Kapittel 20, introduksjon Ekstracellulær signalisering Syntese Frigjøring Transport Forandring av cellulær metabolisme, funksjon, utvikling (trigga av reseptor-signal komplekset) Fjerning av signalet
Signalisering kan skje på ulike vis. Via Gap Junctions - cytoplasmaet til nærliggende celler forbindes direkte via små vannfylte kanaler. Kanalene tillater utveksling av små intracellulære signal molekyler. Via extracellulære signalmolekyler - signalmolekylene syntetiseres og løslates av signalceller og transporteres til spesifikke målceller hvor de bindes til extracellulære eller intracellulære reseptorer på målcellen.
Signalmolekyler klassifiseres i tre ulike grupper. Endokrine - signalet virker på målceller langt fra selve signalcellen. Er som regel hormoner som transporteres med blodbanen. Parakrine - signalet virker på nærliggende celler. Signalet virker over korte distanser og brytes ned av extracellulære enzymer. Signaloverføring gjennom nerveceller ved bruk av neurotransmitter er et eksempel på parakrin signaloverføring. Autokrine - signalet sendes innad i cellen.
Signalmolekyler bindes til intracellulære og extracellulære reseptorer. Intracellulære reseptorer - signalmolekyler som binder seg til intracellulære reseptorer er små lipofile molekyler som passere lett gjennom plasmamembranen. -Eksempler Gasser - nitrogen oksid - karbonmonoksid
Lipofile hormoner - intrakterer med reseptorer i cytosoll eller kjernen. Hormonreseptor komplekset bindes til transkripsjonskontroll region av DNA - påvirker uttrykk av spesifikke gener. - steroid hormoner - tyroid hormoner - retionider Extracellulære reseptorer - hydrofobe molekyler og store lipofile molekyler bindes til overflate reseptorer. Hydrofobe hormoner - peptidhormoner ( insulin, vekst faktorer, glukagon) - små ladete molekyler ( epinepherin, histamin) fungerer som hormoner eller neurotransmitter.
Lipofile hormoner - prostaglandier - finnes minst 16 forskjellige fordelt på 9 ulike kjemiske grupper. Tilhører eicosanoid hormonene ( thromboxaner, prostacycliner, leukotriner) - kan virke som lokale mediatorer under parakrin og autokrin signalisering.
4 grupper celleoverflate reseptorer G-protein-kopla reseptorer - binding av ligand fører til aktivering av et G-protein som igjen aktiverer/inhiberer et enzym som sørger for at sekundære signalmolekyler blir syntetisert/løslatt. Ione-kanal reseptorer - ligandbinding endrer konformasjonen til reseptoren slik at ioner kan strømme gjennom den. Kan føre til endringer i elektrisk potensiale over cellemembranen - synaptisk signalisering mellom nerveceller.
Tyrosin kinase koplet reseptorer - binding av ligand fører til aktivering av et eller flere protein kinaser i cytosoll. Reseptorer med intrinsik (indre) enzym aktivitet - noen aktiverte reseptorer er monomerer med guanin cyclase aktivitet og disse kan generere cgmp.
Binding av ekstracellulære signalmolekyler til celleoverflate reseptorer trigger intracellulære spor forandring i cellulær metabolisme, funksjon eller utvikling
Sekundære signalmolekyler 3`,5`-cyclisk AMP ( camp ) 3`,5`-cyclisk GMP ( cgmp ) 1,2-diaglyserol ( DAG ) Inositol 1,4,5-triphosphate ( IP 3 ) Forskjellige inositol phospholipider ( phosphoinositider ) Ca 2+.
Andre proteiner i signal transduksjon GTPase switch proteiner; -trimeriske G proteiner, koplet direkte til aktivert reseptor -monomeriske Ras og Ras-lignende proteiner, koplet indirekte via andre proteiner. Protein kinaser; aktiveres som følge av en stimulering i signalveien. Katalytisk aktivitet moduleres av (p), ved direkte binding til andre proteiner og ved forandring av nivået til sekundære signal molekyler. Kinasen kan være del av reseptoren, være i cytosol, eller assosiert med plasma membranen. Finnes to typer i dyreceller, retta mot tyrosin, retta mot serine eller threonine
Adaptor proteiner; Holder multiple signal kompleks samlet. De har ingen katalytisk effekt, aktiverer ikke effektor proteinet direkte. Inneholder forskjellige kombinasjoner av domener, som fungerer som docking seter for andre proteiner.
CALSIUM Lagra Ca 2+ i muskel- & nerveceller blir frigjort ved åpning av Ryanodin reseptor
Ca 2+ - CALMODULIN KOMPLEKSET Calmodulin: *lite cytosolisk protein *er overalt i eukaryote celler *formidler mange cellulære effekter til Ca 2+ ioner *binder 4 Ca 2+ ioner Konformasjon endring når Ca 2+ binder til calmodulin Komplekset kan binde og aktivisere mange enzymer Cooperativ binding
cgmp Syntesa av cgmp er katalysert av 2 typer guanylat cyclase: -løysleg cytoslisk form -transmembran form
Second messengers Aktivering av adenyl syklase og syntese av camp Økning av camp nivået vil føre til forskjellige effekter
Second messengers aktiverer spesifikke protein kinaser Effekten av camp dannes via capk capk modifiserer aktiviteten av mål-enzymene ved fosforylering Fosforylering kan føre til økning, eller senkning av enzymaktiviteten
capk er tetramere to regulerende (R) subenheter to katalyserende (C) subenheter capk er enzymatisk inaktiv i tetramerisk form binding av camp fører til disosiering av de to C enhetene disse kan da fosforylere spesifikke akseptor proteiner Hver R enhet har to distinkte plasser for binding av camp A og B
capk aktivert av adrenalin stimulering aktiverer glykogen metabolisme capk induserer mange effekter første som ble oppdaget var løslatelse av glukose fra glykogen Adrenalin stimulert økning av camp nivået fremmer konversjon av glykogen til glukose-1-fosfat inhiberer glykogen syntese stimulerer glykogen degradering Prosessen reverseres når adrenalin fjernes og nivået av camp synker
Aktiviteten av fosfoprotein fosfatase reguleres av camp indirekte Den camp avhengige bryteren som regulerer glykogenmetabolismen har dobbel regulering aktiviering av enzymer som katalyserer glykogen degradering inhibering av enzymer som inngår i glykogen syntesen
Kinase kaskader tillater multienzym regulering og amplifisere hormon signaler Kaskade: serie av reaksjoner hvor enzymet som katalyserer et trinn aktiveres/inhiberes av produktet fra forrige trinn eks: camp mediert stimulering av glykogen nedbrytning Kaskader har minst to fordeler for cellen 1) tillater en hel gruppe av enzym-katalyserte reaksjoner til å bli regulert av et enkelt molekyl 2) sørger for en stor amplifisering av et i utgangspunktet lite signal
Den cellulære responsen til camp varierer mellom de forskjellige celletyper effekten av camp på syntese og degradering av glykogen er knyttet hovedsakelig til lever og muskelceller I nesten alle studerte eukaryote celler ser det ut til at aktiviteten til camp medieres av en eller flere capk Effekten av camp på en gitt celletype avhenger av, delvis, spesifisiteten på den spesielle capk og det capksubstratet som den utrykker