Godkjent av Statens legemiddelverk 28.11.2006 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Risperdal mikstur, oppløsning 1 mg/ml 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder: Risperidon 1 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Mikstur, oppløsning ph 3.0 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutte og kroniske schizofrene psykoser hos voksne og barn over 15 år. Mani ved bipolare lidelser. Alvorlige adferdsfortyrrelser ved autisme hos barn i alderen 5-12 år. Fortsatt behandling hos ungdom med autisme hvor behandling startet i barneårene. Alvorlige adferdsforstyrrelser hos pasienter med demens hvor aggresjon, agitasjon, eller psykotiske symptomer er uttalte og fører til økt lidelse, økt grad av invaliditet for pasienten eller at pasienten representerer en fare for seg selv eller andre. Betydelig adferdsforstyrrelser hos barn, unge og voksne med mild til moderat alvorlig psykisk utviklingshemming, hvor destruktiv adferd (f.eks. aggresjon, impulsivitet og selvbeskadigelse) er framtredende 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Schizofrene psykoser: RISPERDAL kan doseres èn eller to ganger daglig. Pasienten bør starte med 2 mg/døgn. Den andre dagen økes dosen til 4 mg/døgn. Deretter kan dosen holdes uforandret eller ytterligere individualiseres etter behov. De fleste pasienter vil være adekvat behandlet med døgndoser på 4-6 mg. Hos enkelte pasienter kan en lavere initial- og vedlikeholdsdose og en langsommere dosetitrering være hensiktsmessig. Doser over 10 mg/dag har ikke vist ytterligere bedring i effekt, men kan føre til ekstrapyramidale symptomer. Sikkerheten ved doser over 16 mg/dag er ikke vurdert og bør derfor ikke brukes. Vedlikehold av den kliniske effekt ved langtidsbehandling av pasienter som har vist initial behandlingsrespons: Individuell dosering som angitt over. Eldre: Dag 1: 0,5 mg x 2. Deretter økes dosen med 0,5 mg x 2 etter behov opp til total daglig dose på 1-2 mg x 2. Skifte fra andre antipsykotika: Når pasientene av medisinske grunner skal skifte fra tidligere antipsykotisk behandling til RISPERDAL, anbefales en gradvis nedtrapping av den tidligere terapien mens risperidonbehandlingen innledes. Ved skifte fra depot-neuroleptika, bør
risperidonbehandlingen starte ved det planlagte tidspunkt for ny injeksjonssprøyte. Behovet for å fortsette eksisterende anti-parkinson behandling bør regelsmessig revurderes. Mani ved bipolare lidelser: RISPERDAL bør doseres èn gang daglig. Pasienten bør starte med 2 mg/døgn. En eventuell dosejustering bør gjøres med intervaller på ikke mindre enn 24 timer og i skritt på 1 mg per dag. Anbefalt døgndose er 2-6 mg. Som ved all symptomatisk behandling, bør vedvarende bruk av RISPERDAL bli løpende vurdert. Alvorlige adferdsforstyrrelser ved autisme: Dosen bør tilpasses individuelt etter behov og pasientens respons. Startdosen bør være 0,25 mg om dagen for pasienter < 20 kg og 0,5 mg om dagen for pasienter 20 kg. På dag 4 kan dosen økes med 0,25 mg for pasienter < 20 kg og 0,5 mg for pasienter 20 kg. Denne dosen bør opprettholdes, og respons bør vurderes ved ca. dag 14. Doseøkning bør kun vurderes hos pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende klinisk respons. Dosen kan økes etter et intervall på 2 uker og da med en økning på 0,25 mg for pasienter < 20 kg eller 0,5 mg for pasienter 20 kg. Den høyeste dosen i de kliniske studiene overskred ikke 1,25 mg for pasienter under 20 kg, 2,5 mg for pasienter mellom 20-45 kg, eller 3,5 mg for pasienter over 45 kg. Dosen kan gis én gang daglig eller to ganger daglig. Pasienter som blir søvnige, kan ha nytte av å endre doseringen fra én gang daglig til enten én gang daglig om kvelden eller to ganger daglig. Når tilfredsstillende klinisk respons er oppnådd og vedlikeholdt, kan det vurderes å senke dosen gradvis for å oppnå optimal balanse mellom effekt og sikkerhet. Erfaring med behandling av barn under 5 år mangler. Adferdsforsyrrelser hos pasienter med demens: Behandling av pasienter med demens bør initieres og følges opp av lege med særlig erfaring med behandling av slike pasienter. Behandling med risperidon skal seponeres dersom effekten er usikker eller uteblir. Oppstart av slik behandling bør følges av en plan for evaluering av effekt og bivirkninger. Den legen som initierer behandlingen bør også være ansvarlig for oppfølging og kontroll av pasienten. En startdose på 0,25 mg to ganger daglig anbefales. Denne dosen kan om nødvendig justeres individuelt til 0,5 mg 2 ganger daglig. Den optimale dosen for de fleste pasientene er 0,5 mg 2 ganger daglig. Enkelte pasienter kan trenge doser opptil 1 mg x 2. Før en eventuell økning til 2 mg per døgn, bør effekten av 1 mg per døgn vurderes i minst en uke. Når pasientens måldose er fastsatt, kan dosering en gang daglig vurderes. Som med all symptomatisk behandling, må fortsatt bruk av Risperdal evalueres fortløpende. Ved betydelige adferdsforstyrrelser hos barn, unge og voksne med mild til moderat alvorlig psykisk utviklingshemming: Pasienter 50 kg: En startdose på 0,5 mg daglig anbefales. Denne dosen justeres individuelt med doseøkninger på 0,5 mg daglig ikke oftere enn annenhver dag om nødvendig. Den optimale dosen er 1 mg daglig for de fleste pasienter. Noen pasienter kan klare seg med 0,5 mg daglig, mens andre kan trenge 1,5 mg daglig. Pasienter < 50 kg: En startdose på 0,25 mg daglig anbefales. Denne dosen justeres individuelt med doseøkninger på 0,25 mg daglig ikke oftere enn annenhver dag om
nødvendig. Den optimale dosen er 0,5 mg daglig for de fleste pasienter. Noen pasienter kan klare seg med 0,25 mg daglig, mens andre kan trenge 0,75 mg daglig. Fortsatt bruk av Risperdal skal kontinuerlig evalueres. Nedsatt lever- og nyrefunksjon: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har mindre evne til å eliminere den aktive antipsykotiske fraksjonen enn voksne med normal funksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon har økt plasmakonsentrasjon av fritt risperidon. Uavhengig av behandlingsindikasjon, skal start og vedlikeholdsdosen halveres. Dosetitrering skal foregå langsomt hos pasienter med nedsatt nyre og/eller leverfunksjon. Barn: Erfaring med schizofreni-behandling av barn under 15 år savnes. Likeledes savnes erfaring med behandling av adferdsforstyrrelser hos barn under 5 år med mild til moderat alvorlig psykisk utviklingshemming. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor risperidon eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Eldre pasienter med demens: Dødelighet: I en meta analyse av 17 kliniske studier hvor eldre pasienter med demens ble behandlet med atypiske antipsykotika, inkludert Ripserdal, var det økt dødelighet sammenlignet med placebo. I placebokontrollerte studier med Risperdal i denne pasientpopulasjonen, var insidensen av dødelighet 4,0% for Risperdal behandlede pasienter, sammenlignet med 3,1% for placebogruppen. Gjennomsnittsalder til pasientene som døde var 86 år (67-100). Samtidig bruk av furosemide: I studiene med eldre demente pasienter, ble det funnet en økt insidens av død hos pasienter som fikk både risperidon og furosemid sammenliknet med pasienter som fikk risperidon eller furosemid alene. Mekanismen for en interaksjon er uklar. Cerebrovaskulære hendelser: Risperidon bør forskrives med forsiktighet til eldre, demente personer som har fått diagnosen enten hjerneslag/ cerebrovaskulære hendelser, hypertensjon eller diabetes, fordi dette gir økt risiko for cerebrovaskulære hendelser. Forsiktighet bør også utvises hos pasienter som røyker eller har atrieflimmer. I placebokontrollerte studier hos eldre pasienter (gj.snittsalder 85 år; 73-97) med demens (inkludert Alzheimer, vaskulære og kombinerte former) var det en signifikant høyere insidens av cerebrovaskulære bivirkninger, f.eks. slag (også med dødelig utgang) og transitoriske iskemiske anfall i risperidon-gruppen versus placebo. I en meta-analyse av 6 placebokontrollerte studier hos eldre (> 65 år) pasienter med demens er det vist at 3,4 % (33/989) av risperidon-gruppen hadde alvorlige eller ikke-alvorlige cerebrovaskulære bivirkninger versus 1,2 % (8/693) i placebogruppen. Odds ratio (med 95 % konfidens-intervall) ble beregnet til 2,96 (1,33-7,45). Risikoøkningen ved vaskulær og kombinert demens var større enn ved Alzheimers demens. Pasienter/omsorgspersoner bør være oppmerksomme på mulige symptomer og tegn som kan indikere at cerebrovaskulære forstyrrelser kan være under utvikling, f.eks plutselig svakhet
eller nummenhet i ansiktet, armer eller ben, samt tale- eller synsforstyrrelser. I slike tilfeller bør pasienten undersøkes og behandles etter vanlige retningslinjer for cerebrovaskulære hendelser. Seponering av risperidon bør vurderes. Alfablokkerende effekter: Ortostatisk hypotensjon kan forekomme, spesielt i den initiale dosetitrerings perioden. Risperidon bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hjerte/kar lidelser, og dosen bør økes gradvis. En dosereduksjon bør vurderes dersom hypotensjon skulle inntreffe. Malignt neuroleptika syndrom: Malignt neuroleptika syndrom, karakterisert ved hypertermi, muskelstivhet, autonom instabilitet, endret bevissthet og økt nivå av serum kreatin fosfokinase (CPK) er rapportert ved bruk av antipsykotika. Andre symptomer kan være myoglobinuri (rhabdomyolose) og akutt nyresvikt. Ved slike tilfeller skal all antipsykotisk behandling, inkludert RISPERDAL seponeres. Hyperglykemi: Hyperglykemi og forverring av eksisterende diabetes er rapportert svært sjeldent under behandling med RISPERDAL. Pasienter med diabetes og pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus anbefales hensiktsmessig kontroll (se også punkt 4.8 Bivirkninger). Annet: Ved forskrivning av RISPERDAL til pasienter med Parkinsons sykdom eller demens med Lewy legeme, må fordeler veies opp mot risiko, ettersom slike pasienter kan ha økt risiko for malignt neuroleptika syndrom og dessuten har økt sensitivitet til antipsykotiske legemidler. Økt sensitivitet manifesteres ved symptomer som forvirring, dempethet, postural ustabilitet med hyppige fall i tillegg til ektrapyramidale symptomer. Det bør utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med epilepsi. Pasientene bør advares mot overdrevet fødeinntak med tanke på muligheten for vektøkning. Ved langvarig bruk må effekt og bivirkninger kontrolleres regelmessig hver 3. måned. 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon Risikoen ved bruk av risperidon i kombinasjon med andre preparater er ikke systematisk evaluert. Ut fra den primære CNS-effekten til risperidon, bør det brukes med forsiktighet i kombinasjon med andre sentraltvirkende medikamenter. Bør ikke kombineres med alkohol. Risperidon kan motvirke effekten av levodopa og andre dopaminagonister. Karbamazepin reduserer plasmakonsentrasjonen av den antipsykotiske fraksjonen (risperidon og dens aktive metabolitt 9-hydroksyrisperidon). Lignende effekter kan observeres med andre stoffer som induserer hepatiske enzymer. Ved seponering av karbamazepin eller andre enzym-induserende stoffer, bør doseringen av risperidon revurderes, og om nødvendig reduseres.
Fentiaziner, trisykliske antidepressiva og enkelte betablokkere kan øke plasmakonsentrasjonen til risperidon, men ikke til den totale aktive antipsykotiske fraksjonen. Amitryptilin påvirker verken farmakokinetikken til risperidon eller den aktive antipsykotiske fraksjonen. Cimetidin og ranitidin øker biotilgjengeligheten av risperidon, men den totale aktive antipsykotiske fraksjonen påvirkes marginalt. Fluoksetin, paroksetin og CYP 2D6 hemmere øker plasmakonsentrasjonen av risperidon, men har mindre effekt på den totale aktive antipsykotiske fraksjonen. Ved innledning eller avslutning av samtidig behandling med fluoksetin eller paroksetin, bør risperidondosen evalueres på nytt. Erythromycin, en CYP 3A4 hemmer, påvirker ikke farmakokinetikken til risperidon eller den totale aktive antipsykotiske fraksjonen. Kolinesterasehemmerne, galantamin og donezepil, viser ingen klinisk relevant påvirkning av farmakokinetikken til risperidon eller den aktive antipsykotiske fraksjonen. Når RISPERDAL tas sammen med andre medikamenter som er sterkt proteinbundet, ser man ingen klinisk relevant fortrengning av det ene eller andre medikament fra plasmaproteinene. RISPERDAL har ingen klinisk relevant påvirkning av farmakokinetikken til litium, valproat eller digoksin. Se punkt 4.4 (Advarsler og forsiktighetsregler) angående økt dødelighet hos eldre med demens ved samtidig bruk av furosemid og risperidon. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Hos mennesker har ulike neuroleptika inkludert risperidon i høye doser i siste trimester ført til langvarige, men forbigående neurologiske forstyrrelser av ekstrapyramidal art hos barnet. Enkelte dopaminantagonister gitt til drektige dyr i siste del av svangerskapet har vist seg å føre til adferds-, lære-, og motoriske forstyrrelser hos avkommet. Det kan ikke utelukkes at disse egenskapene er til stede i alle stoffer med dopaminreseptorblokkerende egenskaper, se 5,3 prekliniske sikkerhetsdata. Risperidon skal likevel bare brukes under graviditet hvis fordelen oppveier en mulig risiko. Amming: Risperidon og metabolitten 9-hydroksyrisperidon går over i morsmelk. Beregnet dose barnet får i seg er ca. 43 % av morens vektjusterte dose av risperidon. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Risperidon kan påvirke reaksjonsevnen. Pasienten bør derfor advares mot å kjøre bil eller betjene maskiner inntil man kjenner den individuelle reaksjonen på behandlingen. 4.8 Bivirkninger RISPERDAL tolereres godt, og i mange tilfeller er det vanskelig å skille bivirkninger fra symptomer på den underliggende sykdom. Vanlige: Insomni, agitasjon, angst og hodepine. Sedasjon er oftere rapportert hos barn og ungdom enn hos voksne. Sedasjon er vanligvis mild og forbigående.
Mindre vanlige: Søvnighet, tretthet, svimmelhet, konsentrasjonsvanskeligheter, forstoppelse, dyspepsi, kvalme/oppkast, buksmerter, tåkesyn, priapisme, erektil dysfunksjon, ejakulatorisk dysfunksjon, orgasmisk dysfunksjon, urininkontinens, angioødem, rhinitt, utslett og andre allergiske reaksjoner. RISPERDAL har en mindre tilbøyelighet til å indusere parkinsonisme sammenlignet med klassiske nevroleptika. Følgende ekstrapyramidale symptomer kan forekomme: Tremor, rigiditet, hyper-salivasjon, bradykinesi, akatisi, akutt dystoni. Symptomene er vanligvis milde og reverseres ved dosereduksjon og/eller bruk av antiparkinsonmidler, hvis nødvendig. Det har vært observert (ortostatisk) hypotensjon, (refleks) takykardi og hypertensjon (se punkt 4.4 Forsiktighetsregler). En lett reduksjon i nøytrofil- og/eller trombocytt-tall er rapportert. Risperidon kan indusere en doseavhengig økning av plasma konsentrasjonen av prolaktin. Mulige konsekvenser kan være galaktoré, gynekomasti, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré. Vektøkning, ødemer og forhøyede leverenzym nivåer er observert. Cerebrovaskulære bivirkninger, inkludert hjerneslag og transitoriske iskemiske anfall, er blitt rapportert ved bruk av risperidon. (Se også seksjon 4.4: Advarsler og forholdsregler). Hyperglykemi og vanskeligere kontroll av eksisterende diabetes er rapportert i meget sjeldne tilfeller under behandling med risperidon (Se også punkt 4.4. Advarsler og forsiktighetsregler). Som ved klassiske neuroleptika kan det oppstå tilfeller av vannintoksikasjon pga. polydipsi eller uhensiktsmessig sekresjon av ADH (syndrome of inappropriate secretion of ADH), tardive dyskinesier, malignt neuroleptikasyndrom, forstyrrelser i kroppens temperaturregulering og kramper. Tardive dyskinesier karakteriseres hovedsakelig av ufrivillige rytmiske bevegelser i tunge, ansikt, munn eller kjeve. Symptomene kan være irreversible hos enkelte pasienter. Malignt neuroleptikasyndrom er en sjelden idiosynkratisk respons karakterisert av hypertermi, generalisert muskelstivhet, autonom ustabilitet og nedsatt bevissthet. Hypertermi er ofte et tidlig tegn på syndromet. 4.9 Overdosering Rapporterte symptomer og tilstander på overdosering har vanligvis vært manifestert som en forsterket farmakologisk respons. Disse inkluderer tretthet, sedasjon, takykardi, hypotensjon og ekstrapyramidale symptomer. Overdoser på opp til 360 mg er rapportert. Tilgjengelig dokumentasjon tyder på bred sikkerhetsmargin. Forlenget QT-intervall er rapportert hos en pasient med samtidig hypokalemi etter inntak av 360 mg risperidon. Det foreligger ingen spesifikk antidot. Behandlingen er hovedsakelig understøttende. Det anbefales å foreta magetømming, etterfulgt av administrering av aktivt kull. Respirasjonsdepresjon kan indisere kunstig ventilering. Kardiovaskulær monitorering bør starte umiddelbart, inkludert EKG-monitorering for deteksjon av eventuelle arytmier. Hypotensjon og sirkulasjonskollaps behandles etter gjeldende retningslinjer. I tilfeller med alvorlig ekstrapyramidale reaksjoner, bør antiparkinsonmidler gis.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antipsykotisk middel i klassen benzisoksazolderivater, ATC kode: N05A X08. Virkningsmekanisme: Risperidon er en selektiv monoaminerg antagonist med høy affinitet for serotonerge 5-HT 2 og dopaminerge D 2 reseptorer. Substansen bindes også til α 1, α 2 og H 1 reseptorer, men har ingen affinitet til kolinerge reseptorer. Risperidon er en potent D 2 antagonist, som virker på de positive schizofrene symptomer. En balansert sentral serotonin og dopamin antagonisme kan redusere faren for å utvikle parkinsonisme. Metabolitten 9-hydroksyrisperidon har lignende farmakologiske egenskaper som risperidon. Risperidon pluss 9-hydroksyrisperidon utgjør til sammen den antipsykotiske fraksjonen. Tre pivotale studier utført på indikasjonen maniske episoder ved bipolare lidelser viste en mer konsekvent effekt på menn enn kvinner. Studiene ble utført på ulike populasjoner med ulik kulturell bakgrunn. Det kan derfor ikke trekkes noen konklusjon vedrørende en eventuell kjønnsforskjell. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Fullstendig ved peroral administrering, påvirkes ikke av samtidig matinntak. Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter 1-2 timer. Distribusjon: Distribusjonsvolumet er 1-2 l/kg. Proteinbindingsgraden er ca. 88 % for risperidon og 77 % for 9-hydroksyrisperidon. Likevektskonsentrasjon for risperidon nås etter én dag hos de fleste pasienter. For den aktive metabolitten 9-hydroksyrisperidon nås likevektskonsentrasjon etter 4-5 dager. Plasmakonsentrasjonen av RISPERDAL er proporsjonal med dosen innenfor de terapeutiske dosenivåer. Biotransformasjon: Risperidon metaboliseres av cytochrome P450 2D6 til 9- hydroksyrisperidon. Modersubstans og aktiv metabolitt har likeverdig effekt. Eliminasjon: Den terminale halveringstiden er ca. 3 timer for risperidon, ca. 24 timer for den aktive metabolitten 9-hydroksyrisperidon, og dermed 24 timer for den totale aktive antipsykotiske fraksjonen. En uke etter administrasjon gjenfinnes ca. 70 % av dosen i urin og 14 % i fæces. I urin utgjør risperidon og 9-hydroksyrisperidon 35-45% av dosen. Det resterende er inaktive metabolitter. En enkeltdose studie viste høyere aktiv plasmakonsentrasjon og 30 % nedsatt clearance av den aktive antipsykotiske fraksjonen hos eldre, samt 60 % nedsatt clearance hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Plasmakonsentrasjonene av risperidon var normale hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, men gjennomsnittlig fri fraksjon av risperidon økte med ca 30%. Selv om farmakokinetikken til risperidon er linear og ikke endres over tid, kan eldre pasienter ha forlenget halveringstid og en høyere likevektskonsentrasjon kan forekomme. Risperidon har relativt smal terapeutisk bredde brukt ved demens, og terapeutisk serummonitorering (risperidon og 9-hydroxy-risperidon) bør vurderes (for eksempel to uker etter oppstart og etter 3 måneder).
Farmakokinetikken av risperidon, 9-OH-risperidon og den antipsykotiske fraksjonen hos barn er lik som hos voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det er sett redusert overlevelse hos rotteunger etter intrauterin eksponering. Ved doser på 10 mg/kg ble det observert nedsatt fødselsvekt, men ingen teratogen- eller fertilitetseffekt. I de utførte risperidonstudiene er det ikke påvist fysiske forstyrrelser eller adferdsforstyrrelser hos avkommet når risperidon ble administrert til drektige rotter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vinsyre, benzosyre (E201) 1 mg/ml, natriumhydroksid, renset vann. 6.2 Uforlikeligheter Risperdal mikstur, oppløsning må ikke blandes med te. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i romtemperatur (15-30 0 C), beskyttes mot frost. 6.5 Emballasje (type og innhold) 100 ml farget glassflaske med barnesikret plastkork og 3 ml pipette kalibrert i milligram og milliliter. Pipetten har et minimumsvolum på 0,25 ml og et maksimumsvolum på 3 ml. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE Janssen-Cilag AS Postboks 615 Skøyen 0214 Oslo
8. MARKEDFØRINGSTILLATELSESNUMMER 95-684. 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE 16.12.96 / 16.12.2001 10. OPPDATERINGSDATO 28.11.2006