VEDLEGG I PREPARATOMTALE

VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

1. LEGEMIDLETS NAVN PREZISTA 300 mg tabletter, filmdrasjerte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg darunavir (som etanolat). Hjelpestoff: Hver tablett inneholder 1,375 mg paraoransje FCF (E110). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Oransje, ovalt formet tablett, med 300MG nedfelt på én side av tabletten og TMC114 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner PREZISTA administrert samtidig med 100 mg ritonavir, er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1) infeksjon hos voksne som har fått flere behandlinger tidligere, og der flere enn ett regime med en proteasehemmer (PI) ikke har hatt tilsiktet effekt. Når det vurderes å sette i gang behandling med PREZISTA og ritonavir (100 mg), bør den enkelte pasients tidligere behandlingsregimer og mutasjonsmønstre assosiert med ulike midler nøye utredes på forhånd. Genotype- eller fenotypetesting (om tilgjengelig), samt behandlingshistorikk bør være rettledende for bruk av PREZISTA. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling bør igangsettes av en lege som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon. PREZISTA må alltid gis peroralt sammen med 100 mg ritonavir, som er en farmakokinetisk forsterker, og i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Preparatomtalen for ritonavir må derfor leses før behandling med PREZISTA igangsettes. Voksne: Anbefalt PREZISTA dose er 600 mg to ganger daglig, tatt sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig, i forbindelse med måltid. Type mat påvirker ikke darunavir eksponering (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Barn og ungdom: PREZISTA anbefales ikke til barn og ungdom p.g.a. manglende data vedrørende sikkerhet, effekt og farmakokinetikk. Eldre: Begrenset informasjon er tilgjengelig (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsatt leverfunksjon: Darunavir metaboliseres av det hepatiske systemet. Dosejustering anbefales ikke hos pasienter med mild (Child-Pugh Class A) eller moderat (Child-Pug Class B) nedsatt leverfunksjon. PREZISTA bør imidlertid brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Det finnes ikke farmakokinetiske data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon kan føre til økt eksponering av darunavir og økt bivirkningsfrekvens. PREZISTA bør derfor ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Class C) (se pkt 4.3, 4.4 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering kreves hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. 2

(se pkt. 4.4 og 5.2). I tilfelle en manglende dose PREZISTA og/eller ritonavir oppdages innen 6 timer etter vanlig doseringstidspunkt, bør pasientene instrueres om å ta den forskrevne dosen med PREZISTA og ritonavir sammen med mat så snart som mulig. Hvis dette ble oppdaget senere enn 6 timer etter at dosen vanligvis skal tas, bør den manglende dosen ikke tas og pasienten bør fortsette med det doseringsregime. Denne rettledningen er basert på darunavirs halveringstid i nærvær av ritonavir (15 timer) og det anbefalte doseringsintervallet på ca. 12 timer. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. Pasienter med alvorlig (Child-Pugh Class C) nedsatt leverfunksjon. Rifampicin må ikke brukes sammen med PREZISTA, da samtidig bruk kan føre til betydelig lavere konsentrasjon av darunavir, som igjen kan føre til signifikant terapeutisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). Kombinasjonspreparatet lopinavir/ritonavir bør ikke brukes sammen med PREZISTA, da samtidig bruk fører til betydelig lavere konsentrasjon av darunavir, som igjen kan føre til signifikant terapeutisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). Naturlegemidler som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) må ikke brukes samtidig med PREZISTA, grunnet risiko for redusert plasmakonsentrasjon og klinisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). PREZISTA og 100 mg ritonavir skal ikke tas sammen med aktive substanser som er sterkt avhengige av CYP3A for clearance og som er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hendelser ved økte plasmakonsentrasjoner. Disse aktive substansene inkluderer f.eks antiarytmika (amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain), antihistaminer (astemizol, terfenadin), ergotalkaloider (f.eks dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin), gastrointestinale motilitetsmidler (cisaprid), nevroleptika (pimozid, sertindol), sedativa/hypnotika (triazolam, midazolam administrert oralt (for forsiktighet ved parenteralt administrert midazolam,se pkt. 4.5)) og HMG-CoA reduktase inhibitorer (simvastatin og lovastatin) (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter bør informeres om at tilgjengelig antiretroviral behandling ikke kurerer HIV, og at overføring av HIV til andre gjennom blodsmitte eller seksuell kontakt ikke hindres. Egnede forholdsregler må derfor fortsatt tas. PREZISTA bør bare gis i kombinasjon med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forsterker (se pkt. 5.2). Økning av ritonavirdosen ut over den som anbefales i pkt. 4.2, påvirket ikke darunavir konsentrasjoner nevneverdig og anbefales ikke. Eldre: På grunn av begrenset erfaring med PREZISTA hos pasienter 65 år, bør man være forsiktig med å bruke PREZISTA hos eldre. Økt forekomst av nedsatt leverfunksjon og annen samtidig sykdom og behandling hos denne aldersgruppen bør tas i betraktning (se pkt. 4.2 og 5.2). Darunavir binder seg hovedsakelig til α-1syre glykoprotein. Denne proteinbindingen er konsentrasjonsavhengig og indikativ for metningsgrad av bindingen. Det kan derfor ikke utelukkes at det skjer en proteinfortrengning av legemidler som er sterkt bundet til α-1syre glykoprotein. 3

Darunavir inneholder en sulfonamid-del. PREZISTA bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent sulfonamidallergi. I løpet av det kliniske utviklingsprogrammet ble alvorlig utslett rapportert, inkludert erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom. Behandling med PREZISTA bør avsluttes, hvis alvorlig utslett utvikler seg. Pasienter med annen samtidig sykdom Nedsatt leverfunksjon Sikkerhet og effekt av PREZISTA er ikke avklart hos pasienter med alvorlig leversykdom og PREZISTA er derfor kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. På grunn av økning i plasmakonsentrasjonen av ubundet darunavir bør PREZISTA brukes med forsiktighet hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Pasienter med kronisk hepatitt B eller C, som får kombinert antiretroviral terapi, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. I tilfeller der hepatitt B eller C også behandles med antivirale midler, bør relevant produktinformasjon for disse legemidlene konsulteres. Pasienter med pre-eksisterende nedsatt leverfunksjon, inkludert kronisk hepatitt, har økt frekvens av unormal leverfunksjon når de får antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør følges opp ut fra vanlig praksis. Ved tegn til forverret leversykdom hos slike pasienter, bør stans eller midlertidig stans av behandling vurderes. Nedsatt nyrefunksjon Ingen spesielle forholdsregler eller dosejusteringer kreves hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Fordi darunavir og ritonavir er sterkt bundet til plasmaproteiner er det usannsynlig at hemodialyse eller peritonealdialyse vil bidra vesentlig til å fjerne dem. Det kreves derfor ingen spesielle forholdsregler eller dosejusteringer hos disse pasientene (se pkt. 4.2 and 5.2). Pasienter med hemofili Økt blødning er rapportert, inkludert spontane hudhematomer og hemartrose hos proteasehemmer-behandlede pasienter med hemofili type A og B. Hos noen pasienter ble det gitt ekstra faktor VIII. Hos mer enn halvparten av de rapporterte tilfellene, fortsatte behandling med proteasehemmer eller behandling ble reintrodusert hvis den var blitt avbrutt. En kausal sammenheng er foreslått, til tross for at virkningsmekanismen ikke er avklart. Pasienter med hemofili bør derfor gjøres oppmerksom på faren for blødninger. Diabetes mellitus/hyperglykemi Nydiagnostisert diabetes mellitus, hyperglykemi eller forverring av eksisterende diabetes mellitus er rapportert hos pasienter under antiretroviral behandling, inkludert proteasehemmere. Hos noen pasienter var hyperglykemien alvorlig, og i noen tilfeller også forbundet med ketoacidose. Mange pasienter hadde forstyrrende samtidige medisinske tilstander, hvorav noen krevde behandling med legemidler som er knyttet til utvikling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Omfordeling av fett og metabolske forstyrrelser Kombinert antiretroviral behandling har blitt forbundet med omfordeling av fett (lipodystrofi) hos HIV-smittede pasienter. De langsiktige konsekvensene av dette er foreløpig ukjent. Kunnskap om mekanismen er ufullstendig. Det er fremsatt en hypotese om en forbindelse mellom visceral lipomatose og proteasehemmere og lipoatrofi og NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitor). En økt risiko for lipodystrofi er forbundet med individuelle faktorer som høy alder og med legemiddelrelaterte faktorer som lang varighet av antiretroviral behandling og tilhørende metabolske forstyrrelser. Klinisk undersøkelse bør inkludere utredning av fysiske tegn på omfordeling av fett. Fastende nivåer av serumlipider og blodglukose bør undersøkes. Lipidforstyrrelser bør håndteres på klinisk egnet måte (se pkt. 4.8). Osteonekrose Tilfeller av osteonekrose er rapportert særlig hos pasienter med fremskreden HIV sykdom og/eller langsiktig eksponering for kombinert antiretroviral behandling (CART) til tross for at etiologien anses å være multifaktoriell (inkluderer kortikosteroidbruk, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon og 4

høyere kroppsmasseindeks). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk veiledning hvis de har verkende og smertefulle ledd, stive ledd, eller har vanskelig for å bevege seg. Immunt reaktiveringssyndrom Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt, som skal begynne med kombinert antiretroviral behandling (CART), kan inflammatorisk reaksjon på asymptomatisk eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og føre til alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner er typisk observert innen de første ukene eller månedene etter igangsetting av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Ethvert symptom på betennelse bør undersøkes og behandling igangsettes om nødvendig. Det er i tillegg observert reaktivering av herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med PREZISTA gitt samtidig med 100 mg ritonavir. Legemiddelinteraksjoner Flere av interaksjonsstudiene er utført ved lavere darunavirdoser enn anbefalt. Effektene på legemidler tatt samtidig kan derfor være underestimert og det kan være nødvendig med klinisk oppfølging av sikkerhet. For fullstendig informasjon om interaksjoner med andre legemidler se avsnitt 4.5. PREZISTA tabletter inneholder paraoransje FCF (E110) som kan føre til en allergisk reaksjon. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Darunavir og ritonavir inhiberer begge CYP3A4 isoformen. Samtidig bruk av darunavir, ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4, kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene, som igjen kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger. PREZISTA gitt sammen med 100 mg ritonavir må ikke kombineres med legemidler som er sterkt avhengig av CYP3A4 for clearance, og som ved økt systemisk eksponering forbindes med alvorlige og/eller livstruende hendelser (smalt terapeutisk vindu). Disse legemidlene inkluderer amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam administrert oralt, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin og ergotalkaloider (for eksempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin) (se pkt. 4.3). Den totale farmakokinetiske forsterkningseffekten av ritonavir utgjorde en ca. 14 ganger økning i systemisk eksponering av darunavir etter inntak av én enkelt oral dose på 600 mg darunavir og 100 mg ritonavir to ganger daglig. PREZISTA må derfor bare brukes i kombinasjon med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forsterker (se pkt. 4.4 og 5.2). Flere av interaksjonsstudiene (se tabeller under) er utført ved lavere darunavirdoser enn anbefalt. Effektene av legemidler tatt samtidig kan derfor være underestimert og det kan være nødvendig med klinisk oppfølging av sikkerhet. Legemidler som påvirker darunavir/ritonavir eksponering Darunavir og ritonavir metaboliseres av CYP3A. Legemidler som induserer CYP3A aktivitet kan forventes å øke clearance av darunavir og ritonavir og føre til lavere plasmakonsentrasjoner av darunavir og ritonavir (f.eks rifampicin, rifabutin, Johannesurt, lopinavir). Samtidig inntak av darunavir og ritonavir og andre legemidler som inhiberer CYP3A, kan senke clearance av darunavir og ritonavir og kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av darunavir og ritonavir (f.eks indinavir, systemiske azoler som ketokonazol og klotrimazol). Disse interaksjonene er beskrevet i interaksjonstabellene under. Interaksjonstabell Interaksjoner mellom darunavir/ritonavir og proteasehemmere, antiretrovirale agens andre enn proteasehemmere og andre ikke-antiretrovirale legemidler er oppført i tabellene under (økninger er markert med, reduksjon med, ingen endring som, to ganger daglig som b.i.d. og en gang daglig som q.d ). 5

Interaksjoner - darunavir/ritonavir med proteasehemmere Effekt og sikkerhet for PREZISTA og 100 mg ritonavir gitt sammen med andre proteasehemmere (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke etablert hos HIV- pasienter. Generelt anbefales ikke terapi med to proteasehemmere. Legemiddel gitt samtidig Dose av legemiddel gitt samtidig (mg) Doser av darunavir/ritonavir (mg) Legemidler undersøkt AUC Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d. 1200/100 b.i.d. Lopinavir Darunavir 38 % 51 %* 533/133,3 b.i.d. 1200 b.i.d. Lopinavir Darunavir 41 %* 55 %* * basert på verdier som ikke er dose-normaliserte På grunn av en reduksjon i eksponeringen (AUC) for darunavir på 40 % er ikke hensiktsmessige doser av kombinasjonen fastslått. Samtidig bruk av PREZISTA og 100 mg ritonavir og kombinasjonspreparatet lopinavir/ritonavir er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Saquinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir 26 % 42 % Studien med boosted saquinavir viste ingen signifikant effekt av darunavir på saquinavir. Det anbefales ikke å kombinere PREZISTA og 100 mg ritonavir med saquinavir. Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. Indinavir 23 % 125 % Darunavir 24 % 44 % Ved samtidig bruk med PREZISTA og 100 mg ritonavir, kan det være nødvendig å justere dosen av indinavir fra 800 mg b.i.d. til 600 mg b.i.d i tilfelle intoleranse. Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. Atazanavir Darunavir Darunavir/ritonavir ga ingen signifikant påvirkning av atanazavir eksponeringen, men 90 % CI for C min var 99-234 %. Atazanavir kan gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. C min Interaksjoner - Darunavir/ritonavir med andre antiretrovirale agens enn proteasehemmere Legemiddel gitt samtidig Legemiddel undersøkt AUC C min Dose av legemiddel gitt samtidig (mg) Dose av darunavir/ritonavir (mg) Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. Efavirenz 21 % 17 % Darunavir 13 % 31 % Efavirenz senker plasmakonsentrasjonene av darunavir som en følge av CYP3A4-induksjon. Darunavir/ritonavir øker plasmakonsentrasjonene av efavirenz som en konsekvens av CYP3A4 inhibering. Økt eksponering av efavirenz etter inntak av efavirenz og PREZISTA med 100 mg ritonavir kan føre til toksiske effekter på sentralnervesystemet og klinisk oppfølging kan være nødvendig. Nevirapin 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Nevirapin 27 % 47 % Darunavir 6

Darunavir/ritonavir fører til økning av nevirapins plasmakonsentrasjoner som en følge av CYP3A4 inhibering. Da denne forskjellen ikke anses å være klinisk relevant, kan kombinasjonen med PREZISTA med 100 mg ritonavir og nevirapin gis uten dosejusteringer. Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. Tenofovir 22 % 37 % Darunavir En foreslått mekanisme for økt plasmakonsentrasjon av tenofovir er ritonavirs effekt på MDR-1 transport i renale tubuli. Monitorering av nyrefunksjon kan være indisert når PREZISTA og 100 mg ritonavir gis i kombinasjon med tenofovir, særlig hos pasienter med underliggende systemisk- eller nyresykdom, eller hos pasienter som tar nefrotoksiske midler. Zidovudin Zalcitabin Emtricitabin Stavudin Lamivudin Abacavir Basert på de forskjellige eliminasjonsveiene for de andre NRTI-preparatene zidovudin, zalcitabin, emtricitabin, stavudin og lamivudin, som hovedsakelig utskilles gjennom nyrene; og abacavir hvis metabolisme ikke er mediert av CYP450, forventes ingen interaksjoner når disse NRTI-preparatene gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Didanosin 400 q.d. 600/100 b.i.d. Didanosin Darunavir NA Didanosin ble administrert på tom mage 2 timer før administrering av darunavir/ritonavir. Systemisk eksponering for darunavir gitt samtidig med lavdose ritonavir, med eller uten didanosin var sammenlignbar. Kombinasjonen av PREZISTA gitt sammen med 100 mg ritonavir og didanosin kan brukes uten dosejustering. Interaksjoner Darunavir/ritonavir tatt samtidig med ikke-antiretrovirale legemidler Legmiddel gitt samtidig Dose av legemiddel gitt samtidig (mg) Dose av darunavir/ritonavir (mg) Legemiddel undersøkt AUC C min Antiarytmika Digoxin 0,4 mg enkeltdose 600/100 b.i.d. Digoxin 60 % ND Darunavir/ritonavir øker plasmakonsentrasjonene til digoxin. Inhibering av Pgp kan være en sannsynlig forklaring. Siden digoxin har et smalt terapeutisk vindu, anbefales lavest mulig startdose digoxin i de tilfeller der digoxin gis samtidig til pasienter som får behandling med darunavir/ritonavir. Digoksindosen bør titreres forsiktig for å få den ønskede kliniske effekten mens pasientens totale kliniske tilstand vurderes. Antibiotika Klaritromycin 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. Klaritromycin 57 % Antikoagulantia 174 % Darunavir Darunavir/ritonavir øker plasmakonsentrasjonene av klaritromycin som en følge av CYP3A4 inhibering og mulig Pgp inhibering. Det var ikke detekterbare konsentrasjoner av 14-OH-klaritromycin-metabolitten. Det bør utvises forsiktighet og klinisk oppfølging anbefales. Dosereduksjon for klaritromycin bør vurderes for pasienter med redusert nyrefunksjon. 7

Warfarin Antiepileptika Fenobarbital Fenytoin Karbamazepin Antimykotika Voriconazol Warfarinkonsentrasjoner kan påvirkes når tatt samtidig med darunavir og ritonavir. Den internasjonale normaliserte ratio (INR) bør monitoreres når warfarin kombineres med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Fenobarbital, fenytoin og karbamazepin induserer CYP450 enzymer. PREZISTA gitt samtidig med 100 mg ritonavir, bør ikke brukes sammen med disse legemidlene da det kan føre til signifikant reduksjon av darunavirplasmakonsentrasjoner. Bruk av voriconazol sammen med darunavir og 100 mg ritonavir er ikke undersøkt. Voriconazol metaboliseres av cytokrom P450 isoenzymene CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Ritonavir, som kan indusere noen av disse isoenzymene, kan senke vorikonazolplasmakonsentrasjoner. Voriconazol bør ikke gis sammen med PREZISTA og 100 mg ritonavir bortsett fra når bruken er begrunnet ut fra en nytte/risiko vurdering. Ketoconazol 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Ketoconazol 212 % 868 % Darunavir 42 % 73 % Ketoconazol er en potent inhibitor i tillegg til å metaboliseres av CYP3A4. Forsiktighet bør utvises og klinisk monitorering anbefales. Når samtidig behandling er nødvendig bør den daglige ketoconazoldosen ikke overstige 200 mg. Itraconazol Itraconazol er, i likhet med ketoconazol, en potent inhibitor så vel som et substrat for CYP3A4. Systemisk bruk av itraconazol samtidig med darunavir og 100 mg ritonavir kan øke plasmakonsentrasjoner til darunavir. Samtidig kan darunavir gitt samtidig med 100 mg ritonavir føre til en økning av plasmakonsentrasjoner av itraconazol. Forsiktighet bør utvises og klinisk oppfølging anbefales. Når det er nødvendig med samtidig bruk bør den daglige itraconazoldosen ikke overstige 200 mg. Klotrimazol Samtidig systemisk bruk av klotrimazol, darunavir og 100 mg ritonavir kan øke plasmakonsentrasjonene til darunavir. Dette ble bekreftet ved bruk av en populasjonsbasert farmakokinetikkmodell. Økningen i median darunavir AUC 24h -verdien for pasientene som tar klotrimazol var 33 % høyere enn den totale medianverdien. Forsiktighet bør utvises og klinisk oppfølging anbefales når det er nødvendig med samtidig bruk av klotrimazol. Kalsiumantagonister Felodipin Nifedipin Nikardipin Darunavir og ritonavir inhiberer CYP3A4 og kan forventes å medføre økning i plasmakonsentrasjoner av kalsiumantagonister, som er CYP3A4 substrater. Klinisk oppfølging av terapeutiske effekter og bivirkninger anbefales når disse legemidlene gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. HMG Co-A reduktasehemmere Lovastatin Lovastatin og simvastatin, som er sterkt avhengige av CYP3A4 metabolisme, Simvastatin forventes å ha betydelig økte plasmakonsentrasjoner når gitt samtidig med darunavir og 100 mg ritonavir. Dette kan føre til myopati, inkludert rabdomyolyse. Samtidig bruk av PREZISTA og 100 mg ritonavir med lovastatin og simvastatin er derfor kontraindisert (pkt 4.3). Atorvastatin 10 q.d. 300/100 b.i.d. Atorvastatin 3 4 3 4 ganger ganger Darunavir ND ND 8

Resultater av denne interaksjonsstudien viser at atorvastatin (10 mg q.d.) kombinert med darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) gir en eksponering av atorvastatin som bare er 15 % lavere enn den som oppnås for (40 mg q.d.) atorvastatin alene. Når administrasjon av atorvastatin samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir er ønskelig, anbefales det å begynne med en atorvastatindose på 10 mg q.d. En gradvis økning av atorvastatindosen kan tilpasses ut fra den kliniske responsen. Pravastatin 40 mg enkeltdose 600/100 b.i.d. Pravastatin 0 5 ND ganger Darunavir/ritonavir førte ikke til økt eksponering av en enkelt dose pravastatin hos de fleste pasienter, men ga fem ganger så høy eksponering hos en begrenset undergruppe av pasienter. Når administrasjon av pravastatin samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir er nødvendig, anbefales det å begynne med laveste mulige dose pravastatin og titrere opp til ønsket klinisk effekt samtidig som bivirkninger følges opp. Hormonell prevensjon Etinyløstradiol 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. Etinyløstradiol 44 % 62 % Noretindron Noretindron 14 % 30 % Alternativer til eller tilleggsprevensjon anbefales når østrogenbasert prevensjon gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Pasienter som bruker østrogen som hormonsubstitusjonsbehandling bør følges klinisk for tegn på østrogenmangel. Immunsuppressiva Cyklosporin Takrolimus Sirolimus Eksponering av cyklosporin, takrolimus eller sirolimus vil øke når de gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Ved samtidig inntak må terapeutisk legemiddelmonitorering av immunsuppressive midler utføres. H 2 -reseptor-antagonister og protonpumpehemmere Ranitidin 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Basert på disse resultatene, kan H 2 -reseptor-antagonister gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir uten dosejusteringer. Omeprazol 20 q.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Basert på disse resultatene kan protonpumpehemmere gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir uten dosejusteringer. Opioider Metadon 55-150 q.d. 600/100 b.i.d. R-metadon 16 % 15 % (dosert i 7 dager) Basert på farmakokinetiske og kliniske funn kreves det ingen dosejustering av metadon når samtidig administrering av PREZISTA/ritonavir initieres. Det kan imidlertid være nødvendig med økt metadondose ved samtidig administrering over lengre tid på grunn av induksjon av metabolisme med ritonavir. Siden det kan bli nødvendig å justere vedlikeholdsbehandlingen hos enkelte pasienter anbefales klinisk monitorering. PDE-5 inhibitorer 9

Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamyciner Rifabutin I en interaksjonsstudie ble det observert en sammenlignbar systemisk eksponering for sildenafil for ett enkelt inntak av 100 mg sildenafil alene og etter ett enkelt inntak av 25 mg sildenafil gitt sammen med darunavir/ritonavir (400/ 100 mg b.i.d.). Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av PDE-5 inhibitorer med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Hvis samtidig bruk av sildenafil, vardenafil eller tadalafil og PREZISTA med 100 mg ritonavir er indisert, bør sildenafil gitt som enkeltdose ikke overstige 25 mg i løpet av 48 timer, vardenafil gitt som enkeltdose bør ikke overstige 2,5 mg i løpet av 72 timer og taldalafil gitt som enkeltdose bør ikke være høyere enn 10 mg i løpet av 72 timer. Rifabutin er en induser og et substrat for CYP450 enzymer. Samtidig bruk av rifabutin og darunavir med ritonavir forventes å øke rifabutineksponeringen og redusere darunavireksponeringen. Samtidig inntak av en standard dose rifabutin anbefales ikke, da dette kan være forbundet med rifabutin intoleranse. Når det er indisert å gi rifabutin sammen med PREZISTA og 100 mg ritonavir, anbefales derfor at det gis en dose på 150 mg rifabutin en gang annenhver dag. Det bør også tas hensyn til offisielle retningslinjer om riktig behandling av tuberkulose hos HIV-smittede pasienter. Rifampicin Sedativa/hypnotika Parenteral midazolam Rifampicin er en kraftig induser av CYP450 metabolisme. PREZISTA og 100 mg ritonavir må ikke gis i kombinasjon med rifampicin, da samtidig bruk kan føre til signifikant reduksjon i darunavirplasmakonsentrasjoner (se pkt. 4.3). Midazolam metaboliseres i stor grad av CYP3A4. Samtidig inntak av PREZISTA/ritonavir kan føre til en stor økning i konsentrasjonen av dette benzodiazepinet. Det er ikke utført noen interaksjonsstudier for samtidig inntak av PREZISTA/ritonavir med benzodiazepiner. Basert på data fra andre CYP3A4-hemmere er det forventet at plasmakonsentrasjonen av midazolam vil være signifikant høyere når midazolam tas oralt. Av den grunn skal PREZISTA/ritonavir ikke tas samtidig med midazolam administrert oralt (se pkt. 4.3), mens man skal være forsiktig med samtidig bruk av PREZISTA/ritonavir og midazolam administrert parenteralt. Data fra parenteralt administrert midazolam gitt samtidig med andre proteasehemmere tyder på en mulig 3-4 ganger økning i plasmanivåene av midazolam. Dersom PREZISTA/ritonavir gis samtidig med parenteral midazolam bør det skje på en intensivavdeling eller i en lignende setting som sikrer tett klinisk overvåkning og egnet medisinsk behandling i tilfelle åndedrettsdepresjon og/eller forlenget sedasjon skulle inntreffe. Dosejustering av midazolam bør vurderes, særlig hvis det gis mer enn en enkelt dose av midazolam. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) Paroksetin 20 q.d. 400/100 b.i.d. Paroksetin 39 % 37 % Darunavir Sertralin 50 q.d. 400/100 b.i.d. Sertralin 49 % 49 % Darunavir Hvis SSRI gis samtidig med PREZISTA og ritonavir, anbefales en dosetitrering av SSRI basert på klinisk vurdering av antidepressiv respons. I tillegg bør pasienter som står på en stabil dose sertralin eller paroksetin og som begynner behandling med PREZISTA og 100 mg ritonavir monitoreres for antidepressiv respons. Steroider 10

Flutikasonpropionat, budesonid Deksametason Andre Johannesurt I en klinisk studie der ritonavir 100 mg kapsler b.i.d ble gitt samtidig med 50 µg intranasal flutikasonpropionat (4 ganger daglig) i 7 dager til friske frivillige, økte konsentrasjoner av flutikasonpropionat i plasma signifikant, mens reelle kortisolnivåer ble redusert med ca. 86 % (90 % konfidensintervall 82-89 %). Større effekter kan forventes ved inhalering av flutikasonpropionat. Systemiske kortikosteroideffekter, som inkluderer Cushings syndrom og binyresuppresjon, er rapportert hos pasienter som får ritonavir og flutikasonpropionat administrert ved inhalasjon eller intranasalt. Dette kan også forekomme med andre steroider som metaboliseres via P450 3A, for eksempel budesonid. Følgelig anbefales ikke samtidig inntak av PREZISTA med 100 mg ritonavir og disse glukokortikoidene, med den potensielle fordelen av behandlingen er større enn risikoen for effekter av systemiske kortikosteroider. En dosereduksjon av glukokortikoid bør vurderes samtidig med tett oppfølging av lokale og systemiske effekter, eller det kan byttes til et glukokortikoid som ikke er et substrat for CYP3A4 (for eksempel beklometason). Videre kan det, i de tilfeller der glukokortikoider seponeres, være nødvendig med en gradvis nedtrapping av dosen over lengre tid. Effektene av høy systemisk eksponering av flutikason på ritonavir plasmanivåer er foreløpig ukjent. Systemisk deksametason induserer CYP3A4 og kan derfor senke darunavireksponeringen. Denne kombinasjonen bør derfor brukes med forsiktighet. PREZISTA og 100 mg ritonavir må ikke gis samtidig med produkter som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum), da samtidig bruk kan føre til signifikant reduksjon av darunavirs plasmakonsentrasjoner og også konsentrasjonen av ritonavir. Dette skyldes Johannesurts evne til å indusere metaboliserende enzymer. Hvis en pasient allerede tar Johannesurt, må dette stoppes og virusnivå sjekkes om mulig. Eksponering av darunavir (og også eksponering av ritonavir) kan øke ved stans av Johannesurt. Induserende effekt kan vedvare i minst 2 uker etter avsluttet behandling med Johannesurt (se pkt. 4.3). 4.6 Graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data og godt kontrollerte studier av darunavir hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). PREZISTA og 100 mg ritonavir bør bare brukes under svangerskap hvis den potensielle nytte vurderes som større enn den potensielle risikoen. Amming Det er ikke kjent om darunavir utskilles i morsmelk hos mennesker. Rottestudier har vist at darunavir utskilles i melk og var toksisk ved høye nivåer (1000 mg/kg/dag). Mødre bør instrueres til å ikke under noen omstendighet amme sine barn hvis de får PREZISTA, både på grunn av fare for overføring av HIV-smitte og risiko for bivirkninger hos barn som dier. Fertilitet Ingen fertilitetsdata fra mennesker er tilgjengelige for darunavir. Det var ingen effekt på parring eller fertilitet hos rotter som ble behandlet med darunavir (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Evnen til å kjøre bil og bruke maskiner er ikke undersøkt for PREZISTA i kombinasjon med ritonavir. Svimmelhet er imidlertid rapportert hos noen pasienter under behandlingsregimer som inkluderer 11

PREZISTA i kombinasjon med 100 mg ritonavir, og dette bør tas i betraktning når pasientens evne til å kjøre bil eller operere maskiner skal vurderes (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Sikkerhetsdata for PREZISTA 600 mg gitt samtidig med ritonavir 100 mg to ganger daglig kommer fra pågående fase IIb og fase III-studier, hvor totalt 1968 pasienter begynte behandling med anbefalt dose (de novo pasienter). Den totale eksponeringen for PREZISTA/ritonavir i denne de novo-gruppen var 1839 pasientår. Tredve prosent av de novo-pasientene opplevde minimum én bivirkning (med minst alvorlighetsgrad 2 og vurdert til å ha en mulig relasjon til PREZISTA kombinert med 100 mg ritonavir). De hyppigste ( 2 %) av disse rapporterte bivirkningene var diaré (3,9 %), hypertriglyseridemi (3,8 %), utslett (2,8 %), kvalme (2,6 %), hyperkolesterolemi (2,5 %) og hodepine (2,0 %). 2,6 % av de novo-pasientene avbrøt behandlingen p.g.a. bivirkninger. Bivirkninger som forekom hos flere enn 1 pasient og som ble rapportert av de novo pasienter (med minst alvorlighetsgrad 2 og vurdert til å ha en mulig relasjon til PREZISTA kombinert med 100 mg ritonavir) er oppsummert under. Bivirkningene er presentert etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som ( 1/100 til < 1/10) og ( 1/1000 til < 1/100). Organklassesystem Bivirkning Frekvens Hjertesykdommer myokard infarkt, angina pectoris, forlengelse av korrigert QT-intervall i elektrokardiogram Sykdommer i blod og lymfatiske organer trombocytopeni, nøytropeni, anemi Nevrologiske sykdommer hodepine perifer nevropati, svimmelhet, letargi, parestesi, hypoestesi, somnolens Øyesykdommer konjunktival hyperemi Sykdommer i øre og labyrint vertigo Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer dyspné, hoste oppkast, diaré, kvalme, abdominalsmerter, økning i blodamylase Sykdommer i nyre og urinveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett pankreatitt, gastritt, gastroøsofageal reflukssykdom, aftøs stomatitt, brekninger, tørr munn, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, flatulens, dyspepsi, konstipasjon, økning i lipase nyresvikt, nefrolitiasis, økning i blodkreatinin, nedsatt renal kreatininclearance, proteinuri, bilirubinuri utslett (inkl. makulært, makulopapulært, papulært, erytematøst utslett) generelt utslett, allergisk dermatitt, urtikaria, pruritus, hyperhidrose, nattesvette, alopeci myalgi, artralgi, smerte i ekstremiteter, osteoporose, økning i blodkreatinfosfokinase 12

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi diabetes mellitus, omfordeling av fett, lipohypertrofi, ervervet lipodystrofi, lipoatrofi, artritis urica, anoreksi, redusert vekt, økt vekt, hyperglykemi, hyperinsulinemi Karsykdommer hypertensjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet fatigue pyreksi, brystsmerte, asteni, perifere ødemer, malaise Forstyrrelser i immunsystemet immunt rekonstitusjonssyndrom Sykdommer i lever og forhøyede leverenzymer galleveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Psykiatriske lidelser hepatitt, hepatisk steatose erketil dysfunksjon, gynekomasti depresjon, forvirring, desorientering, angst, endret sinnsstemning, søvnløshet, søvnlidelse, unormale drømmer Alvorlige tilfeller av hudutslett, inkludert erytema multiforme og Stevens-Johnson Syndrom (begge sjeldne) er rapportert i pågående kliniske studier med PREZISTA kombinert med 100 mg ritonavir. Behandlingsutløste unormale laboratoriefunn (minst grad 3) observert hos de novo-pasienter og rapportert (kombinert grad 3 og 4) hos minst 2 % av pasientene er summert nedenfor. Laboratorieparameter Grad 3 Grad 4 Generell biokjemi Pankreatisk amylase 6,7 0,9 Lipase 1,8 0,7 Generell hematologi Reduksjon i hvite blodlegemer 1,8 0,6 Koaguleringshematologi PTT 0,6 1,7 Hematologisk differensialtelling Reduksjon i nøytrofiler 3,0 1,5 Leverparametre ASAT 2,1 0,5 ALAT 1,9 0,7 Lipider og glukose Triglyserider 5,1 2,6 Low-density lipoprotein 6,4 na* Total kolesterol 6,0 na* Hyperglykemi 1,9 0,2 *na: not applicable ikke relevant Kombinert antiretroviral behandling har vært forbundet med omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-pasienter, inkludert tap av subkutant fett perifert og i ansiktet, økt intra-abdominalt og visceralt fett, brysthypertrofi og dorsocervikal fettakkumulering ( tyrenakke ) (se pkt. 4.4). 13

Kombinert antiretroviral behandling har også vært forbundet med metabolske forstyrrelser som hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi og hyperlaktatemi (se pkt. 4.4). Økt CPK, myalgi, myositt og sjeldne tilfeller av rabdomyolyse er rapportert ved bruk av proteasehemmere, særlig i kombinasjon med NRTI. Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV sykdom eller langtids eksponering for kombinasjonsbehandling med antiretroviral terapi (CART). Frekvens av denne tilstanden er ukjent (se pkt. 4.4). Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt ved start av kombinasjonsbehandlingen, kan det oppstå en betennelsesreaksjon overfor asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner (se pkt. 4.4). Det er rapportert økning av spontane blødninger hos pasienter med hemofili som får antiretrovirale proteasehemmere (se pkt. 4.4). Pasienter med samtidig hepatitt B og/eller hepatitt C virusinfeksjon Av 1968 pasienter som fikk PREZISTA og ritonavir 600/100 mg to ganger daglig, hadde 236 pasienter også hepatitt B eller C. Pasienter med samtidig kronisk viral hepatitt hadde større sannsynlighet for å ha levertransaminaseforhøyninger ved baseline og få behandlingsutløste levertransaminaseforhøyninger enn de uten. (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Det er begrenset medisinsk erfaring med akutt overdosering av PREZISTA gitt sammen med 100 mg ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser opptil 3200 mg darunavir som oral løsning alene og opptil 1600 mg av tablettformuleringen av darunavir kombinert med ritonavir, har blitt administrert til friske frivillige uten bivirkninger. Det finnes ingen spesiell motgift mot overdose med PREZISTA. Behandling ved overdosering med PREZISTA består av generelle støttetiltak som inkluderer monitorering av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske status. Hvis indisert, kan eliminasjon av uabsorbert aktiv substans oppnås ved brekning eller ventrikkelskylling. Administrasjon av aktivt kull kan også brukes som en hjelp til å fjerne uabsorbert aktiv substans. Da darunavir er sterkt proteinbundet, er det usannsynlig at dialyse kan fjerne aktiv substans i vesentlig grad. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiviralt middel til systemisk bruk, ATC kode: J05AE10. Virkningsmekanisme Darunavir inhiberer HIV-1 protease (K D på 4,5 x 10-12 M). Den inhiberer selektivt spaltning av HIVkodede Gag-Pol polyproteiner hos virusinfiserte celler, og forhindrer derved dannelse av modne infeksiøse viruspartikler. Antiviral aktivitet in vitro Darunavir viser aktivitet mot laboratoriestammer og kliniske isolater av HIV-1, og laboratoriestammer av HIV-2 hos akutt infiserte T-cellelinjer, mononukleære celler i humant perifert blod og humane monocytter/makrofager med median EC 50 verdier fra 1,2 til 8,5 nm (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir viser antiviral aktivitet in vitro mot et bredt panel av HIV-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primærisolater med EC 50 verdier fra < 0,1 til 4,3 nm. Disse EC 50 verdiene er godt under konsentrasjonsområdet for 50 % cellulær toksisitet fra 87 µm til > 100 µm. 14

EC 50 verdien for darunavir øker med en median faktor på 5,4 i nærvær av humant serum. Darunavir viste synergistisk antiviral aktivitet da det ble undersøkt i kombinasjon med proteasehemmerene ritonavir, nelfinavir, eller amprenavir og antiviral tilleggsaktivitet da det ble undersøkt i kombinasjon med proteasehemmerene indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, eller tipranavir, N(t)RTIene zidovudin, lamivudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, abacavir, emtricitabin eller tenofovir; NNRTIene nevirapin, delavirdin, eller efavirenz og fusjoninhibitoren enfuvirtid. Ingen antagonisme ble observert mellom darunavir og noen av disse antiretrovirale midler. Resistens In vitro seleksjon av darunavir-resistent virus fra villtype HIV-1 var langvarig (opptil 2 år). De selekterte virusene kunne ikke vokse i nærvær av darunavirkonsentrasjoner over 220 nm. Virus selektert under disse forholdene og som viste nedsatt følsomhet overfor darunavir (6 til 21 ganger) hadde 3 til 6 aminosyresubstitusjoner i proteasegenet. Identifikasjon av determinanter for nedsatt følsomhet overfor darunavir i disse virusene undersøkes for tiden. In vitro utvelgelse av darunavirresistent HIV-1 (53 til 641 ganger endring i EC 50 -verdier) fra 9 HIV-1 stammer med multiple mutasjoner forbundet med proteasehemmer-resistens viste at minst 8 darunavirmutasjoner selektert in vitro, var påkrevd i HIV-1 protease for å gjøre ett virus resistent (fold change [FC] > 10) mot darunavir. De identifiserte aminosyresubstitusjonene som utviklet seg ved PREZISTA sammen med ritonavir (600/100 mg to ganger daglig) i 96-ukers analysen av POWER 1, 2 og 3 (se underpunkt om Klinisk erfaring) i mer enn 20 % av isolatene fra personer som opplevde virologisk svikt ved rebound var V32I, L33F, I54L og L89V. Aminosyresubstitusjonene som utviklet seg i 10-20 % av isolatene var L10F, V11I, I13V, I15V, K43T, M46I, I47V, I50V, F53L og V82I. Kryssresistens Darunavir har en < 10 ganger redusert følsomhet mot 90 % av 3309 kliniske isolater som er resistente mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller tipranavir som viser at virus som er resistent mot de fleste proteasehemmere forblir følsomme overfor darunavir. Klinisk erfaring Effekt av PREZISTA og 100 mg ritonavir til pasienter som ikke tidligere er behandlet Det finnes ikke data for effekt av darunavir gitt sammen med 100 mg ritonavir til HIV-1 pasienter som er tidligere ubehandlet. Effekt av PREZISTA og 100 mg ritonavir til pasienter som er behandlet tidligere Bevis for effekt av PREZISTA tatt sammen med 100 mg ritonavir hos pasienter som er behandlet tidligere er basert på følgende: POWER 1 og POWER 2 er randomiserte, kontrollerte studier som består av to deler: en innledende del med dosebestemmelse og en andre del som går over lengre tid, der alle pasientene som er randomisert til PREZISTA og 100 mg ritonavir fikk den anbefalte dosen på 600/100 mg to ganger daglig. De som kunne inkluderes i forsøkene var HIV-1 smittede pasienter som tidligere hadde fått mislykket behandling med mer enn ett regime som inneholdt proteasehemmere. PREZISTA gitt samtidig med 100 mg ritonavir og et optimalisert bakgrunnsregime (OBR) ble sammenlignet med en kontrollgruppe som fikk et utprøvervalgt proteasehemmer-regime og OBR. OBR besto av minst 2 NRTI med eller uten enfuvirtid (ENF). POWER 3: Den ikke-randomiserte studien TMC114-C215 inkluderte lignende pasienter som også hadde fått flere behandlinger tidligere, og bidro dermed med tilleggsdata for effekt av PREZISTA og ritonavir 600/100 mg to ganger daglig og OBR. Det var samme inklusjonskriterier som i POWER 1 og POWER 2 studiene og baseline-karakteristika var sammenlignbare med de i POWER 1 og POWER 2. Tabellen under viser effektdata fra uke 48-analysen for den anbefalte 600 mg dosen av PREZISTA gitt samtidig med 100 mg ritonavir to ganger daglig fra sammenslåtte data fra POWER 1 og POWER 2 studiene og fra POWER 3 studien. POWER 1 og POWER 2 sammenslåtte data POWER 3 Resultat ved uke 48 15

Baselinekarakteristika Gjennomsnittlig plasma HIV-1 RNA Median CD4+ celletall Resultat HIV-1 RNA log 10 gjennomsnittlig endring fra baseline (log 10 kopier/ml) a CD4+ celletall gjennomsnittlig endring fra baseline (x 10 6 /L) c 4,61 log 10 kopier/ml (PREZISTA/ritonavir) 4,49 log 10 kopier/ml (kontroll) 153 x 10 6 celler/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 10 6 celler/l (kontroll) PREZISTA/ritonavir Kontroll 600/100 mg to n=124 ganger daglig n=131 Behandlingsforskjell -1,69-0,37 1,32 b (1,58; 1,05) f -1,62 103 17 86 b 105 (57; 114) f 4,58 log 10 kopier/ml 120 x 10 6 celler/l PREZISTA/ritonavir 600/100 mg to ganger daglig n=334 HIV RNA > 1 log 10 81 (61,8 %) 20 (16,1 %) 45,7 % under baseline d (35,0 %; 56,4 %) e,f HIV RNA < 400 72 (55,0 %) 18 (14,5 %) 40,4 % kopier/ml d (29,8 %; 51,1 %) e,f HIV RNA < 50 59 (45,0 %) 14 (11,3 %) 33,7 % kopier/ml d (23,4 %; 44,1 a b c d e f 196 (58,7 %) 183 (54,8 %) f 155 (46,4 %) %) e,f Pasienter som ikke fullførte behandlingen ble betraktet som behandlingssvikt og fikk endringsverdi 0 i analysen P-verdier < 0.,001, basert på ANOVA-modellen. Siste målte verdi (Last Observation Carried Forward) ble brukt Utregninger i følge TLOVR algoritmen Konfidensintervall ved de observerte forskjellene for responsrater; P-verdier < 0,001, basert på logistisk regresjonsmodell. 95 % konfidensintervaller Analyse av data etter 96 behandlingsuker i de tre POWER studiene viste vedvarende antiretroviral effekt og immunologisk nytte. Behandling med PREZISTA gitt sammen med ritonavir (600/100 mg to ganger daglig) ga 56,5 % (POWER 1 og 2) og 52,2 % (POWER 3 ) respondere med en reduksjon i HIV RNA-nivå på minimum 1 log 10 fra baseline, 38,9 % (POWER 1 og 2) og 42,1 % (POWER 3) personer med HIV RNA-nivå < 50 kopier/ml og henholdsvis 49,6 % (POWER 1 og 2) og 50,0 % (POWER 3) personer med HIV RNA-nivå lavere enn 400 kopier/ml. Gjennomsnittlig reduksjon i HIV RNA-nivå sammenlignet med baseline var 1,58 (POWER 1 og 2) og 1,43 (POWER 3) log 10 - kopier/ml. Det ble observert en gjennomsnittlig økning i CD4+ celletall på 133 x 10 6 celler/l (POWER 1 og 2) og 103 x 10 6 celler/l (POWER 3). 177 av de 206 personene som responderte med komplett viral suppresjon (< 50 kopier/ml) ved uke 48 (86 % av responderene ved uke 48) forble respondere ved uke 96. Baseline genotype eller fenotype og virologisk resultat I POWER 1, 2 og 3 var nærvær av 3 eller flere av mutasjonene V11I, V32I, L33F, I47V, 150V, I54L eller M, G73S, L76V, I84V eller L89V ved baseline, forbundet med redusert virologisk respons overfor PREZISTA tatt samtidig med 100 mg ritonavir. Nærvær av disse individuelle mutasjonene var forbundet med en median på 10 proteasehemmer- resistensassosierte mutasjoner på IAS-USA listen over mutasjoner. Respons til PREZISTA gitt samtidig med ritonavir (600/100 mg to ganger daglig) ved baselinegenotype*: Som-behandlet (as treated) analyser av studiene POWER 1, 2 og 3. 16

Antall mutasjoner ved baseline* Endring i log 10 virusbelastning ved uke 24 0 2-2,1 78 % 213/274 3-1,12 45 % 26/58 4-0,46 27 % 11/41 Andel individer med 1log 10 reduksjon ved uke 24 Andel individer med < 50 kopier/ml ved uke 24 50 % 138/274 22 % 13/58 10 % 4/41 * Antall mutasjoner fra listen over mutasjoner forbundet med redusert respons til PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, G73S, L76V, I84V eller L89V) Darunavir fenotype ved baseline (endring i følsomhet relativ til referansen) ble vist å være en prediktiv faktor for virologisk resultat. Respons til PREZISTA gitt samtidig med ritonavir (600/100 mg to ganger daglig) ved baseline darunavir fenotype: Som-behandlet (as treated) analyser av studiene POWER 1, 2 og 3. Darunavir fenotype ved baseline n=349 Andel individer med 1log 10 reduksjon uke 24 Andel individer med< 50 kopier/ml uke 24 < 10 82 % 201/244 53 % 129/244 10 40 44 % 27/62 26 % 16/62 > 40 40 % 17/43 14 % 6/43 Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMEA) vil årlig evaluere ny informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Darunavirs farmakokinetiske egenskaper når gitt samtidig med ritonavir er undersøkt hos friske frivillige voksne og hos HIV-1 smittede pasienter. Eksponering for darunavir var større hos de HIV-1 smittede pasientene enn hos friske frivillige. Økningen i darunavireksponering hos HIV-1 smittede pasienter sammenlignet med friske frivillige kan forklares med at høyere konsentrasjoner av alfa-1-syre glykoprotein (AAG) hos HIV-1 smittede pasienter resulterte i høyere binding av darunavir til plasma AAG og derfor høyere plasmakonsentrasjoner. Darunavir metaboliseres primært av CYP3A. Ritonavir inhiberer CYP3A, og øker derved plasmakonsentrasjoner av darunavir betydelig. Absorpsjon Darunavir ble hurtig absorbert etter oralt inntak. Maksimale plasmakonsentrasjoner av darunavir i nærvær av lavdose ritonavir oppnås vanligvis innen 2,5 til 4,0 timer. Absolutt oral biotilgjengelighet av en enkelt 600 mg dose av darunavir alene var ca. 37 % og økte til ca. 82 % i nærvær av 100 mg to ganger daglig ritonavir. Ved å gi 100 mg to ganger daglig ritonavir sammen med en enkelt dose 600 mg darunavir oralt, fikk darunavir ca. 14 ganger høyere systemisk eksponering enn om det ble gitt alene (se pkt. 4.4). Ved inntak uten mat, var den relative biotilgjengeligheten av darunavir i nærvær av lavdose ritonavir 30 % lavere enn om det ble tatt med mat. PREZISTA tabletter bør derfor tas sammen med ritonavir og mat. Typen mat påvirker ikke darunavireksponeringen. Distribusjon Ca. 95 % av darunavir er bundet til plasmaprotein. Darunavir binder seg hovedsakelig til plasma alfa-1-syre glykoprotein. 17

Etter intravenøs adminstrasjon, var distribusjonsvolumet til darunavir alene 88,1 ± 59,0 L (gjennomsnitt ± SD) og økt til 131 ± 49,9 L (gjennomsnitt ± SD) når adminstrert sammen med 100 mg ritonavir to ganger daglig. Metabolisme In vitro eksperimenter med humane levermikrosomer (HLM) indikerer at darunavir hovedsakelig gjennomgår oksidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i stor grad av CYP-systemet i leveren og nesten utelukkende av isozym CYP3A4. En 14 C-darunavir studie hos friske frivillige viste at mesteparten av radioaktiviteten i plasma etter en enkel 400/100 mg dose darunavir og ritonavir skyldtes den aktive modersubstansen. Minst 3 oksidative darunavir-metabolitter er identifisert i mennesker; alle viste aktivitet som var minst 10 ganger enn darunavirs aktivitet mot villtype HIV. Eliminasjon Etter en dose 400/100 mg 14 C-darunavir og ritonavir, kunne ca. 79,5 % og 13,9 % av 14 C-darunavir dosen gjenfinnes i henholdsvis feces og urin. Uendret darunavir utgjorde ca. 41,2 % av den administrerte dosen i feces og ca. 7,7 % i urin. Terminal eliminasjonshalveringstid for darunavir var ca. 15 timer når det ble gitt sammen med ritonavir. Intravenøs clearance av darunavir alene (150 mg) var 32,8 L/time og i nærvær av lavdose ritonavir var den 5,9 L/time. Spesielle grupper Barn Ingen data om farmakokinetikk hos barn og ungdom er tilgjengelige. Eldre Farmakokinetiske analyser av HIV-smittede pasienter i ulike aldersgrupper viser at darunavirs farmakokinetikk varierer lite hos pasienter (fra 18 til 75 år) (n=12, alder 65) (se pkt. 4.4). For pasienter over 65 år foreligger imidlertid få data. Kjønn Populasjonsfarmakokinetiske analyser viste litt høyere darunavir eksponering (16,8 %) hos HIVsmittede kvinner enn menn. Denne forskjellen er ikke klinisk relevant. Nedsatt nyrefunksjon Massebalansestudier med 14 C-darunavir med ritonavir viste at ca. 7,7 % av den administrerte darunavirdosen skilles ut uendret i urin. Til tross for at darunavir ikke er undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, viste populasjonsfarmakokinetiske analyser at darunavirs farmakokinetikk ikke påvirkes nevneverdig hos HIV-smittede pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance mellom 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsatt leverfunksjon Darunavir metaboliseres og elimineres hovedsakelig i leveren. I en multippel dosestudie med PREZISTA og ritonavir (600/100 mg) to ganger daglig, ble det vist at total plasmakonsentrasjon av darunavir hos personer med mild (Child-Pugh Class A, n=8) og moderat (Child-Pugh Class B, n=8) nedsatt leverfunksjon var sammenlignbar med plasmakonsentrasjonen hos friske frivillige. Konsentrasjonen av ubundet darunavir var imidlertid henholdsvis ca. 55 % (Child-Pugh Class A) og 100 % (Child-Pugh Class B) høyere. Den kliniske betydningen av denne økningen er ukjent. PREZISTA bør derfor brukes med forsiktighet. Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon på darunavirs farmakokinetikk er ikke undersøkt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksikologistudier med kun darunavir i mus, rotter og hunder og darunavir i kombinasjon med ritonavir i rotter og hunder, er gjennomført for doser opptil klinisk anvendte doser. I toksikologistudier med gjentatt dosering i mus, rotter og hunder var det bare begrenset effekt av behandlingen med darvunir. Hos gnagere var de identifiserte målorganene det hematopoetiske system, 18