndrom (NMS), med omfattende muskelstivhet, økt kroppstemperatur, mentale forandringer (f.eks. uro, forvirring, koma) og økt serumkreatinfosfokinase, er rapportert ved brå seponering. Rabdomyolyse sekundært til NMS eller alvorlige dyskinesier er observert i sjeldne tilfeller hos pasienter med Parkinsons sykdom. Ved behov for generell anestesi kan behandling fortsette så lenge pasienten kan innta væske og legemidler peroralt. Dersom behandlingen må avbrytes midlertidig, kan samme dose som før påbegynnes så snart peroralt inntak av væske er tillatt. Regelmessig kontroll av lever-, hematopoietiske-, kardiovaskulære- og nyrefunksjon anbefales ved langvarig behandling. Sikkerhet hos pasienter <18 år er ikke klarlagt. Pasienter bør overvåkes nøye ved brå dosereduksjon eller seponering, spesielt hos pasienter som får antipsykotika. Dislokasjon av intestinalsonde bakover inn i ventrikkelen, skal mistenkes ved plutselig redusert respons med tilbakefall av motoriske fluktuasjoner (pga. feilaktig ventrikkeltømming av preparatet til tynntarmen). Ved mistenkt eller diagnostisert demens og nedsatt forvirringsterskel, bør pumpen kun håndteres av pleiere eller en nær slektning med erfaring. Nedsatt evne til å håndtere systemet (pumpe, sondekoblinger) kan medføre komplikasjoner. Komplikasjoner med systemet er svært vanlige. Forbigående abdominalsmerter, infeksjon og lekkasje av væske kan forekomme etter kirurgi. En plutselig eller gradvis forverring av bradykinesi kan indikere en blokkering i sondesystemet. Tidligere kirurgi i øvre del av abdomen kan medføre vansker med legging av gastrostomi eller jejunostomi. Interaksjoner: Ved kombinasjoner av levodopa og dekarboksylasehemmer samtidig med antihypertensiva, har symptomatisk postural hypotensjon forekommet. Dosejustering for antihypertensivumet kan være nødvendig. Sjeldne rapporter om bivirkninger, inkl. hypertensjon og dyskinesi, som følge av samtidig administrering av trisykliske antidepressiva og karbidopa/levodopa-preparater er sett. Antikolinergika kan virke synergistisk med levodopa og redusere tremor. Kombinert bruk kan imidlertid forverre unormale ufrivillige bevegelser. Antikolinergika kan redusere effekten av levodopa ved å forsinke dets absorpsjon. Justering av levodopadosen kan være nødvendig. Dopaminreseptorantagonister (noen antipsykotika, f.eks. fentiaziner, butyrofenoner og risperidon og antiemetika, f.eks. metoklopramid), benzodiazepiner, isoniazid, fenytoin og papaverin kan redusere levodopas terapeutiske effekt og pasienter bør observeres nøye for tap av terapeutisk respons. Preparatet kan tas samtidig med selektive MAO-B-hemmere (f.eks. selegilin-hcl), samtidig bruk av selegilin og levodopa-karbidopa har vært forbundet med alvorlig ortostatisk hypotensjon. Samtidig bruk av COMT-hemmere kan øke levodopas biotilgjengelighet. Dosejustering av levodopa kan være nødvendig. Amantadin har synergistisk effekt og kan øke levodoparelaterte bivirkninger. En dosejustering av levodopa kan være nødvendig. Sympatomimetika kan øke kardiovaskulære bivirkninger relatert til levodopa. Levodopa kan danne chelater med jern i gastrointestinaltractus som medfører redusert absorpsjon av levodopa. Absorpsjon av levodopa kan påvirkes hos pasienter på proteinrik diett. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Risikoen for mennesker er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, med mindre fordelen for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Overgang i morsmelk: Går over i signifikante mengder. Levodopa reduserer laktasjonen. Karbidopa utskilles i melk hos dyr, men dette er ikke kjent for human morsmelk. Skal ikke brukes under amming. Bivirkninger: Hyppige skyldes den sentrale neurofarmakologiske aktiviteten til dopamin, kan vanligvis begrenses ved dosereduksjon. Hyppige (>1/100): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, munntørrhet, bitter smak. Metabolske: Anoreksi. Neurologiske: Dyskinesier, choreatiske bevegelser og dystoni, «on-off»-episoder, svimmelhet. Søvnighet og i svært sjeldne tilfeller uttalt søvnighet på dagtid og plutselige søvnanfall. Psykiske: Hallusinasjoner, forvirring, mareritt, søvnighet, utmattelse, søvnløshet, depresjon med svært sjeldne tilfeller av selvmordsforsøk, eufori, demens, psykotiske episoder, følelse av stimulering. Sirkulatoriske: Palpitasjoner, uregelmessige hjerteslag, ortostatisk hypotensjon, besvimelsestendens, synkope. Mindre hyppige: Gastrointestinale: Forstoppelse, diaré, sialoré, dysfagi, flatulens. Hud: Ødem. Luftveier: Heshet, brystsmerter. Metabolske: Vekttap, vektøkning. Muskel-skjelettsystemet: Muskelspasmer. Neurologiske: Ataksi, økt tremor i hendene. Sirkulatoriske: Hypertensjon. Urogenitale: Mørkfarget urin. Øvrige: Svakhet, diffust ubehag, rødming. Sjeldne (<1/1000): Blod: Leukopeni, hemolytisk og ikke-hemolytisk anemi, trombocytopeni. Agranulocytose. Gastrointestinale: Dyspepsi, gastrointestinale smerter, mørkt spytt, bruksisme, hikke, gastrointestinale blødninger, brennende følelse på tungen, duodenalsår. Hud: Angioødem, urticaria, pruritus, ansiktsrødme, hårtap, eksantem, økt svetting, mørk svette, malignt melanom, Henoch-Schönlein purpura. Luftveier: Dyspné, unormalt åndedrettsmønster. Neurologiske: Neuroleptisk malignt syndrom, parestesier, fall, gangforstyrrelser, trismus, hodepine, kramper. Psykiske: Uro, frykt, redusert tankekapasitet, desorientering, økt libido, nummenhet. Sirkulatoriske: Flebitt. Syn: Tåkesyn, blefarospasme, aktivering av latent Horners syndrom, dobbeltsyn, dilaterte pupiller, okulogyre kriser. Urogenitale: Urinretensjon, urininkontinens, priapisme. Laboratorieverdier: Forhøyet ureanitrogen, alkaliske fosfataser, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubin, blodsukker, kreatinin, urinsyre og Coombs test, redusert hemoglobin og hematokrit. Leukocytter, bakterier og blod i urinen er rapportert. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Blefarospasme kan være tidlig tegn på overdosering. Behandling: Pyridoksin har ingen effekt. Elektrokardiografisk overvåking bør brukes, pasienten bør observeres nøye for utvikling av hjertearytmier, og ved behov bør det gis antiarytmibehandling. Egenskaper: Klassifisering: Kombinasjon av levodopa og dekarboksylasehemmer. Virkningsmekanisme: Levodopa dekarboksyleres til dopamin i hjernen. Karbidopa passerer ikke blod-hjernebarrieren og hemmer ekstracerebral dekarboksylering av levodopa. Større mengder levodopa blir derfor tilgjengelig for hjernen og omdanning til dopamin. Terapeutiske effekter på motoriske fluktuasjoner og hyper-/dyskinesier oppnås ofte 1. behandlingsdag. Absorpsjon: Raskt og effektivt fra tarmen via et høykapasitets transportsystem for aminosyrer. Terapeutisk plasmanivå av levodopa innen 10-30 minutter. Biotilgjengelighet 81-98%. Fordeling: Levodopas clearance og distribusjonsvolum er hhv. 0,3 liter/time/kg og 0,9-1,6 liter/kg, når det gis sammen med en dekarboksylasehemmer. Halveringstid: Eliminasjonshalveringstid er ca. 1-2 timer. Metabolisme: Elimineres fullstendig, og metabolittene utskilles hovedsakelig i urin. Når levodopa koadministreres med karbidopa hemmes dekarboksylaseenzymet slik at metabolisme via COMT blir den viktigste metabolismeveien. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares ved 2-8 C (i kjøleskap). Oppbevar kassetten i ytterkartongen for å beskytte mot lys. Kun til engangsbruk. Bør ikke brukes i mer enn én dag (inntil 16 timer). Bruk ikke en åpnet kassett på nytt. Andre opplysninger: Levodopa/karbidopa kan gi falskt positivt resultat ved bruk av dipstick for ketonuri. Glukoseoksidasemetoder kan gi falske negative resultater for glukosuri. Kassetten skal festes til den transportable pumpen og systemet kobles til nasoduodenalsonden eller den transabdominale porten/duodenalsonden for administrering. Kun CADD-Legacy Duodopa pumpe (CE 0473) skal brukes. En manual med instrukser for bruk av den transportable pumpen leveres sammen med pumpen. Gelen kan bli lys gul under lagringstiden uten at legemiddelkonsentrasjonen eller behandlingen påvirkes. Pakninger og priser: 7 100 ml kr. 8.025,60 Sist endret: 02.01.2007 8

Vaksine mot Parkinsons sykdom og Alzheimer en lovende behandlingsmetode Seksjonsoverlege Steinar Vilming Nevrologisk avdeling Oslo Universitetssykehus, Ullevål Proteinet α-synuklein står sentralt i diskusjonen angående patogenesen ved Parkinsons sykdom, og amyloid-beta (Aβ) ved Alzheimers sykdom. Aggregater av disse proteinene antas å kunne føre til degenerative prosesser i hjernen, enten primært eller sekundært. Terapimessig kunne man tenke seg at det å hemme produksjonen, hemme aggregeringen og/eller oppløse aggregatene/ plakkene ved disse sykdommene ville være gunstig. Å angripe aggregatene med antistoffer er en besnærende idé, som nå er under utprøving. Man har kommet lengst med utprøving av vaksine mot Alzheimers sykdom. Allerede på midten av 90-tallet fant man at anti-aβ antistoffer kunne oppløse Aβ in vitro enten ved aktiv immunisering med Aβ peptider eller ved passiv overføring av antistoffer rettet mot Aβ. Senere kunne man også vise at vaksine kunne oppløse plakk hos transgene mus og øke deres kognisjon. Dette ble vist både for unge og gamle transgene mus. De gamle musene hadde Aβ aggregater i karene, hvilket førte til blødninger når de ble fjernet, men den kognitive funksjon bedret seg til tross for dette. Etter å ha vist det samme for større primater, ble det startet kliniske forsøk på mennesker ved immunisering mot et syntetisk Aβ peptid med full lengde. Det kunne påvises antistoffdannelse hos 20 % av pasientene. Forsøket ble stoppet i 2002, da 18 av 300 forsøkspersoner fikk meningoencephalitt (6 %), noe man antok kunne skyldes en uheldig T-celle respons. MR viste forbigående kortikal atrofi, men restitusjon etter et år. Ved de patologisk-anatomiske studiene, som senere ble utført på avdøde pasienter, ble det påvist at plakkene var redusert i størrelse. En viss bedring av kognisjonen kunne vises, men man antar at pasienter med langtkommen Alzheimer har så store sekundære degenerative forandringer i hjernen (nevrontap og gliose) at bedring ikke kan forventes. Det er derfor viktig å komme til med vaksine tidlig i sykdomsforløpet. Man er nå i ferd med å utvikle nye passive vaksiner i form av antistoffer som månedlige injeksjoner, noe man håper skal virke bedre og ikke føre til bivirkninger som for eksempel meningoencephalitt. Man har også utviklet aktive vaksiner på basis av deler av Aβ peptidet, blant annet fordi denne type vaksine er billigere. S om for Alzheimers sykdom er det gjort dyreforsøk med vaksine mot α-synuklein ved Parkinsons sykdom. Dyreforsøkene har vært svært lovende, men resultater fra kliniske studier på mennesker er ennå ikke publisert. Man står overfor de samme utfordringer som ved Alzheimers sykdom, nemlig at man ikke riktig vet hvilken vaksinemetode som er den beste, og hvordan man skal unngå farlige bivirkninger som meningoencephalitt. 9

10

Azilect 1 mg Reduserer symptomer og sykdomsprogresjon ved Parkinsons sykdom 1 Én daglig REFERAnsE: 1) Olanow et al. N Engl J Med 2009;361:1268-78 www.nejm.org C Azilect Teva MAO-B-hemmer ATC-nr.: N04B D02 1 tablett 1 mg 1 gang daglig T TABLETTER 1 mg: Hver tablett inneh.: Rasagilinmesilat tilsv. rasagilin 1 mg, hjelpestoffer. IndIkAsjonER: Behandling av Parkinsons sykdom, som monoterapi (uten levodopa) eller som tilleggsbehandling (med levodopa) hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. dosering: 1 mg 1 gang daglig med eller uten levodopa. Kan tas med eller uten mat. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig. Barn og unge (<18 år): Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt, og anbefales derfor ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Samtidig behandling med andre monoaminoksidasehemmere (MAOhemmere) eller petidin. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. FoRsIkTIghETsREg- LER: Samtidig bruk av rasagilin og fluoksetin eller fluvoksamin bør unngås. Det bør gå minst 5 uker fra seponering av fluoksetin og til behandling med rasagilin påbegynnes. Det bør gå minst 14 dager mellom seponering av rasagilin og til behandling med fluoksetin eller fluvoksamin påbeynnes. Samtidig bruk av rasagilin og dekstrometorfan eller sympatomimetika (f.eks. efedrin, pseudoefedrin), anbefales ikke. Forsiktighet bør utvises når behandling påbegynnes ved lett nedsatt leverfunksjon. Bør unngås ved moderat nedsatt leverfunksjon. In- TERAksjonER: Interaksjon ved samtidig bruk av MAO-hemmere og fluoksetin, fluvoksamin, sympatomimetika, dekstrometorfan og antidepressiva. Fordi rasagilin har MAO-hemmende effekt, bør antidepressiva gis med forsiktighet. Samtidig administrering av rasagilin og ciprofloksacin (CYP 1A2-hemmer) øker AUC av rasagilin med 83%. Potente CYP 1A2-hemmere kan påvirke plasmanivået av rasagilin og bør administreres med forsiktighet. Risiko for at plasmanivået av rasagilin hos røykere kan bli nedsatt pga. induksjon av CYP 1A2. graviditet/amming: Overgang i placenta: Kliniske data for eksponering under graviditet er ikke tilgjengelig. Forsiktighet anbefales ved bruk til gravide. Overgang i morsmelk: Ukjent. Eksperimentelle data indikerer hemming av prolaktinsekresjonen, og melkeproduksjonen kan derfor hemmes. Forsiktighet anbefales når preparatet gis til ammende. BIvIRknIngER: Vanligste bivirkning ved monoterapi er hodepine. Hyppige (>1/100): Influensalignende symptomer, sykdomsfølelse, nakkesmerter, allergiske reaksjoner, feber, angina pectoris, dyspepsi, anoreksi, leukopeni, artralgi, artritt, depresjon, vertigo, hallusinasjoner, rhinitt, konjunktivitt, kontaktdermatitt, vesikulobulløst utslett og vannlatingsbesvær. Ved tilleggsterapi er det i tillegg rapportert dyskinesier, abdominalsmerter, skader etter ulykker (primært fall), postural hypotensjon, forstoppelse, oppkast, munntørrhet, seneskjedebetennelse, vekttap, dystoni, unormale drømmer, ataksi, forvirring, utslett. Sjeldne hendelser er hjerteinfarkt og cerebrovaskulær hendelse. I tillegg er hudkreft rapportert hos ca. 1% av pasientene med Parkinsons sykdom. overdosering/forgiftning: Ingen tilfeller er rapportert. Teoretisk kan en overdose gi hemming av både MAO-A og MAO-B. Symptomatisk behandling. EgEnskApER: Klassifisering: Selektiv MAO-Bhemmer. Virkningsmekanisme: Potent, irreversibel selektiv MAO-B-hemmer som kan gi økt ekstracellulært nivå av dopamin i striatum. Det forhøyde dopaminnivået, og derved den økte dopaminerge aktiviteten, er sannsynligvis årsaken til effektene på dopaminerg motorisk dysfunksjon. Absorpsjon: Raskt. Cmax etter ca. 0,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet 36%. Proteinbinding: Plasmaproteinbinding ca. 60-70%. Fordeling: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum 243 liter. Halveringstid: Terminal halveringstid 0,6-2 timer. Metabolisme: Nesten fullstendig i leveren via CYP 1A2. Rasagilin metaboliseres ved N-dealkylering og/eller hydroksylering til 1-aminoindan, 3-hydroksy-N-propargyl-1-aminoindan og 3-hydroksy-1-aminoindan. Utskillelse: Primært via urin (62,6%), sekundært via fæces (21,8%). Total utskillelse (84,4%) etter 38 dager. <1% skilles ut uforandret i urin. pakninger og priser: 28 stk. kr 1032,90. 112 stk. kr 4023,90. T: Refusjonsberettiget bruk: Behandling av Parkinsons sykdom, som tilleggsbehandling (med levodopa) hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. ICPC: N87. Parkinsons sykdom. ICD: G20. Parkinsons sykdom. Vilkår 44: Refusjon gis kun i kombinasjon med levodopa/dekarboksylasehemmer hos pasienter med fluktuerende Parkinsons sykdom og motoriske «end-of-dose»-fluktuasjoner som ikke kan stabiliseres med levodopa/dekarboksylasehemmer. Sist endret: 27.08.2007. Priser sist endret 01.02.2009. h. Lundbeck A/s Strandveien 15 b Postboks 361, 1326 Lysaker Tel.: 91 300 800 Fax: 67 53 77 07 www.lundbeck.no www.azilect.com

Markører i blod eller spinalvæske Professor Jan Aasly Nevrologisk avdeling St. Olavs Hospital Parkinsons sykdom, PS, er en klinisk diagnose basert på kardinalsymptomene tremor, bradykinesi, rigiditet og endring av de posturale reflekser. Det siste symptomet kommer oftest flere år ut i sykdomsprosessen. Den endelige diagnose får man først ved autopsi hvor man kan påvise de typiske Lewy-legemer i hjernestamme og eventuelt i cortex, etter et visst mønster. Man har i mange år forsøkt å finne markører for sykdommen til bruk ved diagnosesetting og til å følge utviklingen. Det har så langt ikke vært enkelt å finne noen gode markører, det være seg i blod eller spinalvæske. Parkinsonpasienter er generelt friskere enn normalbefolkningen. Det er i denne gruppen lavere forekomst av røykere og med en introvert personlighetsprofil vil det være færre tilfeller av cancer og andre alvorlige sykdommer. Prøver fra blod og spinalvæske er normale og skiller seg ikke fra friske, jevnaldrende kontrollpersoner. Så enkelt er det. CSF skal nivåene av beta-amyloid og ulike tauproteiner være normale, såfremt pasienten I ikke er alvorlig dement. Vi vet nå at mutasjoner i anlegget for alfa-synuclein kan føre til PS. Man har derfor målt mengden av synuclein i CSF. Resultatene så langt er divergerende og denne analyse er ikke kommet i vanlig bruk. Den eneste markøren som skiller seg ut og som skal være unormal er mengden av presynaptiske dopaminreseptorer, målt med SPECT eller PET. I store studier med såkalte de novo pasienter har mellom 5 til 15% av pasientene hatt normalt opptak, såkalt scans without evidence of dopaminergic deficiency, eller SWEDD. Longitudinelle studier har vist at disse pasientene ikke lider av PS. Per i dag er ikke engang påvisning av typiske Lewy-legemer et helt sikkert tegn etter som disse kan mangle ved såkalt parkin-betinget PS. Dette er en recessiv variant som starter i ung alder og kjennetegnes av meget god levodopaeffekt gjennom mange år uten utvikling av demens, tidlig utvikling av dyskinesier og god effekt av søvn. E n liten prosent av pasientene har andre former for genetisk betinget PS. Den vanligste i Norge er mutasjoner i LRRK2. Det er to kjente mutasjoner i Norge, som i visse deler av landet er årsak til et betydelig antall tilfeller. Det kliniske bildet skiller seg ikke på noen måte fra det man ser ved såkalt sporadisk PS. Debutalderen er svært varierende, men de fleste får sine første symptomer mellom 50 og 75 år. Hvis noen kolleger skulle ha familier med økt forekomst av PS, og som har et dominant arvelig bilde og debutalder som ikke skiller seg nevneverdig fra øvrige pasienter, kan det være fornuftig å teste på ulike LRRK2-mutasjoner. Ta da gjerne kontakt per telefon 72575071 eller Jan.Aasly@ntnu.no. 12

Nevroleptisk malignt syndrom og hyperpyreksi ved Parkinsons sykdom Seksjonsoverlege Antonie Giæver Beiske Nevrologisk avdeling Akershus Universitetssykehus Kanskje er den viktigste forutsetning for å stille diagnosen nevroleptisk malignt syndrom (NMS) å tenke på muligheten? Syndromet er ikke så sjeldent, med en incidence på 0.2 % (1). Klinisk må pasienten ha vært utsatt for dopaminblokkade eller rask seponering av dopaminergika, parkinsonisme og feber. Autonom dysfunksjon, mentale forandringer og forhøyet creatin kinase (CK) forekommer hyppig, men er ingen forutsetning for diagnosen. Det var helst på 1980 tallet det beskrevne parkinsonisme-hyperpyreksi syndromet ikke kunne skilles fra NMS klinisk. Den tidligere moten med innleggelse av PS pasienter til levodopa holiday var årsaken, men selv om denne terapien er avskaffet, kan selvsagt omstendighetene fortsatt medføre en ufrivillig rask og langvarig seponering. NMS forekommer i alle aldre, også hos barn. Medikamenter med affinitet til D2 dopaminreseptorene som f eks antiemetikumet prochlorperazin, kan frambringe syndromet. R isikoen for NMS tiltar ved rask økning av nevroleptika eller bruk av høypotente depotpreparater. NMS er en livstruende tilstand med høy morbiditet og mortalitet. Utmattethet, agitasjon og dehydrering predisponerer for utviklingen. Symptomatisk behandlingen bør gjennomføres på intensivavdeling med vesketilførsel, justering av elektrolytter og febernedsettende. Dersom den utløsende årsak er et nevroleptikum, må det straks seponeres. Dopaminergika administreres pr os eller sonde. Ved gastrointestinale problemer kan apomorfin subcutant være løsningen. Hos psykotiske pasienter med NMS er elektrosjokk (ECT) beskrevet å være effektivt (2). Den interesserte leser kan finne mer om Movement Disorders Emergencies i artikkelen av SJ Frucht (3). 1) Caroff SN, Mann SC: Neuroleptic malignant syndrom. Med Clin North Am 1993, 77:2002 2) Addonizio G, Susman VL: ECT as a treatment alternative for patients with symptoms of neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychol 1987, 48: 102-105 3) Frucht SJ: Movement Disorder Emergencies. Current Neurology and Neuroscience reports: 2005, 5: 284-292 13

Levodopa-ekvivalente doser Konst. overlege/ stipendiat Elin Bjelland Forsaa Nevrologisk avdeling/ NKB Stavanger Universitetssjukehus Mange forskjellige medikamenter med dopaminerg virkning benyttes til behandling av Parkinsons sykdom. I tillegg til tradisjonell levodopa finnes både depotformuleringer av levodopa, medikamenter som øker effekten av levodopa (COMT-hemmere, MAO-B-hemmere), samt flere dopaminagonister. Både i klinikk og forskning er det mange ganger nyttig å vite effekten av disse ulike medikamenter målt i forhold til tradisjonell levodopa den såkalte levodopa-ekvivalente dose (LED). Den vitenskapelige dokumentasjon av LED for de dopaminerge medikamenter er av varierende kvalitet og omfang. Generelt er det gjort få direkte samenligningsstudier mellom de ulike medikamentene og delvis er LED-angivelser bestemt ut fra klinisk erfaring. En oversiktsartikkel fra 2006 presenterer ekvivalente doser mellom de fleste dopaminagonister(1). Den nyeste dopaminagonisten rotigotin er der ikke omtalt, men er i en switch-studie funnet å ha en tilnærmet effekt som ved ropinirol mg for mg(2). For alle foreslåtte LED er det heftet noe usikkerhet og man vil i litteraturen finne noe ulike angivelser av LED, spesielt for kabergolin og apomorfin. Medikamentene har også delvis forskjellige virkningsmekanismer, slik at en helt korrekt dose-ekvivalens med tanke på både effekt og bivirkninger vanskelig vil kunne finnes. Mange vil også hevde at man i klinisk praksis erfarer et annet styrkeforhold mellom medikamentene enn det de angitte LED tilsier. Til tross for disse innvendinger er LED et nyttig redskap for å estimere den dopaminerge behandling som gis til pasientene, både ved medikamentomlegginger i klinisk hverdag og ved vurdering av dopaminerg medikasjon i forskningssammenheng. Følgende formler kan benyttes ved estimering av LED ut fra den angitte dokumentasjon og tidligere publiserte artikler som har brukt LED(1, 3-6): standard levodopa- dose x 1 levodopa depot- dose x 0.75 ved samtidig COMT-hemmer; levodopa-dose + (levodopa-dose x 0.25) bromokriptin- dose x 10 apomorfin- dose x 10 pergolid- dose x 100 kabergolin- dose x 100 pramipexole salt*- dose x 67 ropinirol- dose x 16.67 rotigotin- dose x 16.67 * Pramipexol selges i ulik formulering i Europa (base) og i USA (salt). For å omregne en dose fra base til salt, multipliseres med en faktor på ca 1.4. Faktoren varierer litt fra dose til dose(7). Dette vil si at 100 mg standard levodopa = 133 mg levodopa depot = 80 mg levodopa når COMThemmer tas samtidig = 10 mg bomokriptin = 10 mg apomorfin = 1 mg pergolid = 1 mg kabergolin = 1.5 mg pramipexol salt-formulering = 6 mg ropinirol = 6 mg rotigotin. Depotformuleringer av pramipexol og ropinirol omregnes mg for mg i forhold til deres respektive døgndosering i standard formulering. Referanser 1. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson s disease: a review of 14

the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12 2. LeWitt PA, Boroojerdi B, MacMahon D et al. Overnight switch from oral dopaminergic agonists to transdermal rotigotine patch in subjects with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2007;30:256-265 3. Parkin SG, Gregory RP, Scott R et al. Unilateral and bilateral pallidotomy for idiopathic Parkinson s disease: a case series of 115 patients. Mov Disord. 2002;17:682-692 4. Maschke M, Gomez CM, Tuite PJ, Konczak J. Dysfunction of the basal ganglia, but not the cerebellum, impairs kinaesthesia. Brain. 2003;126:2312-2322 5. Ecker D, Unrath A, Kassubek J, Sabolek M. Dopamine Agonists and their risk to induce psychotic episodes in Parkinson s disease: a case-control study. BMC Neurol. 2009;9:23 6. Hobson DE, Lang AE, Martin WR et al. Excessive daytime sleepiness and suddenonset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group. Jama. 2002;287:455-463 7. Stewart D, Morgan E, Burn D et al. Dopamine agonist switching in Parkinson s disease. Hosp Med. 2004;65:215-219 Behandling av depresjon ved Parkinsons sykdom Overlege Uwe Ehrt Psykiatrisk divisjon Stavanger Universitetssjukehus Sammen med demens og søvnforstyrrelser er depresjon den vanligste nevropsykiatriske manifestasjonen ved Parkinsons sykdom og omtrent halvparten av pasientene blir rammet før eller senere. De underliggende årsaksforhold er ikke fullstendig kartlagt, men vi må gå ut fra at det er mange faktorer som kan bidra til depresjon. Rammede pasienter og pårørende men også helsepersonell forklarer depresjonen ofte som psykologisk reaksjon etter å ha fått diagnosen og opplevelsen av å være kronisk syk. Dette er sikkert riktig i mange tilfeller. Men det er ingen klar sammenheng mellom depresjon og alvorlighetsgrad, eller varighet av Parkinsons sykdom, og forekomsten av spesifikke parkinsonistiske symptomer er heller ikke av stor betydning for forekomsten av depresjon. På den andre siden har forskning vist at mange depresjonstilfeller kan relateres til de nevrokjemiske forandringene ved Parkinsons sykdom. Forskere har primært fokusert på tre nevrokjemiske systemer: dopamin, serotonin og noradrenalin. Mekanismene bak dette er ikke forstått i detalj og det er fremdeles uklart hvorfor noen av pasientene utvikler depresjon, mens andre ikke gjør det. Våre egne studier har vist at også smerter, som vi vet mange pasienter plages av, kan bidra til depresjon. S iden årsakene til depresjon kan være forskjellige er også behandlingsstrategien kompleks. Psykoterapeutiske metoder, som kan innebære atferdsterapeutiske elementer, blir viktige, når en har identifisert dysfunksjonelle copingmekanismer. Psykososial støttebehandling med fokus på pasientens funksjonsnivå og 15

Behandling av depresjon ved Parkinsons sykdom forts. livssituasjon hjemme eller på en institusjon kan også være essensielt. Hvis vedkommende har smerter, er adekvat smertebehandling viktig for å unngå eller behandle depresjon. Når det gjelder behandling med psykofarmaka er det ikke mye forskning vi kan støtte oss på. Det eksisterer få studier som entydig viser effekt av medikamentene på deprimerte Parkinson pasienter. Særlig er det få tilgjengelige placebo-kontrollerte randomiserte studier som ser på effekten av antidepressive medikamenter. Såkalte serotoninreopptakshemmere (SSRI), medisiner som øker hjernens tilgang til serotonin, er lett å administrere og tolereres av mange pasienter uten bivirkninger. Derimot finnes det bare små studier som har vist effekt til SSRI. I andre studier fant man en antidepressiv effekt, men den var ikke større enn effekten til placebo. Tricykliske antidepressiva (TCA) har i lange tider vært en viktig del av det tradisjonelle behandlingsspekteret ved idiopatisk depresjon. Det har vært foretatt flere ulike randomiserte placebo-kontrollerte studier med denne typen medikamenter og resultatene av disse forsøkene har vist en klinisk forbedring av depresjon ved Parkinsons sykdom. Nortriptylin er det medikamentet i gruppen og generelt, som har gitt de mest lovende resultatene. Likevel nøler flere spesialister i fagmiljøet å bruke nortriptylin som førstevalgspreparat. Et viktig poeng med hensyn til anvendelsen av TCA er de potensielt farlige bivirkningene. Hjerte-arytmier, postural hypotensjon, sedasjon og påvirket hukommelse er blant bivirkningene en kan observere. Konfusjon, delirium og hallusinasjoner ses spesielt ved bruk av høye doser TCA, noe som skyldes den sentrale antikolinerge virkningen av disse medikamentene. Men nortriptylin gir slike bivirkninger sjeldnere på grunn av sine spesifikke farmakologiske egenskaper. Etter kliniske observasjoner eller enklere studier har ulike andre preparater effekt mot depressive symptomer ved Parkinsons sykdom. Blant medikamentene som har vært utprøvd kan det nevnes bupropion (en noradrenalin- og dopamin reopptakshemmer) og pramipexol, en dopamin-agonist som i utgangspunktet gis mot motoriske symptomer. ECT har lenge vært anvendt som et behandlingsalternativ ved idiopatisk depresjon. Årsaken til effekten av behandlingen er fremdeles relativt uviss. Det er foreslått at effekten en ser etter slik behandling skyldes økning av cerebral noradrenalin, serotonin eller dopamin. ECT kan også bedre parkinsonisme hos pasienter med Parkinsons sykdom. Sammenfattende kan man si at det vitenskapelige grunnlag for å etablere entydige behandlingsstrategier er fortsatt beskjeden. Således er behandlingen i stor grad heller basert på klinisk erfaring. For øvrig vises det til de behandlingsforslag som er gitt i siste versjon av Terapianbefalingen. 16

dopaminerg kontroll være kontinuerlig? Bør ikke (ropinirol) Effektiv symptomkontroll DAG og NATT 1,2 C Requip «GlaxoSmithKline» C Requip Depot «GlaxoSmithKline» Antiparkinsonmiddel. ATC-nr.: N04B C04 T TABLETTER 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg og 5 mg: Requip: Hver tablett inneh.: Ropinirolhydroklorid tilsv. ropinirol 0,25 mg, resp. 0,5 mg, 1 mg, 2 mg og 5 mg, laktose. Fargestoff: 0,25 mg: Titan dioksid (E 171). 0,5 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), indigotin (E 132), titandioksid (E 171). 1 mg: Gult jernoksid (E 172), indigotin (E 132), titandioksid (E 171). 2 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 5 mg: Indigotin (E 132), titandioksid (E 171). Filmdrasjert DEPOTTABLETTER 2 mg, 4 mg og 8 mg: Requip Depot: Hver depot tablett inneh.: Ropinirolhydroklorid tilsv. ropinirol 2 mg, resp. 4 mg og 8 mg, laktosemonohydrat, hjelpestoffer. Fargestoff: 2 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 4 mg: Gult jernoksid (E 172), indigotin (E 132), paraoransje (E 110), titandioksid (E 171). 8 mg: Gult, rødt og svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Filmdrasjert. Indikasjoner: Behandling av Parkinsons sykdom enten alene eller i kombinasjon med levodopa og dekarboksylasehemmer hos pasi enter som ikke kan stabiliseres med levodopa og dekarboksylasehemmer, spesielt pasienter med «on-off»-fluktuasjoner. Dosering: Individuell dosetitrering. Doseringen økes gradvis iht. effekt og toleranse. Ved ubehagelig søvnighet skal dosen titreres ned, uansett dosenivå. Ved andre bivirkninger er det vist at en nedtitrering av dosen etterfulgt av en gradvis opptitrering er gunstig. Tabletter: Skal tas 3 ganger daglig, helst sammen med mat for å øke gastro - intestinal toleranse. Behandlingsstart: Initialdosen er 0,25 mg 3 ganger daglig i 1 uke. Deretter kan dosen økes med 0,25 mg 3 ganger daglig etter følgende regime: Uke 1 2 3 4 dose 0,25 mg 3 ganger daglig 0,5 mg 3 ganger daglig 0,75 mg 3 ganger daglig 1 mg 3 ganger daglig Vedlikeholdsdosering: Etter den initiale dosetitreringen, kan dosen økes med 0,5 mg til 1 mg pr. uke, gitt 3 ganger daglig (1,5-3 mg/dag). Terapeutisk kontroll kan forventes ved 3-9 mg/dag. Dersom fullgod symptomatisk kontroll ikke oppnås, eller ikke kan opprettholdes, kan dosen økes til 24 mg/dag. Sikkerhet og effekt av doser over 24 mg/dag er ikke studert. Depottabletter: Skal tas 1 gang daglig, og på samme tidspunkt hver dag. Kan tas med eller uten mat. Depottablettene skal svelges hele, og må ikke tygges, knuses eller deles. Startdose er 2 mg 1 gang daglig den første uken. Dosen økes deretter til 4 mg 1 gang daglig fra andre uke av behandlingen. Terapeutisk respons kan oppnås med 4 mg 1 gang daglig. Pasientene bør behandles med lavest mulig dose som gir symptomatisk kontroll. Dersom ikke fullgod symptomatisk kontroll oppnås eller ikke kan opprettholdes med 4 mg 1 gang daglig, kan den daglige dosen økes med 2 mg pr. uke eller med lengre intervaller til opptil 8 mg 1 gang daglig. Dersom ikke fullgod symptomatisk kontroll oppnås eller ikke kan opprettholdes med 8 mg 1 gang daglig, kan den daglige dosen økes med 2 mg med 2 ukentlige eller lengre intervaller. Den maksimale daglige dose ropinirol depottabletter er 24 mg. Dersom behandlingen blir avbrutt i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas med dosetitreringen beskrevet ovenfor. Bytte av legemiddel - formulering fra tabletter til depottabletter kan gjøres påfølgende dag. Dosen av depottabletter bestemmes ut fra pasientens dose tabletter. Tabellen nedenfor viser anbefalt dose av depottabletter for pasienter som bytter fra vanlige tabletter. Daglig dose Requip (mg) 0,75 2,25 3-4,5 6 7,5 9 12 15 18 21 24 Daglig dose Requip Depot (mg) 2 4 6 8 12 16 20 24 Etter at pasienten har byttet til depottabletter, kan dosen justeres iht. terapeutisk respons. Når ropinirol tabletter administreres som tilleggsterapi til levodopa, kan levodopadosen reduseres gradvis med ca. 20%. Ved bruk av depottabletter har levodopadosen blitt redusert med 30%. Seponering av ropinirol skal skje gradvis ved å redusere antall doser pr. dag over en ukes tid. Barn: Ikke anbefalt til barn <18 år pga. manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Eldre: Ropinirolclearance avtar hos pasienter over 65 år. Doseøkningen bør være gradvis og iht. symptomatisk respons. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/minutt). Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) eller nedsatt leverfunksjon. Graviditet og amming. Forsiktighetsregler: Pasienter med psykiske eller psykotiske sykdommer bør bare behandles med dopaminagonister hvis de potensielle fordelene er større enn risikoen. Forsiktighet ved behandling av pasienter med alvorlige kardiovaskulære sykdommer, spesielt koronarinsuffisiens. Blodtrykksovervåkning anbefales, spesielt ved behandlingsstart, pga. risikoen for postural hypotensjon. Symptomer på redusert impulskontroll, inkl. tvangshandlinger som spillegalskap og unormal høy seksualdrift er rapportert, fortrinnsvis hos pasienter med Parkinsons sykdom, dosert med høye doser. I noen tilfeller med faktorer som tidligere problemer med tvangshandlinger eller samtidig behandling med andre dopaminerge midler. Reaksjonene er fortrinnsvis reversible ved dosereduksjon eller seponering. Preparatet er assosiert med søvnighet og tilfeller av plutselig søvnanfall, spesielt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Pasienten må informeres om dette, og anbefales å vise forsiktighet ved bilkjøring og betjening av maskiner. Pasienter som er blitt søvnige og/eller har hatt tilfeller av plutselig søvnanfall må unngå bilkjøring og betjening av maskiner som krever skjerpet opp merk - somhet. Dosereduksjon eller avslutting av behandlingen kan vurderes. Pasienter med en sjelden arvelig galaktoseintoleranse (lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke behandles med ropinirol. 4 mg depottabletter inneholder para oransje som kan gi allergiske reaksjoner. Interaksjoner: Forhøyet plasmakonsentrasjon av ropinirol har vært observert ved samtidig behandling med høye østrogendoser. Pasienter som allerede er under hormonbehandling, kan starte behandling med ropinirol på vanlig måte. Det kan imidlertid bli nødvendig å justere ropiniroldosen i samsvar med den kliniske responsen dersom hormonbehandlingen stanses eller introduseres under behandling med ropinirol. Det er mulighet for interaksjon mellom ropinirol og inhibitorer av cytokrom P-450 CYP 1A2 (ciprofloksacin, fluvoksa - min, enoksacin og cimetidin). For pasienter som allerede får ropinirol kan dosejustering være nødvendig når disse medikamentene introduseres eller seponeres. Graviditet/Amming: Se Kontraindikasjoner. Overgang i placenta: Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter. Overgang i morsmelk: Ropinirol hemmer prolaktinsekresjon og laktasjon hos rotter. Da andre dopaminagonister hemmer laktasjonen hos menneske forventes det at ropinirol også hemmer laktasjonen. Ropinirol går over i morsmelk hos rotter og det er derfor sannsynlig at det også går over i morsmelk hos menneske. Bivirkninger: Ved monoterapi: Svært vanlige (>1/10): Gastrointestinale: Kvalme. Nevrologiske: Somnolens, synkope. Vanlige (>1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Dyspepsi, forstoppelse, magesmerte, oppkast. Nevrologiske: Svimmelhet (inkl. vertigo). Psykiske: Hal lusina sjoner. Øvrige: Perifere ødem (inkl. ankelødem). Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Hypotensjon, postural hypotensjon. Psykiske: Impulskontrollforstyrrelser, psykotiske reaksjoner (forskjellig fra hallusinasjoner) inkl. vrangforestilling, paranoia og delirium, spillegalskap, økt libido inkl. unormal høy seksualdrift. Svært sjeldne (<1/10 000): Plutselige søvnanfall, uttalt søvnighet. Ved kombinasjonsbehandling med levodopa: Svært vanlige (>1/10): Nevrologiske: Dyskinesi. Vanlige (>1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kvalme, forstoppelse. Hjerte/kar: Hypotensjon, postural hypotensjon. Nevrologiske: Somnolens, svimmelhet (inkl. vertigo). Psykiske: Forvirring, hallusinasjoner. Øvrige: Perifere ødem. Mindre vanlige (>1/1000 til <1/100): Psykiske: Økt libido. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Generelt relatert til den dopaminerge aktiviteten. Behandling: Symptomene kan lindres ved adekvat behandling med dopaminantagonister som nevroleptika eller metoklopramid. Se Giftinformasjonens anbefalinger N04B C04 side d. Egenskaper: Klassifisering: Ikke-ergolin D 2 /D 3 -dopaminagonist. 17 Virkningsmekanisme: Ropinirol stimulerer dopaminreseptorene i striatum og hemmer utskillelsen av prolaktin gjennom sin effekt på hypothalamus og hypofysen. Behandling med ropinirol som initiell monoterapi forsinker introduksjon av levodopa. Absorpsjon: Hurtig. Biotilgjengelighet ca. 50 %. Mediantid til maks. plasmakonsentrasjon for tabletter ca. 1½ time og for depottabletter ca. 6 timer. Store individuelle variasjoner i de farmakokinetiske egenskapene er observert. Økning i systemisk påvirkning (C max og AUC) er proporsjonal med økning i dosen innenfor det terapeutiske doseområdet etter en enkeldose. Proteinbinding: 10-40 %. Fordeling: Distribusjonsvolum ca. 6,7 liter/kg. Halveringstid: Ca. 6 timer. Metabolisme: Hoved sakelig oksidativ metabolisme via cytokrom P-450 CYP 1A2. Hovedmeta - bolitten er minst 100 ganger mindre potent enn ropinirol. Utskillelse: Hovedsakelig i urin som metabolitter. Clearance ca. 58,7 liter/time. Oppbevaring og holdbarhet: Tabletter: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Depottabletter: Oppbevares i originalpakningen. Pakninger og priser: Requip: Tabletter: 0,25 mg: 21 stk. (blister) kr 71,10. Startpakn.: 210 stk. kr 405,30. 0,5 mg: 21 stk. (blister) kr 105,00 (trinnpris: kr 47,30). 1 mg: 84 stk. (boks) kr 499,80 (trinnpris: kr 224,90). 2 mg: 84 stk. (boks) kr 836,70 (trinnpris: kr 376,50). 5 mg: 84 stk. (boks) kr 1680,60 (trinnpris: kr 756,30). Requip Depot: Depottabletter: 2 mg: 84 stk. (blister) kr 585,70. 4 mg: 84 stk. (blister) kr 1136,40. 8 mg: 84 stk. (blister) kr 2237,80. Refusjon: Refusjonsberettiget bruk: Behandling av Parkinsons sykdom enten alene eller i kombinasjon med levodopa og dekarboksylasehemmer hos pasienter som ikke kan stabiliseres med levodopa og dekarboksylasehemmer, spesielt pasienter med «on-off»- fluktuasjoner. Refusjonskode: ICPC Vilkår nr N87 Parkinsons sykdom - ICD Vilkår nr G20 Parkinsons sykdom - Vilkår: ingen spesifisert. Sist endret: 01.04.2009 Referanser: 1. Tompson D et al. Clin Pharmacokinetics 2007; 29 (12) : 2654 2666 2. Pahwa R et al. Neurology 2007:68:1108-1115 GlaxoSmithKline AS Postboks 180 Vinderen, N-0319 Oslo. Telefon: 22 70 20 00. Telefaks: 22 70 20 04. www.gsk.no GSK 022010

Psykose ved Parkinsons sykdom Professor Svein Ivar Bekkelund Nevrologisk avdeling Universitetssykehuset i Nord-Norge F orekomst Nærmere halvparten av pasienter med Parkinsons sykdom (PS) har psykotiske symptomer, men hyppigheten varierer i ulike materialer. Longitudinelle studier som kunne gi mer informasjon om når psykose inntreffer i sykdomsforløpet mangler. Behandling av psykose kan være problematisk fordi dopaminerge medikamenter kan forsterke de psykotiske symptomene, mens antipsykotisk behandling kan øke de motoriske problemene. I en fersk publikasjon fra Park Vest studien, hadde ca. 1 % av ubehandlede parkinsonpasienter psykotiske symptomer. Psykose er sjelden tidlig i sykdomsforløpet, men øker med varigheten av sykdommen, bruk av dopaminerge medikamenter, høy alder og kognitiv svekkelse. Sykdom som påvirker allmentilstanden og bruk av medikamenter som antikolinergika, benzodiazepiner, opiater etc. kan medvirke til utvikling av psykose. S ymptomer Et av de vanligste symptomene er synshallusinasjoner. Når pasientene er klar over hallusinasjonene, inntreffer vanligvis ingen ledsagende adferdsforstyrrelser. Symptomene opptrer oftest om kvelden eller natten når omgivelsene er mørklagt, men forekommer også på dagtid. Pasienten oppfatter at en person, et dyr eller skygge av gjenstander opptrer perifert i synsfeltet. De visuelle hallusinasjonene oppleves gjerne på samme sted i synsfeltet fra gang til gang hos samme pasient. Illusjoner og vrangforestillinger kan også forekomme. Eksempler på illusjoner kan være transformasjon av objekter (pasienten oppfatter en stokk som en slange etc), mens vrangforestillingene ofte har paranoid innhold. 18 De psykotiske symptomene er alvorligere dersom pasienten har redusert selvinnsikt. Pasientene har da oftere adferdsforstyrrelser i tillegg, og det er viktig å vurdere om pasienten er i ferd med å utvikle demens. Psykotiske symptomer har en tendens til å komme tilbake når de først har etablert seg, og det vil før eller senere være behov for å iverksette tiltak for å begrense symptomene. Behandlingstrengende psykose ved PS er forbundet med progredierende demens, behov for institusjonsplass og økt mortalitet. Tidlig forekomst av psykose regnes som atypisk for PS, og man bør da overveie andre årsaker til symptomene. Dersom psykose opptrer sammen med depresjon, kan antidepressiv behandling bedre de psykotiske symptomene hos noen. Det er også kjent at søvnforstyrrelser som insomni og REM-søvn relatert søvnsykdom ved PS kan forsterke psykotiske symptomer. På den annen side kan behandling av psykose bedre søvnfunksjonen med påfølgende bedring i funksjonsnivået på dagtid. I tillegg til å beskrive de psykotiske symptomene er det en viktig klinisk oppgave å kartlegge om det samtidig foreligger andre psykiatriske tilstander, demens, motoriske fluktuasjoner eller andre tegn til avansert sykdom. Behandling Dopaminerge medikamenter er en sannsynlig årsak til psykosen dersom de psykotiske symptomene inntrer kort tid etter oppstart av behandlingen eller økning av dosen. Dosereduksjon eller strategier for å oppnå jevn dopaminerg stimulering kan begrense symptomene. Dokumentasjon av effekten ved bruk av nevroleptika mot parkinson-relatert psykose er begrenset. Atypiske nevroleptika gir i varierende grad

parkinsonistiske bivirkninger. De mest alvorlige bivirkningene er økt risiko for hjerneslag hos eldre med demens (risperidon og olanzapine), og det diskuteres også om bruk av nevroleptika hos eldre demente kan medføre økt dødelighet. I tillegg til ekstrapyramidale bivirkninger, kan atypiske nevroleptika medføre trøtthet, svimmelhet og postural hypotensjon som igjen kan påvirke balansen. Farmakologisk behandling av psykose ved PS bør derfor begrenses til de som har alvorlige symptomer som ikke responderer på justering av den dopaminerge behandlingen samt ikke-farmakologiske tiltak. Følgende behandlingsalternativer bør overveies ved psykose hos en parkinsonpasient: 1. Først bør man kartlegge hvilke symptomer som foreligger, og om disse er forbundet med andre sykdommer eller utløsende faktorer. Infeksjoner, dehydrering, polyfarmasi, synsproblemer, depresjon og søvnvansker er eksempler på tilstander som kan medføre bedring av psykosen dersom de behandles. Særlig bør man vurdere å seponere antikolinergika, sedativa og anxiolytika. Levodopa gir i mindre grad psykose enn andre antiparkinsonmidler. Dosereduksjon bør forsøkes først, deretter omlegging ved å fjerne medikamenter med høyere risiko for psykiatriske symptomer som samtidig har mindre effekt på motoriske parkinsonsymptomer (anticholinergika, amantadin, selegilin), deretter dopaminagonister og til slutt levodopa (± COMT-hemmer). 2. Clozapin har best dokumentert effekt på psykotiske symptomer ved PS, og gir samtidig færrest ekstrapyramidale bivirkninger. Velg clozapine 6,25-50 mg/ dag. Hovedproblemet med medikamentet er fare for agranylocytose. Sannsynligheten for dette er doseavhengig, og ligger mellom 1-2 %. Benmargsprøver må derfor kontrolleres regelmessig. I tillegg er risikoen for trøtthet og svimmelhet noe høyere ved bruk av clozapin. Det foreligger også sjeldne rapporter på myokarditt, 19 vektøkning, hyperglykemi og dyslipidemi. Man bør være forsiktig med preparatet hos eldre med redusert glukosemetabolisme. 3. Alternative kan man forsøke quetiapine 25-150 mg/dag. Preparatet tollereres bra av mange, men ulempen er begrenset antipsykotisk effekt og større fare for ekstrapyramidale bivirkninger enn clozapin. Effekten er særlig usikker ved langvarig behandling av parkinsonpasienter med demenssykdom. Fordelen med quetiapine sammenlignet med clozapin er mindre generelle bivirkninger, og at det ikke er fare for suppresjon av benmargen. 4. Rivastigmin evt. donepezil kan forsøkes på parkinsonpasienter med behandlingskrevende psykose og demens. Effekten av cholinesterasehemmer ved parkinson-relatert psykose uten demens er ikke godt nok dokumentert. Litteratur 1. Aarsland D, Brønnick K, Tysnes OB, Pedersen KF, Ehrt U, Larsen JP. The spectrum of 2. neuropsychiatric symptoms in patients with early untreated Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psych 2009;80:928-30. 3. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society- European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson s disease. Europ J Neurol 2006;13:1186-1202. 4. Aarsland D, Marsh L, Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson s Disease. Mov Dis 2009;15:2175-86. 5. Hasnain M, Vieweg VR, Baron MS et al. Pharmacological management of psychosis in elderly patients with parkinsonism. Am J Med 2009;122:614-22.

Produksjon: Avdeling for informasjon og samfunnskontakt, SUS. Nasjonalt Kompetansesenter for Bevegelsesforstyrrelser (NKB) Stavanger Universitetssjukehus Postboks 8100 4068 Stavanger 20