Patentstyret Postboks 8160 Dept 0033 Oslo Patentavdelingen Dato 3. september 2014 Deres ref. 20031183 Vår ref. E29031 KOH/HBA Norsk patentsøknad nr. 20031183 Vaksine - SmithKline Beecham Biologicals SA Det vises til Patentstyrets skriv av 6. juni 2014 i ovenfor nevnte patentsøknad. Vedlagt oversendes et nytt kravsett som ønskes lagt til grunn for søknadens videre behandling. Det vedlagte kravsettet tilsvarer kravene som nylig er funnet godtakbare av Board of Appeal i EPO i sak T1915/10. Den fullstendige avgjørelsen er foreløpig ikke tilgjengelig. Det vedlegges imidlertid et brev fra Board of Appeal som rapporterer at Board of Appeal har funnet at Auxiliary request inngitt sammen med angivelsen av grunnlaget for appellen oppfyller kravene i henhold til EPC. Det vedlegges også en kopi av auxiliary request som har samme omfang som det endrede krav 1. Endinger Krav 1 er begrenset til en kombinasjon av PhtD og detoksifisert pneumolysin. Dette kravomfanget er funnet godtakbart av Board of Appeal EPO. Endingen har basis på side 7, linje 12-13. Oppfinnelseshøyde De grunnleggende argumentene for oppfinnelseshøyde er allerede presentert i våre tidligere besvarelser. Noen ytterligere punkter skal tilføyes for å imøtekomme Behandlende medlems innvendinger: Det er enighet om at D1 kan anses som den nærmest liggende kjente teknikken siden den beskriver kombinasjoner av pneumokokkiske proteiner, hvorav noen var i stand til å tilveiebringe en forbedring i beskyttelse når de ble kombinert, og andre hvor nivået av beskyttelse forble ved nivået tilveiebrakt ved et enkelt pneumokokkisk protein når de ble kombinert. Zacco Norway AS Haakon VII s gate 2 P.O. Box 2003 Vika NO-0125 Oslo, Norway Tel.: +47 22 91 04 00 Fax: +47 22 91 05 00 e-mail: info.norway@zacco.com www.zacco.com CVR No: NO 982 702 887 MVA European patent and trademark attorneys 1/7
Det tekniske problemet kan anses som hvorledes å tilveiebringe en ytterligere kombinasjon av S. pneumoniae proteiner som kombineres for å fremstille en immunogen sammensetning med forbedret immunogenisitet. Dette er et vanskeligere problem å løse enn problemet foreslått av Behandlende medlem, siden det krever at en forbedring oppnås ved kombinering av kombinasjonen av antigener. Dette vanskeligere tekniske problemet løses fullt ut ved den foreslåtte løsningen med en kombinasjon av detoksifisert pneumolysin og PhtD som angitt i de eksperimentelle data som allerede er fremlagt under behandlingen av saken. Behandlende medlem anerkjenner at resultatene viser at det er fordelaktig å kombinere PhtD med pneumolysin, men kritiserer imidlertid forbedringen for å være additiv. Denne kritikken er ikke berettiget, spesielt innenfor vaksinefeltet hvor det er vanlig at blandingen av to antigener i en sprøyte fører til immuninterferens med de to antigene hvilket gir en lavere immunrespons enn hvert antigen alene. De fremlagte resultatene viser uventede funn. D1 selv viste at noen kombinasjoner av antigener ikke førte til noen økning av beskyttelse sammenlignet med den som fremkalles ved ett av proteinene alene (pneumolysin og PsaA ville være et eksempel på en slik kombinasjon). Derfor foreligger det ingen forventning om suksess med å oppnå en forøket beskyttelse når en ny kombinasjon kombineres. Kombinasjonen av pneumolysin og PhtD var tilgjengelig for fagmannen fra læren i D1 og D2, imidlertid kunne fagmannen ha valgt mange ytterligere kombinasjoner av pneumokokkiske proteiner fra utvalget på over 2000 pneumokokkiske kombinasjoner som er tilgjengelig å velge mellom. Det ville ikke foreligge noen forventning om suksess med å oppnå selv en svak forbedring ved å kombinere de to pneumokokkiske proteinene i fravær av noen lære i denne retning. Musebeskyttelsesdataene viser en tilnærmet dobling av beskyttelse ved å kombinere pneumolysin og PhtD og dette i seg selv viser at det vanskeligere tekniske problemet er løst. I tillegg vister de humane kliniske forsøkene et meget uventet resultat. I hver av formuleringene anvendes en innstilt dose av pneumolysin, enten alene eller i kombinasjon ved PhtD. Det er minimal sekvenshomologi mellom pneumolysin og PhtD siden de tilhører forskjellig familier av pneumokokkiske proteiner og har meget forskjellige funksjoner. Det er derfor meget overraskende at tilsetningen av PhtD til pneumolysin skulle føre til en forøket immunrespons mot pneumolysin som demonstrert. Dette er et uventet funn og det finnes ingen lære i den tidligere kjente teknikken som ville peke i denne retning. Oppfinnelsen i henhold til krav 1 tilveiebringer følgelig en ny og meget fordelaktig kombinasjon av proteiner som ikke var antydet i den tidligere kjente teknikken og som tilveiebringer uventede fordeler. Dette har ført til at Board of Appeal ved EPO har anerkjent at det foreligger oppfinnelseshøyde og det ville forventes at det norske Patentstyret kommer til samme resultat. 2/7
Argumenter for oppfinnelseshøyde presentert i forbindelse med første uttalelse Søkeren ønsker å anvende to serier av forsøk for ytterligere å demonstrere at en kombinasjon av PhtD og pneumolysin virkelig er en meget effektiv kombinasjon av proteiner for anvendelse ved immunisering mot S. pneumoniae. For det første indikerer en musebeskyttelsesmodell at denne kombinasjonen er mer effektiv enn hvert protein alene ved beskyttelse av mus mot en utfordring med S. pneumoniae. Disse dataene ble opprinnelig inngitt til EPO den 16.08.2006 og er inntatt her for å gi letter tilgang. Beskyttelse ved immunisering med Ply og PhtD Formålet med foreliggende forsøk var å teste beskyttelsen som tilveiebringes mot S. pneumoniae naso-faryngeal kolonisering ved suboptimale doser av PhtD, Dply og kombinasjonen av begge proteiner. Grupper på 10 Balb/c hunnmus (4 uker gamle) ble immunisert intranasalt ved dager 0, 14 og 28 med 10μl av enten PhtD (0,6 μg), dply (0,2 μg), PhtD (0,6 μg) + dply (0,2 μg) eller PBS. Vaksineformuleringene administrert ved dager 0 og 14 ble supplert med 0,2 μg av E. coli labilt toksin (LT) anvendt som adjuvant. Intet LT ble tilsatt i formuleringene administrert ved dag 28. Mus ble utfordret ved dag 42 med 2x10 5 cfu av type 2 pneumococci (stamme D39). Neseutvaskinger ble samlet ved dag 6 etter utfordring og utplatet på kulturmedium for deteksjonen av pneumokokker. Resultatene ble uttrykt som prosentdelen av kulturnegative mus og analysert med Fishers eksakte statistiske test. En signifikant (p<0,003) og forbedret beskyttelse ble indusert ved kombinasjonen av PhtD og Ply sammenlignet med hvert enkelt protein. 3/7
Protection against NP carriage in mice % of culture negative mice 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PhtD dply PhtD + dply adjuvant Kliniske forsøksdata For det andre har kliniske forsøksdata senere blitt tilgjengelige som i detalj viser det uventede resultatet at immunresponsen i immuniserte pasienter var større når pneumolysin ble kombinert med PhtD. Disse data ble først inngitt til EPO den 25.09.2009 og er inntatt igjen for å lette tilgangen til dataene. Voksne ble immunisert med to doser av vaksiner inneholdende enten detoksifisert pneumolysin (dply) alene eller i kombinasjon med PhtD. Blodprøver ble tatt før immunisering og på dag 30 og dag 90 etter en eller to immuniseringer. Nivået av antidply antistoffer ble bedømt og GMC-er ble beregnet. To forskjellige formuleringer (F1 og F2) ble testet. Resultatene for de to formuleringene er vist på grafen nedenfor. An tidp LY G M C (L U/ ml ) Hver serie av tre søyler vedrører GMC-en av anti-ply antistoffer før immunisering, GMCen av anti-ply antistoffer på dag 30 etter en immunisering og GMC-en av anti-ply antistoffer på dag 90 etter 2 immuniseringer. En sammenligning av Ply F1 og Ply + PhtD 4/7
F1 viser at immunresponsen mot Ply er større når Ply kombineres med PhtD på prøver fra dag 30 og dag 90. Det samme gjelder i den andre formuleringen når Ply F2 sammenlignes med Ply + PhtD F2. Siden alle fire kombinasjoner viser en forøket anti- Ply immunrespons når Ply kombineres med PhtD er det klart at PhtD forsterker anti-ply responsen. Nærværet at PhtD er i stand til å øke immunresponsen til den samme dosen av dply i to forskjellige formuleringer og ved to forskjellige tidspunkter. Oppfinnelseshøyde av krav 1 ved å anvende problem/løsning tilnærmelsen D1 kan anses som den nærmest liggende kjente teknikken fordi den beskriver kombinasjoner av pneumokokkiske proteiner innbefattende pneumolysin. Den er rettet mot samme formål som krav 1, dvs. en immunogen kombinasjonssammensetning rettet mot S. pneumoniae. Forskjellen mellom D1 og krav 1 er tilsatsen av PhtD til en kombinasjon omfattende pneumolysin. Det objektive tekniske problemet som skal løses er tilveiebringelse av en ytterligere kombinasjon av S. pneumoniae proteiner som kombineres for å tilveiebringe en immunogen sammensetning med forbedret immunogenisitet. Løsningen på dette problemet tilveiebrakt ved krav 1 er en kombinasjon av PhtD og pneumolysin. Det ville ikke ha vært åpenbart for fagmannen fra læren i D1 at kombinasjonen av pneumolysin og PhtD ville fremkalle en forbedret immunrespons. Læren i D1 er at noen kombinasjoner av protein (for eksempel PdB og PsaA) gir bare det samme nivået av beskyttelse som tilveiebringes av de enkelte proteinene alene (se D1 figur 1). Derfor ville fagmannen ikke forvente å generere en forbedret immunrespons ved å kombinere to tilfeldig valgte proteiner i en immunogen sammensetning. For å nå frem til kombinasjonen ifølge krav 1, ville fagmannen måtte beslutte å bevare PdB i kombinasjonen, fremfor andre virulensfaktorer nevnt i D1 (PspA og PsaA) og å kombinere PdB med ett av de fire proteinene diskutert i D2. Etterpåklokskap gjør det lettere å sette sammen denne kombinasjonen av proteiner, ved prioritetsdatoen var det imidlertid ingen lære i verken D1 eller D2 som kunne oppfordre til dette spesielle doble valget. D1 konkluderer med å foreslå at «the protective efficacies of combinations including other recently characterized virulence-associated proteins of S. pneumoniae, such as CbpA bør testes (D1, side 3032, høyre kolonne). En oversikt over pneumokokkiske virulensfaktorer fra juni 2001 (Jedrzejas 2001, D5) beskriver strukturen og funksjonen av kjente virulensfaktorer ved tidspunktet sammenfallende med foreliggende søknad. PsaA, hyluronan, pneumolysin, autolysin, PsaA, kolinbindende protein A og neuramidase er nevnt og følgelig kan disse være proteinene som D1 overveier med dette utsagnet. PhtD er ikke foreslått som et egnet protein. Tilsvarende beskriver D2 ikke at noen av proteinene nevnt er pneumokokkiske virulensfaktorer. D2 foreslår heller ikke at PhtA, PhtB, PhtD eller PhtE skulle 5/7
kombineres med proteiner fra andre familier. Den nærmeste referanse til en kombinasjon i D2 er for blandinger av PhtX proteiner: «A vaccine or vaccine composition, in accordance with the present invention may include one or more of the hereinabove described polypeptides or active fragments thereof. When employing more than one polypeptide of active fragment, such two of more polypeptides and/or active fragments may be used as a fusion of two or more polypeptide or active fragments D2, side 9, linjer 24-29. Det finnes ingen antydninger om at ytterligere kombinasjoner, så som med pneumolysin, bør foretas. Foreliggende søknad identifiserte PhtD som et utmerket immunogen for inkorporering i en immunogen sammensetning og foreslo den fordelaktige kombinasjonen av pneumolysin og PhtD. Denne kombinasjonen er ikke foreslått ved noe av den motholdte teknikken. Spesielt finnes det ingen lære i tidligere kjent teknikk som demonstrerer at Ply og PhtD kunne kombineres for å fremstille en immunogen sammensetning med forbedret immunogenisitet. Et hovedbidrag ved foreliggende søknad er å tilveiebringe ytterligere resultater vedrørende immunogenisiteten av PhtD. Mens D2 tilveiebrakt resultater hvor Pht proteiner ble immunisert i mus som enkle rekombinante proteiner, utvider søknaden kunnskapen til immunrespons av mennesker av forskjellige aldre overfor PhtD i sammenheng med den fullstendig S. pneumoniae bakterien. Dette er en kombinasjon av kapsulære polysakkarider og mange andre proteinkomponenter. Søknaden viser utmerkede resultater for PhtD i denne forbindelse, som angitt ovenfor. For eksempel viser tabell 1 på side 21 en GMC på 19 μg/ml for PhtD, tilnærmet 10 ganger høyere enn det observert for NR1xR2, Sp91 og Ply (2,3-2,5 μg/ml), når eldre pasienter ble eksponert for S. pneumoniae. Søknaden demonstrerer derfor for første gang at PhtD er et protein som bør vurderes for anvendelse, sammen med kjente virulensfaktorer i en immunogen sammensetning. Uten læren fra foreliggende søknad ville det ikke ha vært åpenbart for fagmannen å fremstille en kombinasjon av PhtD og pneumolysin, derfor anmodes det, selv uten fordelen ved de etterinnsendte data, om at oppfinnelseshøyde anerkjennes for krav 1. De etterinnsendte data demonstrerer ytterligere de forbedrede egenskapene av den immunogene sammensetningen inneholdende pneumolysin og PhtD som ikke er beskrevet i den tidligere kjente teknikken. I lys av de etterinnsendte data er det enda klarere at krav 1 innehar oppfinnelseshøyde. Vi håper at Behandlende medlem, etter fornyet vurdering i lys av ovenstående, finner å kunne være enig i dette. Med vennlig hilsen, Zacco Norway AS Vedlegg: 6/7
Nye patentkrav Auxiliary request EPO Brev fra BoA EPO 7/7