Tablett, filmdrasjert. Oransje, ovalt formet tablett, med 300MG nedfelt på én side av tabletten og TMC114 på den andre siden.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN PREZISTA 300 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg darunavir (som etanolat). Hjelpestoff: Hver tablett inneholder 1,375 mg paraoransje FCF (E110). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Oransje, ovalt formet tablett, med 300MG nedfelt på én side av tabletten og TMC114 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner PREZISTA administrert samtidig med en lav dose ritonavir, er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1)-infeksjon hos voksne som har fått antiretroviral behandling (ART) tidligere, inkludert også kraftig forbehandlede pastienter, samt til behandling av HIV-1 infeksjon hos barn og unge eldre enn 6 år og som har kroppsvekt på minst 20 kg som har fått ART tidligere. Når det vurderes å sette i gang behandling med PREZISTA og en lav dose ritonavir, bør den enkelte pasients tidligere behandlingsregimer og mutasjonsmønstre assosiert med ulike midler nøye utredes på forhånd. Genotype- eller fenotypetesting (om tilgjengelig), samt behandlingshistorikk bør være rettledende for bruk av PREZISTA. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling bør igangsettes av en lege som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon. PREZISTA må alltid gis oralt sammen med lav dose ritonavir som en farmakokinetisk forsterker, og i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Preparatomtalen for ritonavir må derfor leses før behandling med PREZISTA igangsettes. Voksne ART-erfarne pasienter Anbefalt PREZISTA-dose er 600 mg to ganger daglig, tatt sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig (b.i.d.), i forbindelse med måltid. Type mat påvirker ikke darunavireksponering (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Bruk av PREZISTA 75 mg og 150 mg tabletter, som er utviklet for behandling av barn, vil medføre et stort antall piller hos voksen og anbefales derfor kun når PREZISTA 300 mg eller 600 mg anses som lite hensikstmessig på grunn av svelgeproblemer eller allergier for spesifikke fargestoffer. ART-naive pasienter PREZISTA 300 mg tabletter er ikke indisert for ART-naive pasienter. For doseringsanbefalinger som gjelder ART-naive pasienter se preparatomtalen til PREZISTA 400 mg.

2 Etter at behandlingen med PREZISTA er påbegynt, skal pasienten informeres om å ikke endre doseringen eller avbryte behandlingen uten instruksjoner fra legen. Barn og ungdom ART-erfarne barn (6 til 17 år og med kroppsvekt på minst 20 kg) Den anbefalte dosen av PREZISTA med en lav dose ritonavir til barn er basert på kroppsvekt. Voksendoseringen av PREZISTA/ritonavir (600 mg/100 mg b.i.d.) kan bli brukt til barn som veier over 40 kg. For barn som veier under 40 kg, se også preparatomtalen til PREZISTA 75 mg og 150 mg tabletter. Anbefalt dose PREZISTA tabletter og ritonavir for ART-erfarne barn (6 til 17 år) Kroppsvekt (kg) Dosering 20 kg < 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir b.i.d. 30 kg < 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir b.i.d. 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir b.i.d. Den anbefalte dosen av PREZISTA med en lav dose ritonavir skal ikke være høyere enn den anbefalte dosen for voksne (600 mg/100 mg b.i.d.) Bruk av 75 mg og 150 mg tabletter for å oppnå den anbefalte dosen av PREZISTA kan være hensiktsmessig når det er en mulighet for hypersensitivitet for spesifikke fargestoffer. PREZISTA tabletter skal tas med ritonavir to ganger daglig og i forbindelse med et måltid. Type mat påvirker ikke darunavireksponering. ART-erfarne barn yngre enn 6 år eller med kroppsvekt under 20 kg og ART-naive barn Det er ikke tilstrekkelig data for bruk av PREZISTA med en lav dose ritonavir hos barn yngre enn 6 år eller med en kroppsvekt under 20 kg. PREZISTA er derfor ikke anbefalt til denne gruppen barn (se pkt. 4.4 og 5.3). Eldre Begrenset informasjon er tilgjengelig for denne populasjonen og PREZISTA skal derfor brukes med forsiktighet i denne aldersgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsatt leverfunksjon Darunavir metaboliseres av det hepatiske systemet. Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med mild (Child-Pugh Class A) eller moderat (Child-Pug Class B) nedsatt leverfunksjon. PREZISTA bør imidlertid brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Det finnes ikke farmakokinetiske data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon kan føre til økt eksponering av darunavir og økt bivirkningsfrekvens. PREZISTA bør derfor ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Class C) (se pkt 4.3, 4.4 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Ingen dosejustering kreves hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. (se pkt. 4.4 og 5.2). I tilfelle en manglende dose PREZISTA og/eller ritonavir oppdages innen 6 timer etter vanlig doseringstidspunkt, bør pasientene instrueres om å ta den forskrevne dosen med PREZISTA og ritonavir sammen med mat så snart som mulig. Hvis dette ble oppdaget senere enn 6 timer etter at dosen vanligvis skal tas, bør den manglende dosen ikke tas og pasienten bør fortsette med det vanlige doseringsregime. Denne rettledningen er basert på darunavirs halveringstid i nærvær av ritonavir (15 timer) og det anbefalte doseringsintervallet på ca. 12 timer.

3 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Pasienter med alvorlig (Child-Pugh Class C) nedsatt leverfunksjon. Samtidig bruk av rifampicin og PREZISTA med lavdose ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.5). Kombinasjonspreparatet lopinavir/ritonavir bør ikke brukes sammen med PREZISTA, da samtidig bruk fører til betydelig lavere konsentrasjon av darunavir, som igjen kan føre til signifikant redusert terapeutisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). Naturlegemidler som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) må ikke brukes samtidig med PREZISTA, grunnet risiko for redusert plasmakonsentrasjon og mindre klinisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). PREZISTA og en lav dose ritonavir skal ikke tas sammen med aktive substanser som er sterkt avhengige av CYP3A for clearance og som er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hendelser ved økte plasmakonsentrasjoner. Disse aktive substansene inkluderer f.eks antiarytmika (amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain), antihistaminer (astemizol, terfenadin), ergotalkaloider (f.eks dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin), gastrointestinale motilitetsmidler (cisaprid), nevroleptika (pimozid, sertindol), sedativa/hypnotika [triazolam, midazolam administrert oralt (for forsiktighet ved parenteralt administrert midazolam, se pkt. 4.5)] og HMG-CoAreduktaseinhibitorer (simvastatin og lovastatin) (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter bør informeres om at tilgjengelig antiretroviral behandling ikke kurerer HIV, og at overføring av HIV til andre gjennom blodsmitte eller seksuell kontakt ikke hindres. Egnede forholdsregler må derfor fortsatt tas. PREZISTA bør bare gis i kombinasjon med en lav dose ritonavir som en farmakokinetisk forsterker (se pkt. 5.2). Økning av ritonavirdosen ut over den som anbefales i pkt. 4.2, påvirket ikke darunavirkonsentrasjoner nevneverdig og anbefales ikke. PREZISTA anbefales ikke til barn under 6 år eller med kroppsvekt under 20 kg (se pkt. 4.2 og 5.3) Eldre: På grunn av begrenset erfaring med PREZISTA hos pasienter 65 år, bør man være forsiktig med å bruke PREZISTA hos eldre. Økt forekomst av nedsatt leverfunksjon og annen samtidig sykdom og behandling hos denne aldersgruppen bør tas i betraktning (se pkt. 4.2 og 5.2). Darunavir binder seg hovedsakelig til α-1-syre-glykoprotein. Denne proteinbindingen er konsentrasjonsavhengig og indikativ for metningsgrad av bindingen. Det kan derfor ikke utelukkes at det skjer en proteinfortrengning av legemidler som er sterkt bundet til α-1-syre-glykoprotein. Alvorlig utslett, som kan være fulgt av feber og/eller forhøyning av transaminaser, er sett hos 0,5 % av pasientene behandlet med PREZISTA. Erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom har blitt observert sjelden (< 0,1 %). Behandling med PREZISTA bør avsluttes hvis slike tilstander utvikler seg. Darunavir inneholder en sulfonamiddel. PREZISTA bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent sulfonamidallergi. Pasienter med annen samtidig sykdom

4 Nedsatt leverfunksjon Sikkerhet og effekt av PREZISTA er ikke avklart hos pasienter med alvorlig leversykdom og PREZISTA er derfor kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. På grunn av økning i plasmakonsentrasjonen av ubundet darunavir bør PREZISTA brukes med forsiktighet hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Pasienter med kronisk hepatitt B eller C, som får kombinert antiretroviral terapi, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. I tilfeller der hepatitt B eller C også behandles med antivirale midler, bør relevant produktinformasjon for disse legemidlene konsulteres. Pasienter med pre-eksisterende nedsatt leverfunksjon, inkludert kronisk hepatitt, har økt frekvens av unormal leverfunksjon når de får antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør følges opp ut fra vanlig praksis. Ved tegn til forverret leversykdom hos slike pasienter, bør stans eller midlertidig stans av behandling vurderes. Nedsatt nyrefunksjon Ingen spesielle forholdsregler eller dosejusteringer kreves hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Fordi darunavir og ritonavir er sterkt bundet til plasmaproteiner er det usannsynlig at hemodialyse eller peritonealdialyse vil bidra vesentlig til å fjerne dem. Det kreves derfor ingen spesielle forholdsregler eller dosejusteringer hos disse pasientene (se pkt. 4.2 and 5.2). Pasienter med hemofili Økt blødning er rapportert, inkludert spontane hudhematomer og hemartrose hos proteasehemmer-behandlede pasienter med hemofili type A og B. Hos noen pasienter ble det gitt ekstra faktor VIII. Hos mer enn halvparten av de rapporterte tilfellene fortsatte behandling med proteasehemmer eller behandling ble reintrodusert hvis den var blitt avbrutt. En kausal sammenheng er foreslått, til tross for at virkningsmekanismen ikke er avklart. Pasienter med hemofili bør derfor gjøres oppmerksom på faren for økt blødning. Diabetes mellitus/hyperglykemi Nydiagnostisert diabetes mellitus, hyperglykemi eller forverring av eksisterende diabetes mellitus er rapportert hos pasienter under antiretroviral behandling, inkludert proteasehemmere. Hos noen pasienter var hyperglykemien alvorlig, og i noen tilfeller også forbundet med ketoacidose. Mange pasienter hadde forstyrrende samtidige medisinske tilstander, hvorav noen krevde behandling med legemidler som er knyttet til utvikling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Omfordeling av fett og metabolske forstyrrelser Kombinert antiretroviral behandling har blitt forbundet med omfordeling av fett (lipodystrofi) hos HIV-smittede pasienter. De langsiktige konsekvensene av dette er foreløpig ukjent. Kunnskap om mekanismen er ufullstendig. Det er fremsatt en hypotese om en forbindelse mellom visceral lipomatose og proteasehemmere og lipoatrofi og NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitor). En økt risiko for lipodystrofi er forbundet med individuelle faktorer som høy alder og med legemiddelrelaterte faktorer som lang varighet av antiretroviral behandling og tilhørende metabolske forstyrrelser. Klinisk undersøkelse bør inkludere utredning av fysiske tegn på omfordeling av fett. Fastende nivåer av serumlipider og blodglukose bør undersøkes. Lipidforstyrrelser bør håndteres på klinisk egnet måte (se pkt. 4.8). Osteonekrose Tilfeller av osteonekrose er rapportert særlig hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langsiktig eksponering for kombinert antiretroviral behandling (CART) til tross for at etiologien anses å være multifaktoriell (inkluderer kortikosteroidbruk, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon og høyere kroppsmasseindeks). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk veiledning hvis de har verkende og smertefulle ledd, stive ledd, eller har vanskelig for å bevege seg. Immunt reaktiveringssyndrom

5 Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt som skal begynne med kombinert antiretroviral behandling (CART), kan inflammatorisk reaksjon på asymptomatisk eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og føre til alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner er typisk observert innen de første ukene eller månedene etter igangsetting av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirusretinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Ethvert symptom på betennelse bør undersøkes og behandling igangsettes om nødvendig. Det er i tillegg observert reaktivering av herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med PREZISTA gitt samtidig med en lav dose ritonavir. Legemiddelinteraksjoner Flere av interaksjonsstudiene er utført ved lavere darunavirdoser enn anbefalt. Effektene på legemidler tatt samtidig kan derfor være underestimert og det kan være nødvendig med klinisk oppfølging av sikkerhet. For fullstendig informasjon om interaksjoner med andre legemidler se avsnitt 4.5. PREZISTA tabletter inneholder paraoransje FCF (E110) som kan føre til en allergisk reaksjon. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Darunavir og ritonavir inhiberer begge CYP3A-isoformen. Samtidig bruk av darunavir, ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene, som igjen kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger. PREZISTA gitt sammen med en lav dose ritonavir må ikke kombineres med legemidler som er sterkt avhengig av CYP3A for clearance, og som ved økt systemisk eksponering forbindes med alvorlige og/eller livstruende hendelser (smalt terapeutisk vindu). Disse legemidlene inkluderer amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam administrert oralt, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin og ergotalkaloider (for eksempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin) (se pkt. 4.3). Den totale farmakokinetiske forsterkningseffekten av ritonavir utgjorde en ca. 14 ganger økning i systemisk eksponering av darunavir etter inntak av én enkelt oral dose på 600 mg darunavir og 100 mg ritonavir to ganger daglig. PREZISTA må derfor bare brukes i kombinasjon med en lav dose ritonavir som en farmakokinetisk forsterker (se pkt. 4.4 og 5.2). En klinisk studie hvor en blanding av legemidler som metaboliseres av cytokromene CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 ble benyttet, viste en økning i CYP2C9- og CYP2C19-aktivitet og en inhibering av CYP2D6-aktivitet ved tilstedeværelse av PREZISTA/ritonavir. Dette kan tilskrives tilstedeværelsen av lavdose ritonavir. Samtidig administrasjon av darunavir og ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6 (som flekainid, propafenon, metoprolol) kan føre til økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene, som igjen kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger. Samtidig administrasjon av darunavir og ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2C9 (som warfarin) og CYP2C19 (som metadon) kan føre til lavere systemisk eksponering av slike legemidler, noe som kan redusere eller forkorte deres terapeutiske effekt. Selv om effektene på CYP2C8 kun er studert in vitro, kan samtidig administrasjon av darunavir og ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2C8 (som paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) redusere den systemiske eksponeringen av slike legemidler, noe som kan redusere eller forkorte deres terapeutiske effekt. Legemidler som påvirker darunavir-/ritonavireksponering Darunavir og ritonavir metaboliseres av CYP3A. Legemidler som induserer CYP3A-aktivitet kan forventes å øke clearance av darunavir og ritonavir og føre til lavere plasmakonsentrasjoner av darunavir og ritonavir (f.eks rifampicin, Johannesurt, lopinavir). Samtidig inntak av darunavir og ritonavir og andre legemidler som inhiberer CYP3A, kan senke clearance av darunavir og ritonavir og kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av darunavir og ritonavir (f.eks indinavir, systemiske azoler som ketokonazol og klotrimazol). Disse interaksjonene er beskrevet i interaksjonstabellen under.

6 Interaksjonstabell Interaksjoner mellom darunavir/ritonavir ogantiretrovirale og ikke-antiretrovirale legemidler er oppført i tabellen under (ikke bestemt som ND (not determined), to ganger daglig som b.i.d., én gang daglig som q.d. og én gang hver andre dag som q.o.d. ). For hver farmakokinetikkparameter er pilens reting basert på om 90 % av konfidensintervallet for det geometriske gjennomsnittet er innenfor ( ), under ( ) eller over ( ) % variasjonsbredden. Flere av interaksjonsstudiene (indikert med # i tabellen under) er utført ved lavere darunavirdoser enn anbefalt eller med et annet doseringsregime (se pkt. 4.2 Dosering). Effektene på legemidler tatt samtidig kan derfor være underestimert og klinisk oppfølging av sikkerhet kan være nødvendig. INTERAKSJONER MED ANDRE LEGEMDILER Legemiddel, etter Interaksjon terapeutisk område Geometrisk gjennomsnittlig endring (%) ANTIRETROVIRALE Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTI) Didanosin 400 mg q.d. Tenofovir 300 mg q.d. Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin didanosin AUC 9 % didanosin C min ND didanosin C max 16 % darunavir AUC darunavir C min darunavir C max tenofovir AUC 22 % tenofovir C min 37 % tenofovir C max 24 % # darunavir AUC 21 % # darunavir C min 24 % # darunavir C max 16 % ( tenofovir fra effekt på MDR-1-transport i renale tubuli) Ikke undersøkt. Basert på de forskjellige eliminasjonsveiene for de andre NRTIpreparatene zidovudin, emtricitabin, stavudin og lamivudin, som hovedsakelig utskilles gjennom nyrene; og abacavir hvis metabolisme ikke er mediert av CYP450, forventes ingen interaksjoner når disse NRTI-preparatene gis samtidig med PREZISTA og en lav dose ritonavir. Ikke-nukleo(s/t)id revers transkriptasehemmere (NNRTI) Efavirenz 600 mg q.d. Etravirin 100 mg b.i.d. efavirenz AUC 21 % efavirenz C min 17 % efavirenz C max 15 % # darunavir AUC 13 % # darunavir C min 31 % # darunavir C max 15 % ( efavirenz fra CYP3A inhibering) ( darunavir fra CYP3A induksjon) etravirin AUC 37 % etravirin C min 49 % etravirin C max 32 % darunavir AUC 15 % darunavir C min darunavir C max Anbefalinger vedrørende samtidig bruk Kombinasjonen av PREZISTA gitt sammen med en lav dose ritonavir og didanosin kan brukes uten dosejustering. Didanosin skal administreres på tom mage, så det skal derfor gis 1 time før eller 2 timer etter PREZISTA/ritonavir gitt med mat. Monitorering av nyrefunksjon kan være indisert når PREZISTA og en lav dose ritonavir gis i kombinasjon med tenofovir, særlig hos pasienter med underliggende systemisk eller renal sykdom, eller hos pasienter som tar nefrotoksiske midler. PREZISTA gitt samtidig med en lav dose ritonavir kan blir gitt samtidig med disse NRTIs uten dosejustering. Økt eksponering av efavirenz etter inntak av efavirenz og PREZISTA med en lav dose ritonavir kan føre til toksiske effekter på sentralnervesystemet og klinisk oppfølging kan være nødvendig. PREZISTA med en lavdose ritonavir og etravirin 200 mg b.i.d. kan brukes uten dosejustering.

7 Nevirapin nevirapin AUC 27 % 200 mg b.i.d. nevirapin C min 47 % nevirapin C max 18 % # darunavir konsentrasjoner var i samsvar med historiske data. ( nevirapin fra CYP3A inhibering) Proteasehemmere (PI) uten samtidig administrering av en lav dose ritonavir Atazanavir 300 mg q.d. atazanavir AUC atazanavir C min 52 % atazanavir C max 11 % # darunavir AUC # darunavir C min # darunavir C max PREZISTA med en lav dose ritonavir og nevirapin kan brukes uten dosejusteringer. PREZISTA med en lav dose ritonavir og atazanavir kan brukes uten dosejusteringer. Indinavir 800 mg b.i.d. Atazanavir: sammenligning av atazanavir/ritonavir 300/100 mg. q.d. vs. atazanavir 300 mg q.d. i kombinasjon med darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Darunavir; sammenligning av darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombinasjon med atazanavir 300 mg q.d. indinavir AUC 23 % indinavir C min 125 % indinavir C max # darunavir AUC 24 % # darunavir C min 44 % # darunavir C max 11 % Ved samtidig bruk med PREZISTA og en lav dose ritonavir, kan det være nødvendig å justere dosen av indinavir fra 800 mg b.i.d. til 600 mg b.i.d i tilfelle intoleranse. Sakinavir 1,000 mg b.i.d. Indinavir: sammenligning av indinavir/ritonavir 800/100 mg b.i.d. vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg b.i.d. Darunavir: sammenligning av darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombinasjon med indinavir 800 mg b.i.d. # darunavir AUC 26 % # darunavir C min 42 % # darunavir C max 17 % # sakinavir AUC 6 % # sakinavir C min 18 % # sakinavir C max 6 % Det anbefales ikke å kombinere PREZISTA og en lav dose ritonavir med sakinavir. Sakinavir: sammenligning av sakinavir/ritonavir 1000/100 mg b.i.d. vs. sakinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg b.i.d. Darunavir: sammenligning av darunavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombinasjon med sakinavir 1000 mg b.i.d. Proteasehemmere (PIs) gitt sammen med en lav dose ritonavir

8 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg b.i.d. CCR5 ANTAGONIST Maraviroc 150 mg b.i.d. ANTIARRHYTHMIC Digoksin 0,4 mg enkeltdose ANTIBIOTIKA Klaritromycin 500 mg b.i.d. ANTIKOAGULANTIA Warfarin ANTIEPILEPTIKA Fenobarbital Fenytoin lopinavir AUC 9 % lopinavir C min 23 % lopinavir C max 2 % darunavir AUC 38 % darunavir C min 51 % darunavir C max 21 % lopinavir AUC lopinavir C min 13 % lopinavir C max 11 % darunavir AUC 41 % darunavir C min 55 % darunavir C max 21 % basert på verdier som ikke er dose-normaliserte maraviroc AUC 305 % maraviroc C min ND maraviroc C max 129 % darunavir/ritonavir konsentrasjonene var i overensstemmelse med tidligere data. digoksin AUC 61 % digoksin C min ND digoksin C max 29 % ( digoksin fra en mulig inhibering av Pgp) klaritromycin AUC 57 % klaritromycin C min 174 % klaritromycin C max 26 % # darunavir AUC 13 % # darunavir C min 1 % # darunavir C max 17 % 14-OH- klaritromycin konsentrasjoner var ikke detekterbare når kombinert med PREZISTA/ritonavir. ( klaritromycin fra CYP3A inhibering og mulig Pgp-inhibering) Ikke undersøkt. Warfarinkonsentrasjoner kan påvirkes når tatt samtidig med darunavir og ritonavir. Ikke undersøkt. Fenobarbital og fenytoin forventes å redusere plasmakonsentrasjonen av darunavir. (induksjon av CYP450 enzymer) På grunn av en reduksjon i eksponeringen (AUC) for darunavir på 40 % er ikke hensiktsmessige doser av kombinasjonen fastslått. Samtidig bruk av PREZISTA og en lav dose ritonavir og kombinasjonspreparatet lopinavir/ritonavir er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Dosen av maraviroc bør være 150 mg to ganger daglig når gitt samtidig med PREZISTA og lavdose ritonavir. Siden digoksin har et smalt terapeutisk vindu, anbefales lavest mulig startdose digoksin i de tilfeller der digoksin gis samtidig til pasienter som får behandling med darunavir/ritonavir. Digoksindosen bør titreres forsiktig for å få den ønskede kliniske effekten mens pasientens totale kliniske tilstand vurderes. Forsiktighet bør utvises når klaritromycin gis samtidig med PREZISTA kombinert med lavdose ritonavir. Det anbefales at den internasjonale normaliserte ratio (INR) bør monitoreres når warfarin kombineres med PREZISTA og en lav ritonavir. PREZISTA gitt samtidig med en lav dose ritonavir, bør ikke brukes sammen med disse legemidlene.

9 Karbamazepin 200 mg b.i.d. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Ketoconazol 200 mg b.i.d. Itraconazol Klotrimazol ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER Rifampicin karbamazepin AUC 45 % karbamazepin C min 54 % karbamazepin C max 43 % darunavir AUC darunavir C min 15 % darunavir C max Ikke undersøkt. Ritonavir kan senke vorikonazolplasmakonsentrasjoner. (induksjon av CYP450 enzymer av ritonavir) ketoconazol AUC 212 % ketoconazol C min 868 % ketoconazol C max 111 % # darunavir AUC 42 % # darunavir C min 73 % # darunavir C max 21 % (CYP3A inhibisjon) Ikke undersøkt. Systemisk bruk av itrakonazol samtidig med darunavir og en lav dose ritonavir kan øke plasmakonsentrasjoner til darunavir. Samtidig kan darunavir gitt samtidig med en lav dose ritonavir føre til en økning av plasmakonsentrasjoner av itrakonazol. (CYP3A inhibisjon) Ikke undersøkt. Samtidig systemisk bruk av klotrimazol, darunavir og en lav dose ritonavir kan øke plasmakonsentrasjonene til darunavir. darunavir AUC 24h 33 % (basert på populasjonsbasert farmakokinetikkmodell) Ikke undersøkt. Rifampicin er en sterk induser av CYP3A4 og har vist å forårsake betydelig reduksjon av konsentrasjonene av andre proteasehemmere som kan resultere i virologisk svikt og resistensutvikling. Forsøk på å løse den reduserte eksponeringen ved å øke dosen av andre proteasehemmere med ritonavir førte til økt frekvens av leverbivirkninger. (CYP450 enzym induksjon) Dosejustering anbefales ikke for PREZISTA/ritonavir. Dersom det er behov for å kombinere PREZISTA/ritonavir og karbamazepin bør pasientene monitoreres for mulige karbamazepinrelaterte bivirkninger. Karbamazepinkonsentrasjonene bør monitoreres og dosen bør titreres for å oppnå adekvat respons. Basert på funnene kan det være nødvendig å redusere karbamazepindosen med 25 % til 50 % ved samtidig bruk av PREZISTA/ritonavir. Vorikonazol bør ikke gis sammen med PREZISTA og en lav dose ritonavir bortsett fra når bruken er begrunnet ut fra en nytte/risikovurdering. Forsiktighet bør utvises og klinisk monitorering anbefales. Når samtidig behandling er nødvendig bør den daglige ketokonazoldosen ikke overstige 200 mg. Forsiktighet bør utvises og klinisk oppfølging anbefales. Når det er nødvendig med samtidig bruk bør den daglige itrakonazoldosen ikke overstige 200 mg. Forsiktighet bør utvises og klinisk oppfølging anbefales når det er nødvendig med samtidig bruk av klotrimazol. Samtidig bruk av rifampicin og PREZISTA med lavdose ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3).

10 Rifabutin 150 mg q.o.d. rifabutin AUC ** 55 % rifabutin C min ** ND rifabutin C max ** darunavir AUC 53 % darunavir C min 68 % darunavir C max 39 % ** summen av de aktive delene av rifabutin (morsubstansen + 25-O-desacetyl metabolitten) Interaksjonsstudien viste en sammenlignbar daglig systemisk eksponering av rifabutin ved behandling med 300 mg q.d. (én gang daglig) og behandling med 150 mg q.o.d. (én gang hver andre dag) i kombinasjon med PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d) med omtrent en 10 ganger økning i den daglige eksponeringen av den aktive metabolitten 25-O-desacetylrifabutin. Videre er AUC til begge de aktive delene av rifabutin (morsubstansen og 25-O-desacetyl metabolitten) økt med 1,6 ganger, mens C max forble sammenlignbar. Data for sammenligning med en dose på 150 mg q.d. (én gang daglig) som referansedose mangler. En dosereduksjon på 75 % av den vanlige dosen på 300 mg/dag [f.eks. 150 mg q.o.d. (en hver andre dag)] og økt monitorering av rifabutinrelaterte bivirkninger er nødvendig hos pasienter som får kombinasjonen. Ved eventuelle sikkerhetsproblemer kan en ytterligere økning i doseringsintervallet for rifabutin og/eller monitorering av rifabutinkonsentrasjoner vurderes. Det bør også tas hensyn til offisielle retningslinjer om riktig behandling av tuberkulose hos HIV-smittede pasienter. Med bakgrunn i sikkerhetsprofilen til PREZISTA/ritonavir, rettferdiggjør ikke denne økningen i darunavireksponeringen en dosejustering av PREZISTA/ritonavir. BENZODIAZEPINER Midazolam (Rifabutin er en induser og et substrat for CYP3A4). En økning av den systemiske eksponeringen av darunavir ble observert når PREZISTA/ritonavir 100 mg ble gitt samtidig med rifabutin [150 mg q.o.d. (én gang hver andre dag)]. Ikke undersøkt. Midazolam metaboliseres i stor grad av CYP3A4. Samtidig inntak av PREZISTA/ritonavir kan føre til en stor økning i konsentrasjonen av dette benzodiazepinet. Basert på data fra andre CYP3A4- hemmere er det forventet at plasmakonsentrasjonen av midazolam vil være signifikant høyere når midazolam tas oralt. Samtidig administrasjon av parenteral midazolam og PREZISTA/ritonavir kan gi en signifikant økning i konsentrasjonen av dette benzodiazepinet. Data fra parenteralt administrert midazolam gitt samtidig med andre proteasehemmere tyder på en mulig 3-4 ganger økning i plasmanivåene av midazolam. KALSIUMANTAGONISTER PREZISTA/ritonavir skal ikke tas samtidig med midazolam administrert oralt (se pkt. 4.3), mens man skal være forsiktig med samtidig bruk av PREZISTA/ritonavir og midazolam administrert parenteralt. Dersom PREZISTA/ritonavir gis samtidig med parenteral midazolam bør det skje på en intensivavdeling eller i en lignende setting som sikrer tett klinisk overvåkning og egnet medisinsk behandling i tilfelle åndedrettsdepresjon og/eller forlenget sedasjon skulle inntreffe. Dosejustering av midazolam bør vurderes, særlig hvis det gis mer enn en enkelt dose av midazolam.

11 Felodipin Nifedipin Nicardipin KORTIKOSTEROIDER Flutikason propionat Budenosid Deksametason (systemisk) Ikke undersøkt. PREZISTA og en lav dose ritonavir kan forventes å medføre økning i plasmakonsentrasjoner av kalsiumantagonister. (CYP3A inhibisjon) I en klinisk studie der ritonavir 100 mg kapsler b.i.d ble gitt samtidig med 50 µg intranasal flutikasonpropionat (4 ganger daglig) i 7 dager til friske frivillige, økte konsentrasjoner av flutikasonpropionat i plasma signifikant, mens reelle kortisolnivåer ble redusert med ca. 86 % (90 % konfidensintervall %). Større effekter kan forventes ved inhalering av flutikasonpropionat. Systemiske kortikosteroideffekter, som inkluderer Cushings syndrom og binyresuppresjon, er rapportert hos pasienter som får ritonavir og flutikasonpropionat administrert ved inhalasjon eller intranasalt. Dette kan også forekomme med andre steroider som metaboliseres via P450 3A, for eksempel budesonid. Effektene av høy systemisk eksponering av flutikason på ritonavirs plasmanivåer er foreløpig ukjent. Ikke undersøkt. Deksametason kan senke darunavireksponeringen. (CYP3A induksjon) ØSTRONGENBASERT PREVENSJON Etinyløstradiol Noretindron 35 µg/1 mg q.d. URTER Johannesurt (Hypericum perforatum) HMG CO-A REDUKTASEHEMMERE etinyløstradiol AUC 44 % etinyløstradiol C min 62 % etinyløstradiol C max 32 % noretindron AUC 14 % noretindron C min 30 % noretindron C max Ikke undersøkt. Johannesurt er forventet å redusere plasmakonsentrasjonen av darunavir. (CYP450 induksjon) Klinisk oppfølging av terapeutiske effekter og bivirkninger anbefales når disse legemidlene gis samtidig med PREZISTA og en lav dose ritonavir. Samtidig inntak av PREZISTA med en lav dose ritonavir og disse glukokortikoidene anbefales ikke, med mindre den potensielle fordelen av behandlingen er større enn risikoen for systemiske kortikosteroideffekter. En dosereduksjon av glukokortikoid bør vurderes samtidig med tett oppfølging av lokale og systemiske effekter, eller det kan byttes til et glukokortikoid som ikke er et substrat for CYP3A4 (for eksempel beklometason). Videre kan det, i de tilfeller der glukokortikoider seponeres, være nødvendig med en gradvis nedtrapping av dosen over lengre tid. Systemisk deksametason skal brukes med forsiktighet ved samtidig bruk med PREZISTA og en lav dose ritonavir. Alternativ prevensjon eller tilleggsprevensjon anbefales når østrogenbasert prevensjon gis samtidig med PREZISTA og en lav dose ritonavir. Pasienter som bruker østrogen som hormonsubstitusjonsbehandling bør følges klinisk for tegn på østrogenmangel. PREZISTA og en lav dose ritonavir må ikke gis samtidig med produkter som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) (se pkt 4.3). Hvis en pasient allerede tar Johannesurt, må dette stoppes og virusnivå sjekkes om mulig. Eksponering av darunavir (og også eksponering av ritonavir) kan øke ved stans av Johannesurt. Induserende effekt kan vedvare i minst 2 uker etter avsluttet behandling med Johannesurt (se pkt. 4.3).

12 Lovastatin Simvastatin Atorvastatin 10 mg q.d. Pravastatin 40 mg enkeltdose Ikke undersøkt. Lovastatin og simvastatin forventes å ha betydelig økte plasmakonsentrasjoner når gitt samtidig med darunavir og en lav dose ritonavir. (CYP3A inhibisjon) # atorvastatin AUC 3-4 ganger # atorvastatin C min 5,5-10 ganger # atorvastatin C max 2 ganger H 2 -RESEPTOR ANTAGONISTER Ranitidin # darunavir AUC 150 mg b.i.d. # darunavir C min # darunavir C max IMMUNSUPPRESSIVA Cyclosporin Sirolimus Tacrolimus pravastatin AUC 81 % pravastatin C min ND pravastatin C max 63 % en opp til 5 ganger økning ble sett hos en begrenset undergruppe av pasienter Ikke undersøkt. Eksponering av cyklosporin, takrolimus eller sirolimus vil øke når de gis samtidig med PREZISTA og en lav dose ritonavir. NARKOTISKE ANALGESIA / BEHANDLING AV OPIOID AVHENGIGHET Metadon R(-) metadon AUC 16 % Individuell dosering fra R(-) metadon C min 15 % 55 mg til 150 mg q.d. R(-) metadon C max 24 % Buprenorfin/nalokson 8/2 mg 16/4 mg q.d. buprenorfin AUC 11 % buprenorfin C min buprenorfin C max 8 % norbuprenorfin AUC 46 % norbuprenorfin C min 71 % norbuprenorfin C max 36 % nalokson AUC nalokson C min ND nalokson C max FOSFODIESTERASE, TYPE 5 (PDE-5) HEMMERE Økte plasmakonsentrasjoner av lovastatin eller simvastatin kan føre til myopati, inkludert rabdomyolyse. Samtidig bruk av PREZISTA og en lav dose ritonavir med lovastatin og simvastatin er derfor kontraindisert (pkt 4.3). Når administrasjon av atorvastatin samtidig med PREZISTA og en lav dose ritonavir er ønskelig, anbefales det å begynne med en atorvastatindose på 10 mg q.d. En gradvis økning av atorvastatindosen kan tilpasses ut fra den kliniske responsen. Når administrasjon av pravastatin samtidig med PREZISTA og en lav dose ritonavir er nødvendig, anbefales det å begynne med laveste mulige dose pravastatin og titrere opp til ønsket klinisk effekt samtidig som bivirkninger følges opp. PREZISTA og en lav dose ritonavir kan antagonister gis samtidig med H 2 -reseptor- antagonister uten dosejusteringer. Ved samtidig inntak må terapeutisk legemiddelmonitorering av immunsuppressive midler utføres. Ingen dosejustering av metadon er nødvendig når samtidig administrering av PREZISTA/ritonavir initieres. Det kan imidlertid være nødvendig med økt metadondose ved samtidig administrering over lengre tid på grunn av ritonavirs induksjon av metabolisme. Siden det kan bli nødvendig å justere vedlikeholdsbehandlingen hos enkelte pasienter anbefales klinisk monitorering. Den kliniske relevans av de økte farmakokinetikkparametrene for norbuprenorfin er ikke stadfestet. Dosejustering av buprenorfin trenger ikke være nødvendig når administrert sammen med PREZISTA/ritonavir, men omhyggelig klinisk monitorering av tegn på opiattoksisitet anbefales.

13 Sildenafil Vardenafil Tadalafil PROTONPUMPEHEMMERE Omeprazol # darunavir AUC 20 mg q.d. # darunavir C min # darunavir C max I en interaksjonsstudie ble det observert en sammenlignbar systemisk eksponering for sildenafil for ett enkelt inntak av 100 mg sildenafil alene og etter ett enkelt inntak av 25 mg sildenafil gitt sammen med darunavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.). SELEKTIVE SEROTONINREOPPTAKSHEMMERE (SSRIs) Paroksetin 20 mg q.d. Sertralin 50 mg q.d. paroksetin AUC 39 % paroksetin C min 37 % paroksetin C max 36 % # darunavir AUC # darunavir C min # darunavir C max sertralin AUC 49 % sertralin C min 49 % sertralin C max 44 % # darunavir AUC # darunavir C min 6 % # darunavir C max Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av PDE-5-inhibitorer med PREZISTA og en lav dose ritonavir. Hvis samtidig bruk av sildenafil, vardenafil eller tadalafil og PREZISTA med en lav dose ritonavir er indisert, bør sildenafil gitt som enkeltdose ikke overstige 25 mg i løpet av 48 timer, vardenafil gitt som enkeltdose bør ikke overstige 2,5 mg i løpet av 72 timer og taldalafil gitt som enkeltdose bør ikke være høyere enn 10 mg i løpet av 72 timer. PREZISTA med en lav dose ritonavir kan bli gitt samtidig med protonpumpehemmere uten dosejustering. Hvis SSRI gis samtidig med PREZISTA og ritonavir, anbefales en dosetitrering av SSRI basert på klinisk vurdering av antidepressiv respons. I tillegg bør pasienter som står på en stabil dose sertralin eller paroksetin og som begynner behandling med PREZISTA og en lav dose ritonavir monitoreres for antidepressiv respons. Effekt og sikkerhet PREZISTA med 100 mg ritonavir gitt sammen med andre PI (eks (fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke kjent hos HIV pasienter. Ifølge gjeldende behandlingsretningslinjer, er samtidig behandling med flere protesasehemmeregenerelt ikke anbefalt. 4.6 Graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data og godt kontrollerte studier av darunavir hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). PREZISTA og en lav dose ritonavir bør bare brukes under svangerskap hvis den potensielle nytten vurderes som større enn den potensielle risikoen. Amming Det er ikke kjent om darunavir utskilles i morsmelk hos mennesker. Rottestudier har vist at darunavir utskilles i melk og var toksisk ved høye nivåer (1000 mg/kg/dag). Mødre bør instrueres til å ikke under noen omstendighet amme sine barn hvis de får PREZISTA, både på grunn av fare for overføring av HIV-smitte og risiko for bivirkninger hos barn som dier. Fertilitet Ingen fertilitetsdata fra mennesker er tilgjengelige for darunavir. Det var ingen effekt på parring eller fertilitet hos rotter som ble behandlet med darunavir (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

14 Evnen til å kjøre bil og bruke maskiner er ikke undersøkt for PREZISTA i kombinasjon med ritonavir. Svimmelhet er imidlertid rapportert hos noen pasienter under behandlingsregimer som inkluderer PREZISTA i kombinasjon med en lav dose ritonavir, og dette bør tas i betraktning når pasientens evne til å kjøre bil eller operere maskiner skal vurderes (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Voksne pasienter Bivirkningene kommer fra fase IIb- og fase III-studier, hvor totalt 1968 behandlingserfarne pasienter begynte behandling med den anbefalte dosen av PREZISTA 600 mg med ritonavir 100 mg to ganger daglig. Median eksponering for PREZISTA/ritonavir i denne gruppen var 37,3 uker. Tredve prosent av disse pasientene opplevde minimum én bivirkning med minst alvorlighetsgrad 2. De hyppigste ( 2 %) bivirkningene var diaré (3,9 %), hypertriglyseridemi (3,8 %), utslett (2,8 %), kvalme (2,6 %), hyperkolesterolemi (2,5 %) og hodepine (2,0 %). 2,6 % av pasientene avbrøt behandlingen p.g.a. bivirkninger. Bivirkningene er presentert etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100). Organklassesystem Frekvens-kategori Bivirkning* Alle grader Bivirkning** Grad 2-4 Infeksjoner og infestasjoner mindre vanlige herpes simplex Sykdommer i blod og lymfatiske organer mindre vanlige trombocytopeni, nøytropeni, anemi, økt eosinofiltall, leukopeni trombocytopeni, nøytropeni, anemi Forstyrrelser i immunsystemet mindre vanlige immunt rekonstitusjonssyndrom immunt rekonstitusjonssyndrom Endokrine sykdommer mindre vanlige hypotyreoidisme, økning i blodtyreoidea stimulerende hormon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer vanlige lipodystrofi (inkludert lipohypertrofi, lipodystrofi, lipoatrofi), hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi mindre vanlige Psykiatriske lidelser vanlige diabetes mellitus, urinsyregikt, anoreksi, nedsatt appetitt, redusert vekt, økt vekt, hyperglykemi, insulinresistens, økt HDL, økt appetitt, polydipsi, økning i blodlaktatdehydrogenase søvnløshet diabetes mellitus, lipodystrofi (inkludert lipohypertrofi, lipodystrofi, lipoatrofi), urinsyregikt, anoreksi, nedsatt appetitt, redusert vekt, økt vekt, hyperglykemi, insulinresistens mindre vanlige depresjon, forvirring, desorientering, angst, endret sinnsstemning, søvnlidelse, unormale drømmer, mareritt, nedsatt libido, rastløshet Nevrologiske sykdommer depresjon, forvirring, desorientering, angst, endret sinnsstemning, søvnløshet, søvnlidelse, unormale drømmer

15 vanlige Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet Hodepine mindre vanlige Øyesykdommer mindre vanlige synkope, kramper, letargi, parestesi, hypoestesi, ageusi, smaksforstyrrelser, oppmerksomhetsforstyrrelser, svekket hukommelse, somnolens, forstyrrelser i søvnrytmen synsforstyrrelser, konjunktival hyperemi, tørre øyne Sykdommer i øre og labyrint mindre vanlige vertigo vertigo Hjertesykdommer mindre vanlige akutt myokardinfarkt, myokardinfarkt, angina pectoris, forlengelse av QT i elektrokardiogram, sinus bradykardi, takykardi, palpitasjoner perifer nevropati, svimmelhet, letargi, parestesi, hypoestesi, somnolens konjunktival hyperemi Karsykdommer mindre vanlige hypertensjon, rødming Hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum mindre vanlige Gastrointestinale sykdommer svært vanlige diaré dyspné, hoste, epistakse, rennende nese, halsirritasjon akutt myokardinfarkt, myokardinfarkt, angina pectoris, forlengelse av QT i elektrokardiogram dyspné, hoste vanlige oppkast, kvalme, abdominalsmerter, økning i blodamylase, dyspepsi, abdominal distensjon, flatulens oppkast, diaré, kvalme, abdominalsmerter, økning i blodamylase mindre vanlige Sykdommer i lever og galleveier vanlige mindre vanlige Hud- og underhudssykdommer vanlige pankreatitt, gastritt, gastroøsofageal reflukssykdom, aftøs stomatitt, stomatitt, brekninger, blodig oppkast, tørr munn, abdominal ubehag, konstipasjon, økning i lipase, eruktasjon, oral dysestesi, keilitt, tørre lepper, belegg på tungen økt alaninaminotransferase, økt aspartetaminotransferase hepatitt, cytolytisk hepatitt, hepatisk steatose, hepatomegali, økt transaminase, økt blodbilirubin, økning i blodalkalinfosfatase, økt gammaglutamyltransferase utslett (inkl. makulært, makulopapulært, papulært, erytematøst og kløende utslett), kløe pankreatitt, gastritt, gastroøsofageal reflukssykdom, aftøs stomatitt, brekninger, tørr munn, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, flatulens, dyspepsi, konstipasjon, økning i lipase økt alaninaminotransferase hepatitt, cytolytisk hepatitt, hepatisk steatose, økt transaminase, økt aspartataminotransferase, økning i blodalkalinfosfatase, økt gammaglutamyltransferase utslett (inkl. makulært, makulopapulært, papulært, erytematøst og kløende utslett)

16 mindre vanlige generelt utslett, allergisk dermatitt, ansiktsødem, urtikaria, dermatitt, eksem, erytem, hyperhidrose, nattesvette, alopesi, akne, seborreisk dermatitt, hudlesjon, xeroderma, tørr hud, pigmentering av negler Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett mindre vanlige Sykdommer i nyre og urinveier mindre vanlige myalgi, muskelspasmer, muskelsvakhet, muskelskjelettstivhet, artritt, atralgi, leddstivhet, smerte i ekstremiteter, osteoporose, økning i blodkreatinfosfokinase akutt nyresvikt, nyresvikt, nefrolitiasis, økning i blodkreatinin, nedsatt renal kreatininclearance, proteinuri, bilirubinuri, dysuri, nokturi, pollakisuri generelt utslett, allergisk dermatitt, urtikaria, pruritus, hyperhidrose, nattesvette, alopesi myalgi, artralgi, smerte i ekstremiteter, osteoporose, økning i blodkreatinfosfokinase akutt nyresvikt, nyresvikt, nefrolitiasis, økning i blodkreatinin, nedsatt renal kreatininclearance, proteinuri, bilirubinuri Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer mindre vanlige erektil dysfunksjon, gynekomasti erektil dysfunksjon, gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet vanlige asteni, fatigue Fatigue mindre vanlige pyreksi, brystsmerte, perifere ødemer, sykdomsfølelse, frysninger, abnorme følelser, varmefølelse, irritabilitet, smerter, munntørrhet * Bivirkninger som av utprøver er betraktet med en mulig sammenheng med PREZISTA gitt sammen med lavdose ritonavir og som forekommet hos mer enn 1 pasient. pyreksi, brystsmerte, asteni, perifere ødemer, sykdomsfølelse ** Bivirkning med alvorlighetsgrad 2 og som av utprøver er betraktet med en mulig sammenheng med PREZISTA gitt sammen med lavdose ritonavir og som forekommet hos mer enn 1 pasient. I kliniske studier (n=1968) forekom utslett (alle grader, og i det minste mulig sammenheng) hos 5,6 % av pasientene behandlet med PREZISTA. Utslettet var for det meste mildt til moderat, forekom oftest i løpet av de fire første ukene av behandlingen og avtok ved fortsatt behandling. Utslett av grad 2-4 ble rapportert hos 2,9 % av pasientene. 0,5 % av pasientene som fikk PREZISTA og 100 mg ritonavir avsluttet behandlingen på grunn av utslett. Alvorlige tilfeller av hudutslett, inkludert erytema multiforme og Stevens-Johnson Syndrom (begge sjeldne) er rapportert i pågående kliniske studier med PREZISTA kombinert med 100 mg ritonavir. Sikkerhetsanalysene av pasienter som ikke tidligere hadde fått antiviral behandling er basert på alle sikkerhetsdata fra fase III studien ARTEMIS som sammenlignet PREZISTA/ritonavir 800/100 mg én gang daglig med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (n=343). Median eksponering i PREZISTA/ritonavir gruppen var 103,1 uker. 2,3 % av pasientene avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger. Hos de behandlingsnaive pasientene ble følgende bivirkninger identifisert: Bivirkninger av minst moderat intensitet og rapportert hos mer enn en pasient Vanlige: hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hodepine, diaré, kvalme, økt alaninaminotransferase, økt aspartataminotransferase. Mindre vanlige: hyperlipidemi, oppkast, abdominale smerter, utslett (inkludert makulopapulært utslett), allergisk dermatitt, kløe. Bivirkninger av alle alvorlighetsgrader og rapportert hos mer enn en pasient Svært vanlige: diaré, kvalme.

17 Vanlige: hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, lipodystrofi (inkludert lipohypertrofi, lipodystrofi, lipoatrofi) anoreksi, søvnløshet, hodepine, svimmelhet, dysgeusi, oppkast, abdominale smerter, abdominalt ubehag, abdominal distensjon, flatulens, dyspepsi, økt alaninaminotransferase, økt aspartataminotransferase, utslett (inkludert makulopapulært, papulært utslett), alopesi, tørr hud, kløe, fatigue. Mindre vanlige: øvre luftveisinfeksjoner, neutropeni, diabetes mellitus, hyperlipidemi, depresjon, søvnforstyrrelse, unormale drømmer, perifer nevropati, hypoestesi, letargi, oppmerksomhetsforstyrrelser, søvnighet, gastritt, gastroøsofagal reflukssykdom, eruktasjon, tørr munn, allergisk dermatitt, urtikaria, dermatitt, nattsvette, myalgi, muskelkramper, asteni. Kombinert antiretroviral behandling har vært forbundet med omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-pasienter, inkludert tap av subkutant fett perifert og i ansiktet, økt intra-abdominalt og visceralt fett, brysthypertrofi og dorsocervikal fettakkumulering ( tyrenakke ) (se pkt. 4.4). Kombinert antiretroviral behandling har også vært forbundet med metabolske forstyrrelser som hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi og hyperlaktatemi (se pkt. 4.4). Økt CPK, myalgi, myositt og sjeldne tilfeller av rabdomyolyse er rapportert ved bruk av proteasehemmere, særlig i kombinasjon med NRTI. Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering for kombinasjonsbehandling med antiretroviral terapi (CART). Frekvens av denne tilstanden er ukjent (se pkt. 4.4). Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt ved start av kombinasjonsbehandlingen, kan det oppstå en betennelsesreaksjon overfor asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner (se pkt. 4.4). Det er rapportert økning av spontane blødninger hos pasienter med hemofili som får antiretrovirale proteasehemmere (se pkt. 4.4). Barn og unge Sikkerhetsvurderingene for barn og unge er basert på sikkerhetsdata fra fase II studien DELPHI hvor 80 ART-erfarne HIV-1 smittede barn mellom 6 til 17 år og med kroppsvekt på minst 20 kg fikk PREZISTA med en lav dose ritonavir i kombinasjon med andre antiretrovirale behandlinger (se pkt. 5.1). Samlet sett var sikkerhetsprofilen hos disse 80 barna/ungdommene lik med den observert hos den voksne populasjonen. Pasienter med samtidig hepatitt B- og/eller hepatitt C-virusinfeksjon Av 1968 behandlingserfarne pasienter som fikk PREZISTA og ritonavir 600/100 mg to ganger daglig, hadde 236 pasienter også hepatitt B eller C. Pasienter med samtidig kronisk viral hepatitt hadde større sannsynlighet for å ha levertransaminaseforhøyninger ved baseline og få behandlingsutløste levertransaminaseforhøyninger enn de uten (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Det er begrenset medisinsk erfaring med akutt overdosering av PREZISTA gitt sammen med en lav dose ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser opptil 3200 mg darunavir som oral løsning alene og opptil 1600 mg av tablettformuleringen av darunavir kombinert med ritonavir, har blitt administrert til friske frivillige uten bivirkninger. Det finnes ingen spesiell motgift mot overdose med PREZISTA. Behandling ved overdosering med PREZISTA består av generelle støttetiltak som inkluderer monitorering av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske status. Hvis indisert, kan eliminasjon av uabsorbert aktiv substans oppnås ved

18 brekning eller ventrikkelskylling. Administrasjon av aktivt kull kan også brukes som en hjelp til å fjerne uabsorbert aktiv substans. Da darunavir er sterkt proteinbundet, er det usannsynlig at dialyse kan fjerne den aktive substansen i vesentlig grad. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiviralt middel til systemisk bruk, ATC kode: J05AE10. Virkningsmekanisme Darunavir inhiberer den dimeriserende og den katalytiske aktiviteten av HIV-1-protease (K D på 4,5 x M). Den inhiberer selektivt spaltning av HIV- kodede Gag-Pol-polyproteiner hos virusinfiserte celler, og forhindrer derved dannelse av modne infeksiøse viruspartikler. Antiviral aktivitet in vitro Darunavir viser aktivitet mot laboratoriestammer og kliniske isolater av HIV-1 og laboratoriestammer av HIV-2 hos akutt infiserte T-cellelinjer, mononukleære celler i humant perifert blod og humane monocytter/makrofager med median EC 50 -verdier fra 1,2 til 8,5 nm (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir viser antiviral aktivitet in vitro mot et bredt panel av HIV-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primærisolater med EC 50 -verdier fra < 0,1 til 4,3 nm. Disse EC 50 -verdiene er godt under konsentrasjonsområdet for 50 % cellulær toksisitet fra 87 µm til > 100 µm. Resistens In vitro-seleksjon av darunavir-resistent virus fra villtype HIV-1 var langvarig (> 3 år). De selekterte virusene kunne ikke vokse i nærvær av darunavirkonsentrasjoner over 400 nm. Virus selektert under disse forholdene og som viste nedsatt følsomhet overfor darunavir (23 til 50 ganger) hadde 2 til 4 aminosyresubstitusjoner i proteasegenet. Identifikasjon av determinanter for nedsatt følsomhet overfor darunavir i disse virusene undersøkes for tiden. TITAN-studien og sammenslått analyse av studiene POWER 1, 2 og 3 (se Kliniske resultater, underavsnitt ART-erfarne pasienter) og studiene DUET 1 og 2 (TMC125-C206 og TMC125-C216), viste at virologisk respons på PREZISTA gitt sammen med lavdose ritonavir var redusert når 3 eller flere darunavir-rams (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, 154L eller M, T74P, L76V, I84V og L89V) var tilstede ved baseline eller når disse oppsto under behandling (se nedenfor). I den sammenslåtte analysen av studiene POWER 1, 2 og 3 og DUET 1 og 2 var nærvær av disse individuelle mutasjonene forbundet med en median på 13 til 15 PI RAMs fra 2007 IAS-USA listen av mutasjoner. Økende baseline darunavir fold change i EC 50 (FC) var assosiert med avtagende virologisk respons. En nedre og øvre klinisk grense på 10 og 40 ble identifisert. Isolater med baseline FC 10 er følsomme; isolater med FC > 10 til 40 har redusert følsomhet; isolater med FC > 40 er resistente (Se Kliniske resultater). Av virusene som ble isolert fra pasienter som opplevde virologisk svikt ved tilbakefall i PREZISTA/ritonavir 600/100 mg to ganger daglig-gruppen i POWER- og DUET-studiene, utviklet 85 % av de som var følsomme overfor darunavir ved baseline nedsatt følsomhet overfor darunavir i løpet av behandlingen. I den samme pasientgruppen forble 71 % av virusene som var følsomme overfor tipranavir ved baseline fortsatt følsomme etter behandling. Utvikling av primære (major) PI-mutasjoner hos ART-erfarne pasienter i TITAN-studien (Se Kliniske resultater i underavsnitt ART-erfarne pasienter) ble identifisert hos 7 (14 %) pasienter i PREZISTA/ritonavir gruppen med virologisk svikt ved endepunkt og som hadde parvise baseline/endepunkt genotyper. Av virus isolert fra pasientene som hadde virologisk svikt ( 50