KAPITEL 11. REAKSJNER MED ALALKANER: NUKLEFILE SUBSTITUSJNER G ELIMINASJNER.
1. PPDAGELSE AV WALDEN INVERSJN T80 Walden oppdaget at (+) eplesyre og (-) eplesyre kan gå over i hverandre. Denne oppdagelsen viste at en eller flere reaksjoner som involverer inversjon av konfigurasjon rundt det kirale senteret må ha skjedd. 2. STEREKJEMI I NUKLEFILE SUBSTITUSJNER T81 Kenyon og Phillips oppdaget at ved nukleofil substitusjon av tosylat med etanat skjedde det en inversjon av konfigurasjon. De konkluderte med at nukleofile substitusjonsreaksjoner med primære og sekundære haloalkaner alltid skjer med inversjon av konfigurasjon. ppgave 11.1 vilket produkt vil du forvente i en nukleofil substitusjonsreaksjon med (S)-2-bromheksan med etanationet, C 3C -? Anta at det skjer en inversjon av konfigurasjon. Vis stereokjemi både i reaktant og produkt. Identifiser den utgående gruppen og det kirale senteret. Tegn et karbonskjellet av produktet med invertert konfigurasjon på det kirale senteret. Erstatt den utgående gruppen med den nukleofil reaktanten. S C 3 C - CC 3 R 3. KINETIKK I NUKLEFILE SUBSTITUSJNER Reaksjonshastigheten er hastigheten for omdannelse av reaktanter til produkter. I en S N2 reaksjon vil reaksjonshastigheten avhenge av konsentrasjonen av både haloalkanet og nukleofilen. Denne type reaksjon er en 2. ordens reaksjon. astighet = k [Nu][RX] k har benevning L/(mol s) 4. S N2 REAKSJNEN T82 T83 Mekanismen i en S N2 reaksjon må ta hensyn til både observert stereokjemi og observert kinetikk. Reaksjonen finner sted i et trinn uten intermediat. Nukleofiler angriper substratet fra motsatt side av der den utgående gruppen forlater substratet. Denne type angrep forklarer inversjon av konfigurasjon I transition state dannes nye bindinger samtidig med at gamle bindinger brytes. Negativ ladning deles mellom den angripende nukleofilen og den utgående gruppen. 2
De tre andre bindingene til karbon ligger alle i samme plan. Både substratet og nukleofilen inngår i det hastighetsbestemmende trinnet. ppgave 11.2 vilket produkt forventer du fra en S N2 reaksjon mellom - og (R)-2-brombutan. Vis stereokjemi både i reaktant og produkt. 3 C C 3 - C 2 C 3 C 2 C 3 + - ppgave 11.3 Assigner konfigurasjon til følgende substans og tegn strukturen av produktet som vil resultere i nukleofil substitusjon med S - S - + 3 C C 3 C C C S C 3 3 C C 3 C C C R S C 3 + - ppgave 11.4 Et bevis for at for at baksideangrep skjer i S N2 reaksjoner er at følgende bromoalkan ikke undergår substitusjonsreaksjon med hydroksid. Lag en molekylmodell og foreslå årsaker til mangel på reaktivitet. I dette molekylet kan hydroksid ikke gå inn fra baksiden av bromalkanet 5. KARAKTERISTISKE TREKK VED S N2 REAKSJNEN T84 Forandringer i energinivå hos reaktanter eller transition state påvirker reaksjonshastigheten. Substratet Reaksjonshastigheten avtar når substratet blir mer voluminøst. Substrat etter økende reaktivitet: tertiært, neopentyl, sekundært, primært og metyl. S N2 reaksjoner kan kun skje på steder med liten hindring for nukleofilt angrep. Vinyl og aryl halogenider er ikke reaktive i S N2 reaksjoner. Nukleofilen Alle species med ledige elektronpar kan virke som nukleofiler. Reaktivitet av en nukleofil er avhengig av reaksjonsbetingelsene. 3
Generelt er det en sammenheng mellom basestyrke og nukleofilisitet. Nukleofilisiteten øker når man går nedover i en kolonne i periodesystemet. Negativt ladde nukleofiler er generelt mer reaktive enn nøytrale nukleofiler. Den utgående gruppen Generelt er det beste utgående gruppene de som er best til å stabilisere negativ ladning. Vanligvis er de beste utgående gruppene de svakeste basene. Gode utgående grupper senker energien av transition state. Dårlige utgående grupper er F -, -, R - og 2N -. Løsningsmiddelet Polare protiske løsningsmiddel senker hastigheten av S N2 reaksjoner ved å senke reaktiviteten av nukleofilen Polare aprotiske løsningsmiddel øker energien av grunntilstanden til nukleofilen og gjør den derved mer reaktiv. ppsummering Sterisk hindring hever energien i transition state. Dette gir økt G og senker reaksjonshastigheten. Mer reaktive nukleofiler har høyere energi i grunntilstanden. Dette gir lavere G og øker reaksjonshastigheten. Gode utgående grupper senker energien av transition state. Dette gir lavere G og øker reaksjonshastigheten. Polare protiske løsningsmiddel solvatiserer nukleofilen, senker energien av grunntilstanden og øker G og senker reaksjonshastigheten. Polare aprotiske løsningsmiddel solvatiserer ikke nukleofilen hever energien av grunntilstanden, senker G og øker reaksjonshastigheten. ppgave 11.5 vilket produkt forventer du fra S N2 reaksjonen mellom 1-brombutan med hver av de følgende? a. NaI b. K + I - I + - + - + c. -C C-Li 4
+ CC - CC + d. N 3 + N 3 N3 +- ppgave 11.6 vilken substans i hver av følgende par er mest reaktiv som nukleofil. a. (C 3) 2N - eller (C 3) 2N (C 3) 2N - er mer nukleofil fordi den er mer basisk enn (C 3) 2N og fordi en negativt ladd nukleofil er mer nukleofil enn en nøytral nukleofil. b. (C 3) 3B eller (C 3) 3N (C 3) 3N er mer nukleofil enn (C 3) 3B fordi (C 3) 3B er en ikke-nukleofil da den ikke har ledige elektronpar. c. 2 eller 2S 2S er mer nukleofil enn 2 fordi nukleofilisiteten øker når man går ned langs en kolonne i periodesystemet. ppgave 11.7 Ranger følgende forbindelser etter deres forventede reaktivitet i S N2 reaksjoner. C 3, C 3Tos, (C 3) 3CCl, (C 3) 2CCl I dette eksemplet sammenlikner vi to effekter effekten av substratet og effekten av den utgående gruppen. Tertiære substrater er mindre reaktive enn sekundære substrater som er mindre reaktive enn primære substrater. Minst reaktiv Mest reaktiv (C 3) 3CCl <(C 3) 2CCl < C 3 < C 3Tos ppgave 11.8 rganiske løsningsmiddel som benzen, dietyleter og kloroform er verken protiske eller sterkt polare. vilken effekt vil du forvente av disse løsningsmidlene har på reaktiviteten i en S N2 reaksjon? Polare protiske løsningsmiddel stabiliserer ladning på transition state ved solvatisering og stabiliserer også nukleofilen ved hydrogenbinding. Polare aprotiske løsningsmiddel stabiliserer den ladde transition state ved solvatisering, men ikke nukleofilen ved hydrogenbinding. Siden energinivået av nukleofilen er høyere er G mindre og reaksjonen hurtigere i polare aprotiske løsningsmiddel enn i polare protiske løsningsmiddel Ikke-polare løsningsmiddel stabiliserer verken nukleofilen eller transition state. G er derfor høyere i ikke-polare løsningsmiddel enn i polare løsningsmiddel og reaksjonshastigheten er langsommere. 5
6. S N1 REAKSJNEN Under visse betingelser er tertiære haloalkaner mer reaktive enn primære og sekundære haloalkaner. Slike reaksjoner må foregå ved en annen mekanisme enn S N2. 7. KINETIKK I S N1 REAKSJNEN T85 Reaksjonshastigheten av et tertiært haloalkan med vann er kun avhengig av konsentrasjonen av haloalkan. Reaksjonen er av 1. orden med hastighet = k[rx] astighetsuttrykket viser at kun RX er involvert i det langsomme hastighetsbestemmende trinn. Nukleofilen er involvert i et annet hurtigere trinn. astighetsuttrykket viser at det må være minst to trinn i reaksjonen. I S N1 reaksjoner vil langsom dissosiasjon av substratet følges av hurtig reaksjon med nukleofilen. 8. STEREKJEMI I S N1 REAKSJNEN. T86 T87 En S N1 reaksjon av en enantiomer produserer et rasemisk produkt fordi S N1 reaksjonen går via et plant akiralt intermediat. Få S N1 reaksjoner gir fullstendig rasemisering. Ioneparet som dannes av den utgående gruppen og karbokationer vil noen ganger sperre den ene siden av karbokationet og angrep skjer før den utgående gruppene har diffundert bort. ppgave 11.9 vilke produkter forventer du fra reaksjonen av (S)-3-klor-3-metyloktan med eddiksyre? Vis stereokjemien i både reaktant og produkt. Cl + S + Cl - Etanat kan angripe på begge sider av det plane akirale karbokation intermediatet og resulter i en blanding av R og S enantiomere etanater. Forholdet mellom enantiomere er trolig nærme 50:50. ppgave 11.10 Assigner konfigurasjon til følgende substrat og vis stereokjemien og vis identiteten til produktet du får ved S N1 reaksjon med vann. S substratet reager med vann for å danne en blanding av R og S alkoholer. Forholdet mellom enantiomere er nære 50:50 R S 2 S R 6
ppgave 11.11 Blant de mange eksempler på S N1 reaksjoner med ufullstendig rasemisering er et eksempel rapportert av Winstein i 1952. Den optisk rene tosylatet av 2,2-dimetyl-1-fenylpropan-1-ol ([α] D = -30,3º ) ble varmet i eddiksyre for å gi det korresponderende etanat ([α] D = +5,3º ). Dersom det hadde vært fullstendig inversjon ville det optisk rene etanatet ha [α] D = +53,6º. vilken prosent rasemisering og hvilken prosent inversjon har skjedd i prosessen? Dersom prosessen hadde skjedd med fullstendig inversjon ville produktet ha spesifikk rotasjon lik +53,6º. Dersom det hadde vært fullstendig ville [α] D være lik 0. +5,3º/+53,6º = 0,099 = 9,9% 9,9% av den originale tosylate ble invertert. 90,1 % av produktet ble rasemisert. 9. KARAKTERISTISKE TREKK VED S N1 REAKSJNEN. T88 T89 Faktorer som senker G vil øke reaksjonshastigheten. Substratet Jo mer stabilt karbokationintermediat jo hurtigere er S N1 reaksjonen. Substrater i rekkefølge etter økende reaktivitet: metyl, primær, sekundære og allyl og benzyl, tertiær. Allyliske og benzyliske substrat er også reaktive i S N2 reaksjoner. Den utgående gruppen De beste utgående grupper er konjugerte baser til sterke syrer I S N1 reaksjoner kan vann være en utgående gruppen. Forandringer i nukleofilen har ingen effekt på hastigheten av S N1 reaksjoner. Forandring i løsningsmiddel. Polare løsningsmiddel (med høy dielektrisitetskonstant) øker hastigheten av S N1 reaksjoner. Polare løsningsmiddel stabiliserer karbokationet, som er intermediat, mer enn det stabiliserer reaktantene. Dette gir lavere G. Polare løsningsmiddel stabiliserer ved at løsningsmiddelmolekyl orienterer seg rundt karbokationet med den elektronrike enden mot den positive ladningen. ppsummering De beste substratene er de som danner stabile karbokation. Gode utgående grupper senker energien av den transition state som leder til karbokationet og øker derved reaksjonshastigheten. Polare løsningsmiddel stabiliserer kationet, som er intermediat, og øker reaksjonshastigheten. 7
ppgave 11.12 Ranger følgende substanser etter deres forventede reaktivitet i S N1 reaksjoner. S N1 reaktivitet er relatert til stabilitet av karbokation. Substrat som danner de mest stabile karbokation er de mest reaktive i S N1 reaksjoner. 2C=C << C 3C 2 < C 3CC 3 < 2C=C-C-C 3 Vinylisk << primær < sekundær < allylisk. ppgave 11.13 I S N1 reaksjoner reagerer 2-brombut-1-en og 1-brombut-2-en med nesten samme hastighet til tross for at det ene er et sekundært halogenid og det andre er et primært halogenid. Forklar dette. De to brombutenene danner det samme allyliske karbokation. ppgave 11.14 1,2-difenyl-1-klor-tan reagerer med det nukleofile fluoridionet og trietylamin med samme hastighet, selv om den ene er nøytral og den andre er ladd forklar dette. Cl Nukleofil substitusjon av 1,2-difenyl-1-kloretan går via en S N1 mekanisme. Dette skyldes at karbokation intermediatet stabiliseres via resonans. I en S N1 reaksjon er det hastighetsbestemmende trinn dannelse av karbokationet. Alle senere trinn skjer hurtigere og påvirker ikke reaksjonshastigheten. Etter dannelse av karbokationet vil hastigheten ikke være avhengig av nukleofilen som kombinerer med karbokationet. I dette eksemplet reagerer F - og (C 3C 2) 3N med samme hastighet. ppgave 11.15 Forutsi om substitusjonsreaksjonene nedenfor følger en S N1 eller S N2 mekanisme. a. Cl C 3 Cl b. Na + - SC 3 C 3 CN S 8
Begge substrat har allyliske grupper som kan reagere enten ved S N1 eller S N2 mekanisme. Reaksjonsmekanismen bestemmes av den utgående gruppen, løsningsmiddelet og nukleofilen. (a) Reaksjonen skjer vanligvis via en S N1 mekanisme. Cl omdanner den dårlige utgående gruppen til en utmerket utgående gruppe 2, og det polare løsningsmiddelet stabiliserer karbokation intermediatet, som er et resonansstabilisert allylisk karbokation. (b) Denne reaksjonen finner sted i et polart aprotisk løsningsmiddel og nukleofilen og den utgående gruppen er begge reaktive. Det er meget sannsynlig at reaksjonen går via en S N2 mekanisme. 10. ELIMINASJNSREAKSJNER I ALALKANER: ZAITSEVS REGEL. I tillegg til substitusjon kan en basisk nukleofil også forårsake eliminasjon av X fra et haloalkan slik at det dannes en karbon-karbon dobbeltbinding. En blanding av produkter med dobbeltbinding vil vanligvis dannes, med det produktet som er mest substituert er vanligvis hovedproduktet. Dette kalles Zaitsevs regel. Dannelse av dobbeltbindinger kan skje via flere mekanismer, men vi skal kun studere to av disse. ppgave 11.16 vilke produkter forventer du fra eliminasjonsreaksjoner av følgende haloalkaner? va er hovedproduktet? a. 3-brom-2-metylpentan b. base 2-metylpent-2-en trisubstituert, major + 2-metylpent-3-en disubstituert, minor Cl base + tetrasubstituert, major trisubstituert, disubstituert, minor trisubstituert c. + major, trisubstituert minor, monosubstituert 9
11. E2 REAKSJNEN. T90, T91 Generelle trekk E2 reaksjoner finner sted når et haloalkan behandles med en sterk base. Reaksjonen skjer i et trinn uten intermediat. E2 reaksjoner følger 2. orden kinetikk E2 reaksjoner skjer alltid med periplanar geometri. Periplanar geometri er nødvendig fordi sp 3 orbitaler i reaktanten må overlappe dersom de skal bli π-orbitaler i produktet. Anti periplanar geometri foretrekkes fordi det tillater at substituentene i de to reagerende karbonatomene står staggered i forhold til hverandre. Syn periplanar geometri har man kun dersom anti periplanar geometri ikke er mulig. Perferanse for anti periplanar geometri resulterer i dannelse av dobbelbinding med spesifikk E,Z konformasjon. ppgave 11.17 vilken stereokjemi forventer du fra alkenet som fås ved E2 eliminasjon av (1R,2R)-1,2-dibrom- 1,2-difenyletan? Tegn Newman projeksjoner av den reagerende konformasjon. Ph Ph Ph Ph Ph Ph Alkenet som er produkt er (Z)-1-brom-1,2-difenyleten ppgave 11.18 vilken stereokjemi forventer du fra det trisubstituerete alken som fås ved E2 eliminasjon av følgende haloalkan ved behandling med K. C 3 C 2 C 3 3 C C 3 C 2 C 3 3 C 3 C C 2 C 3 C 3 12. ELIMINASJNS REAKSJNER G SYKLEKSAN KNFRMASJNER Kjemien i substituerte sykloheksaner kontrolleres av deres konformasjoner. Preferanse for antiperiplanar geometri for E2 reaksjoner kan imøtekommes kun dersom atomene som elimineres står trans diaksialt. trans-1-klor-2-isopropylsykloheksan reagerer 200 ganger hurtigere enn cis-1-klor-2-isopropylsykloheksan. I trans-1-klor-2-isopropylsykloheksan er gruppene som skal elimineres trans diaksiale i den mest gunstige posisjonen og Zaitsev produktet dannes. I cis-1-klor-2-isopropyl-sykloheksan må man gå via en konformer med høyere energi og non- Zatisev produktet dannes. 10
ppgave 11.19 vilken isomer forventer at hurtigst undergår E2 eliminasjon reaksjon, trans-1-brom-4-tertbutylsykloheksan eller cis-1-brom-4-tert-butylsykloheksan? Tegn hvert av molekylene i dets mest stabile stolkonformasjon og begrunn svaret. (C 3 ) 3 C (C 3 ) 3 C Den mest stabile konformasjon av hver av de to isomere er avbildet ovenfor. Den store tertbutylgruppen er ekvatorial i den mest stabile konformasjonen. Cis isomeren reagerer hurtigere under E2 betingelser fordi og står i anti periplanar stilling som favoriserer E2 eliminasjon. 13. DEUTERIUM ISTP EFFEKTEN. I en reaksjon der en C- binding spaltes i det hastighetsbestemmende trinnet vil reaksjonshastigheten avta når -D byttes ut med -. Denne effekten observeres i E2 reaksjoner og disse reaksjonene må derfor involvere at en C- binding brytes i det hastighetsbestemmende trinnet 14. E1 REAKSJNEN. En E1 reaksjon vil finne sted når intermediat karbokationet i en S N1 taper + slik at det dannes en C=C binding. E1 reaksjoner skjer vanligvis i konkurranse med S N1 reaksjoner. E1 reaksjoner viser 1. orden kinetikk. De er ingen geometriske krav til gruppene som skal elimineres og det mest stabile Zaitsev produktet dannes. Deuteriumisotopeffekten observeres ikke. Dette viser at C- bindinger brytes etter det hastighetsbestemmende trinnet. 15. PPSUMMERING AV REAKTIVITET: S N1 S N2 E1 G E2. Primære haloalkaner S N2 reaksjoner vil vanligvis observeres. E2 reaksjoner finner sted dersom sterke og voluminøse baser benyttes. Sekundære haloalkaner S N2 og E2 reaksjoner konkurrerer Sterke baser promoterer E2 eliminasjon. 11
Sekundære haloalkaner (spesielt allyliske og benzyliske halogenider) kan reagere ved S N1 og E1 mekanismer dersom det benyttes en svakt basisk nukleofil og et protisk løsningsmiddel. Tertiære haloalkaner. Under basiske betingelser favoriseres E2 eliminasjon. S N1 og E1 produkter dannes under ikke-basiske betingelser. ppgave 11.20 Avgjør for hver av følgende reaksjoner om de mest sannsynlig er S N1, S N2, E1 eller E2: a + NaN N 3 3 1-brombutan 1-azidbutan Reaksjonen skjer via en S N2 mekanisme fordi substratet er primært, nukleofilen er ikke-basisk og produktet er et substitusjonsprodukt. b. Cl 3-klorpentan + K Dette er en E2 reaksjon da et sekundært halogenid reagerer med en sterk base for å gi et eliminasjonsprodukt. c. Cl + C 3 C 16. SUBSTITUSJNSREAKSJNER I SYNTESE. Alkylering av acetylid anioner er en S N2 reaksjon. E2 produkter dannes dersom substratet er et sekundært eller tertiært haloalkan. Fremstilling av haloalkaner fra alkoholer og X. Reaksjoner med tertiære alkoholer skjer via en S N1 mekanisme. Reaksjon med sekundære og primære alkoholer skjer via en S N2 mekanisme. Fremstilling av alkylbromider fra alkoholer og P 3. P 3 omdanner en dårlig (-) utgående gruppe til en god utgående gruppe som kan erstattes av --. 12