Regulering av karbohydratstoffskiftet DEL I : Oppsummering og oversikt sentrale hormoner og organer i regulering av karbohydratstoffskiftet: Bukspyttkjertel : insulin, glukagon Binyrebark/marg : kortisol/adrenalin opptak av næringsstoffer i ulike vev (lever, muskel, fettvev, hjerne) DEL II : Blodsukkerregulering i ulike organ cellulær regulering av nedbrytning og syntese av karbohydrater hormonell regulering av karbohydratmetabolismen Diabetes DEL III : Glukosemåling (2.11, 3.11)
Relevante læringsmål: 2.1.1.6 gjøre rede for hovedfunksjonene =l karbohydrater, lipider, nukleinsyrer og proteiner 2.1.1.8 beskrive nedbry=ngen av glykogen, disakkarider, monosakkarider og fecsyrer, og forklare hvordan slik nedbry=ng er koplet =l dannelse av ATP 2.1.1.9 beskrive syntesen av glukose og glykogen 2.1.1.18 forklare hvordan enzymers ak=vitet kan reguleres i cellene 2.1.2.5 Beskrive biologiske membraner, reseptorer og hormoner Endokrinologien kommer i detalj i ID Relevant studiemateriell: Lehninger; Principles of biochemistry, 6 th Ed., KapiCel 12, 15, 23 LippincoC s; Biochemistry, 6 th Ed., KapiCel (8, 9, 10, 11, 12) 23, 24, 25 Alberts: Essen=al Cell Biology 4 th Ed., KapiCel 16 (Baynes; Medical biochemistry, 4 th Ed., KapiCel 21)
Metabolisme : kommunikasjon mellom organ Energiomsetning: Lever, muskler, fettvev, hjerne Systemisk regulering: Hormoner Nervesystemet Tilgang på substrat
Hormoner : det endokrine systemet
Det endokrine system Endokrin: gresk Endon=betyr innenfor, Krinein= frigjøre Det endokrine system regulerer kroppens funksjoner sammen med nervesystemet Det endokrine systemet reagerer langsommere og virker over lenger tid enn nervestyrte prosesser Ubalanse i hormonsystemet medfører ofte alvorlige fysiske eller psykiske lidelser
Det endokrine system Endokrin: gresk Endon=betyr innenfor, Krinein= frigjøre Alle organer i det endokrine system er kjertler Endokrine kjertler skiller ut hormoner til det intercellulære rom som deretter diffunderer inn i blodbanen Exokrine kjertler skiller ut sine produkter i hulrom (galleblære, talgkjertler.) For at et hormon skal gi en bestemt virkning, må det først binde seg til en spesifikk reseptor på eller i den hormonfølsomme cellen
Hormoner : kommunikasjon mellom organ
Hormonell regulering av karbohydratstoffskiftet Blodglukosenivået holdes stabilt ved kombinert hormonell regulering av spesielt lever, muskelvev og fettvev - balansering av glukoselagring, glukosedannelse og energiproduksjon Insulin (bukspyttkjertel) signaliserer at blodglukosenivået er for høyt og at glukose må tas opp og lagres i vev Glukagon (bukspyttkjertel) signaliserer at blodglukosenivået er for lavt og får vev til å frigjøre glukose samt syntetisere glukose Adrenalin (binyremarg) frigjøres i blodet for å klargjøre muskler, lunger og hjerte raskt for høyere aktivitet. Økt tilgjengelighet av glukose Kortisol (binyrebark) bidrar til kroppens håndtering av stress over tid. Økt tilgjengelighet av glukose
Endokrint vev i pankreas/bukspyttkjertelen (20%) (75%) (<5%) Insulin Glukagon Somatostatin Figure 23-24 Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition Snitt av øyvev farget med hematoxylin-eosin (a), antistoffer mot insulin (b), antistoffer mot glukagon (c). α-cellene som skiller ut glukagon finnes i periferien av øyvevet.
Insulin syntese i β-celler
Glukoseindusert insulinsekresjon i β-celler 1. Glukoseopptak GLUT2 fasilitert diffusjon 2. Økt ATP : glukose katabolisme 3. K+ kanaler lukkes è membran depolarisering 4. Ca2+ kanaler åpnes è økt [Ca2+] [K e+ ] 5 mm 5. Exocytose av insulin (degranulering) Glukokinase er glukosesensor! Sulfonylurea [K i+ ] 140 mm
Insulin regulerer mange trinn i energi metabolismen Mer detaljer om hvordan insulinreseptoren virker kommer i ID. Det mest potente anabole hormonet som er kjent Stimulerer syntese og lagring av karbohydrater, lipider og proteiner og hemmer frigjøring av disse ut i sirkulasjonen Stimulerer opptak av glukose, aminosyrer og fettsyrer i celler Øker ekspresjon eller aktiviteten av enzymer som katalyserer glykogen, lipid og proteinsyntese, og hemmer enzymer som bryter disse ned
Før Insulin JL on 12/15/22 and 2 mo later Før insulin ble oppdaget i 1921 døde alle med type 1 diabetes innen uker til år etter debut
Nobel Prize in 1923: Banting, Macleod, Best, Collip
Normal Langerhansk øy Langerhansk øy ved type 1 diabetes Karakteristisk patologi ved type 1 diabetes: glutamic acid decarboxylase Autoantistoffer mot forskjellige β-celle antigener (insulin, GAD65, GAD67, ICA512, IA-2) Insulitt (T-celler, B-celler, makrofager og NK-celler) Triggeren for den autoimmune reaksjonen er kompleks og involverer både genetisk predisponering og miljøfaktorer Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 1997
Insulin og Glukagon er mothormoner i regulering av blodsukkernivå http://en.wikipedia.org/wiki/glucagon
Høyt blodsukker: Insulin (anabolsk) Lavt blodsukker: Glukagon (katabolsk) polypeptidkjede som består av 29 aminosyrer Oppdaget i 1923 av Kimball and Murlin
Binyrene Binyrebark og Binyremarg
Binyrene Binyrebarken Zona reticularis syntetiserer og skiller ut små mengder kjønnshormoner (androgener) Zona glomerulosa syntetiserer mineralkortikosteroider Viktigst er aldosteron som øker Na + opptaket i nyrene Zona fasciculata syntetiserer glukokortikosteroider kortisol, kortison øker glukoneogenesen og glykogenolysen (øker blodglukose) hemmer også immunsystemets funksjoner
Cushings syndrom Før behandling 2 år etter behandling Sykdomsbilde forårsaket av for høye nivå av kortisol. Kan skyldes inntak av glukokortikoider (kortison), eller forhøyet produksjon av ACTH fra hypofyseframlappen (skyldes ofte adenokarsinom svulst) eller økt kortisol fra binyrebarken Karakteristisk: måneansikt diabetes infeksjonssykdommer
Binyrebarken og kortisol (stresshormonet) Kortisol (hydrokortison) virker på muskler, lever og fettvev Hovedeffekt: opprettholde glukosenivået ved stress og sult Virker langsomt Induseres av stress (frykt, smerte, blødninger, infeksjoner, hypoglykemi, sult) (mer om kortisol kommer i ID)
Binyrene Binyremargen Binyremargen skiller ut adrenalin og noradrenalin. Impulser fra det sympatiske nervesystem (aktiveres i krisesituasjoner) stimulerer binyremargen til å skille ut adrenalin/noradrenalin til blodbanen BØØØ! - Hjerteklapp
Binyremargen og katekolaminer katekolgruppe Katekolaminer dannes fra tyrosin Dopamin hjernen Adrenalin - binyremargen Noradrenalin binyremargen og hjernen Stress gir høye katekolamin-nivåer i blodet Noradrenalin Adrenalin Ved lavt blodsukker produseres adrenalin Adrenalin øker stoffskiftet og blodsukkeret slik at musklene får mer næring ved : økt glykogenolyse i lever økt anaerob nedbrytning av muskelglykogen til melkesyre økt fettmobilisering i fettvev stimulere glukagonsekresjon og hemme insulinsekresjon Lehninger, 4th ed
Regulering av karbohydratstoffskiftet DEL I : Oppsummering og oversikt sentrale hormoner og organer i regulering av karbohydratstoffskiftet: Bukspyttkjertel : insulin, glukagon Binyrebark/marg : kortisol/adrenalin opptak av næringsstoffer i ulike vev (lever, muskel, fettvev, hjerne) DEL II : Blodsukkerregulering i ulike organ (4.11) cellulær regulering av nedbrytning og syntese av karbohydrater hormonell regulering av karbohydratmetabolismen Diabetes DEL III : Glukosemåling (5.11, 6.11)
Regulering av karbohydratstoffskiftet 1. Glukose (blodsukker) fra ma(nntak brukes opp e3er ca 4 (mer. Kilder (l glukose ved faste (e3er inntak av 100 g glukose) 2. Glykogenlagrene brukes opp e3er ca 10-18 (mer. Lever, muskler. 3. Glukoneogenese begynner ca 4 (mer e3er ma(nntak og er på maksimal has(ghet når glykogenlagrene er helt tomme. Lever (og nyre). Regulering av disse prosessene medfører rela=vt stabilt blodsukkernivå =l enhver =d.
Metabolisme : kommunikasjon mellom organ Energiomsetning: Lever, muskler, fettvev, hjerne Systemisk regulering: Hormoner Nervesystemet Tilgang på substrat
Glukoseopptak: GLUT proteiner EC IC 14 isoformer av GLUT er kjent Lengde: ca 500 aminosyrer Høy grad av sekvenshomologi 12 hydrofobe helixdomener
Regulering av karbohydratstoffskiftet Transport av glukose (heksoser): GLUT proteinene (SLC = solute carrier), fasilitert av [glukose] SGLT (natrium-glukose kotransportør), transport mot glukose gradient 14 GLUT proteiner inndelt i 3 klasser basert på sekvenshomologi: Klasse I GLUT 1 Uniporter. Erytrocytter, blod-hjerne, alle celler GLUT 2 Bidireksjonell, lav affinitet. Lever, tarm, beta-celler, nyretubuli. GLUT 3 Høy affinitet. Nevroner, placenta GLUT 4 Insulin-regulert. Fett, muskler. Klasse II : GLUT 5, 7, 9, 11 Klasse III : GLUT 6, 8, 10, 12 http://ajpendo.physiology.org/content/298/2/e141.long
Effekt av insulin på opptak av glukose i fett- og muskelceller
Karbohydratmetabolismen Totalbehov: ca 160 g glukose/dag CNS bruker 75% av dette Fett : 10-25 kg i en 70 kg mann nyrene 2mg/min/kg ved faste Glykogenlager: 200-500 g 75% lagres i skjelettmuskulatur, resten i lever Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 1997 NIMGU: Ikke-insulinavhengig glukoseopptak (hovedsakelig GLUT-1 and GLUT-3) cats: katekolaminer, cort: kortisol, glcg: glukagon, ins: insulin, NEFA: non-esterified fatty acid + stimulerer og - hemmer
Flere veier å gå for glukose 6- fosfat i lever
Metabolisme : kommunikasjon mellom organ Energiomsetning: Lever, muskler, fettvev, hjerne Systemisk regulering: Hormoner Nervesystemet Tilgang på substrat Regulering av sentrale enzymer: Allosterisk aktivering og hemming Kovalent modifikasjon Regulering av syntese
Faktorer som påvirker enzymaktivitet
Anabolske spor: Glykogensyntese Glykogen syntase Glukose-6fosfatase Glykogen fosforylase Katabolske spor: Glykogenolyse Heksokinase Enzymene FBPase-1 og PFK-1 Glycerol fra TAG omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Glukoneogenese Glykolyse Pyruvatkinase Alanine
Glukokinase (heksokinase IV) reguleres av sekvestrering i kjernen og transkripsjon
Anabolske spor: Glykogensyntese Glycogen synthase Glucose-6phosphatase ê FBPase-1 Glycogen phosphorylase Katabolske spor: Glykogenolyse Hexokinase é PFK-1 Økes av Insulin Senkes av Glukagon Enzymene FBPase-1 og PFK-1 Glycerol fra TAG omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Glykoneogenese Glykolyse Pyruvatkinase Alanine
Omvei 2: Fruktose- 1,6- bisfosfatase- 1 og Fosfo- fruktokinase- 1 er omvendt regulert Fosfo-fruktokinase-1 Fruktose-1,6-bifosfatase-1 Omvendt allosterisk regulering ved adenin nukleo(der. PFK- 1 (glykolysen) hemmes av ATP og s(muleres av AMP. FBPase- 1 (glukoneogenesen) hemmes av AMP.
Allosterisk regulering av Fosfo- fruktokinase- 1
Omvei 2: Fruktose- 2,6- bisfosfat (F26BP) er en potent allosterisk regulator av PFK- 1 og FBPase- 1. Cellulær [F26BP] reguleres raskt av glukagon (- ) og insulin (+). Glukagon øker blodsukkernivået og insulin senker blodsukkernivået. F26BP utøver effekten av glukagon og insulin.
Regulering av blodsukker via fruktose 2,6- bisfosfat Glukagon: senker [F26BP] Glykolyse GNG Blodsukker Insulin: øker [F26BP] Glykolyse GNG Blodsukker
Hormonell regulering av glykogensyntese og glykogenolyse Stimuleres av insulin Glucose-6fosfatase (i lever) Hexokinase Glykogensyntase Glykogenfosforylase a Stimuleres av glukagon og adrenalin Glukagon senker produksjonen av fruktose 2,6-bifosfat Insulin øker produksjonen av fruktose 2,6-bifosfat
Insulin kontroll av glykogensyntese i muskler
Anabolske spor: Glykogensyntese Glycogen synthase Glucose-6phosphatase Glycogen phosphorylase Katabolske spor: Glykogenolyse Hexokinase Enzymene FBPase-1 og PFK-1 Økes av Insulin Senkes av Glukagon Glycerol fra TAG omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Glykoneogenese Glykolyse Pyruvatkinase Alanine Inaktiveres av glukagon i lever
Regulering av blodglukosen Lavt blodsukker glukagon Høyt blodsukker insulin Figure 23-23 Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition, and Figure from Pearson Education, Inc.
Virkninger av insulin etter et måltid I: spor som stimuleres av insulin I I I I I I, gjennom økt fettsyresyntese I I I TAG: triacylglycerol; glycerol med tre fettsyrer, også kalt triglycerid Insulin stimulerer opptak av glukose i muskler og fettvev, og omdanning av glukoseoverskudd til glykogen og fett Lehninger, 4th ed
Virkninger av glukagon ved faste G: spor som stimuleres av glukagon G G G G Glukagon stimulerer syntese og frigjøring av glukose fra levra, og nedbrytning av triacylglyserol fra fettvev
Motreguleringshormoner ved hypoglykemi (stress): adrenalin, glukagon, kortisol og veksthormon GH øker proteinsyntesen i alle kroppens celler, øker mobilisering av fettsyrer fra fettvev, senker utnyttelsen av glukose. Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 2003
Metabolisme i lever ved langvarig faste eller i ukontrollert diabetes mellitus (type 1 diabetes) Ketonlegemer: acetoacetat, hydroksybutyrat og aceton
Forbruk av ulike energikilder ved trening Fe3 og glykogen ved lav ak(vitet Fe3 og (mer) glykogen ved økende ak(vitet Ca like mye fe3 og glykogen ved høy ak(vitet IdreC og energiomsetning
Sammendrag Insulin senker blodglukosen ved å øke opptak av glukose i muskler og fettvev (GLUT4) øke glykolysen og glykogensyntesen Glukose stimulerer insulinproduksjon fra beta-celler via ATP-styrte K + og spenningsstyrte Ca 2+ ionekanaler Hormonell regulering av glykolysen og glukoneogenesen utføres av fruktose-2,6-bifosfat Adrenalin og glukagon gir hurtig frigjøring av glukose ved å binde seg til GPCR og indusere intracellulære kaskadeeffekter som stimulerer glukoneogenese og glykogenolyse Motreguleringshormoner for lavt blodsukker: glukagon, adrenalin, kortisol og veksthormon http://www.biology-online.org/4/3_blood_sugar.htm
Blodglukose (mmol/l) BLODSUKKER Blodglukose (mmol/l) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 9,0 10 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 8 6 4 2 Glukosemåling, 5 & 6. november 2014 0 10 Glukosemåling, 6. november 2014 20 30 40 2,0 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 Tid etter MINUTES glukoseopptak 60 80 (min) 100 120 Tid etter glukoseopptak (min) 60 90 120 GRUPPE 2 GRUPPE 1 Parti 2 Parti Parti 1 2 Parti 1 Johanne