Tablett, filmdrasjert. Oransje, ovalt formet tablett, med 300MG nedfelt på én side av tabletten og TMC114 på den andre siden.

1. LEGEMIDLETS NAVN PREZISTA 300 mg tabletter, filmdrasjerte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg darunavir (som etanolat). Hjelpestoff: Hver tablett inneholder 1,375 mg paraoransje FCF (E110). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Oransje, ovalt formet tablett, med 300MG nedfelt på én side av tabletten og TMC114 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner PREZISTA administrert samtidig med 100 mg ritonavir, er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1)-infeksjon hos voksne som har fått behandling tidligere, inkludert også kraftig forbehandlede pastienter. Når det vurderes å sette i gang behandling med PREZISTA og ritonavir (100 mg), bør den enkelte pasients tidligere behandlingsregimer og mutasjonsmønstre assosiert med ulike midler nøye utredes på forhånd. Genotype- eller fenotypetesting (om tilgjengelig), samt behandlingshistorikk bør være rettledende for bruk av PREZISTA. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling bør igangsettes av en lege som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon. PREZISTA må alltid gis oralt sammen med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forsterker, og i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Preparatomtalen for ritonavir må derfor leses før behandling med PREZISTA igangsettes. Voksne: Anbefalt PREZISTA-dose er 600 mg to ganger daglig, tatt sammen med ritonavir 100 mg to ganger daglig, i forbindelse med måltid. Type mat påvirker ikke darunavireksponering (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Barn og ungdom: PREZISTA anbefales ikke til barn og ungdom p.g.a. manglende data vedrørende sikkerhet, effekt og farmakokinetikk. Eldre: Begrenset informasjon er tilgjengelig (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsatt leverfunksjon: metaboliseres av det hepatiske systemet. Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med mild (Child-Pugh Class A) eller moderat (Child-Pug Class B) nedsatt leverfunksjon. PREZISTA bør imidlertid brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Det finnes ikke farmakokinetiske data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon kan føre til økt eksponering av darunavir og økt bivirkningsfrekvens. PREZISTA bør derfor ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Class C) (se pkt 4.3, 4.4 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering kreves hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. (se pkt. 4.4 og 5.2). 2

I tilfelle en manglende dose PREZISTA og/eller ritonavir oppdages innen 6 timer etter vanlig doseringstidspunkt, bør pasientene instrueres om å ta den forskrevne dosen med PREZISTA og ritonavir sammen med mat så snart som mulig. Hvis dette ble oppdaget senere enn 6 timer etter at dosen vanligvis skal tas, bør den manglende dosen ikke tas og pasienten bør fortsette med det vanlige doseringsregime. Denne rettledningen er basert på darunavirs halveringstid i nærvær av ritonavir (15 timer) og det anbefalte doseringsintervallet på ca. 12 timer. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Pasienter med alvorlig (Child-Pugh Class C) nedsatt leverfunksjon. Samtidig bruk av rifampicin og PREZISTA med lavdose ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.5). Kombinasjonspreparatet lopinavir/ritonavir bør ikke brukes sammen med PREZISTA, da samtidig bruk fører til betydelig lavere konsentrasjon av darunavir, som igjen kan føre til signifikant redusert terapeutisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). Naturlegemidler som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) må ikke brukes samtidig med PREZISTA, grunnet risiko for redusert plasmakonsentrasjon og mindre klinisk effekt av darunavir (se pkt. 4.5). PREZISTA og 100 mg ritonavir skal ikke tas sammen med aktive substanser som er sterkt avhengige av CYP3A for clearance og som er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hendelser ved økte plasmakonsentrasjoner. Disse aktive substansene inkluderer f.eks antiarytmika (amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain), antihistaminer (astemizol, terfenadin), ergotalkaloider (f.eks dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin), gastrointestinale motilitetsmidler (cisaprid), nevroleptika (pimozid, sertindol), sedativa/hypnotika (triazolam, midazolam administrert oralt (for forsiktighet ved parenteralt administrert midazolam,se pkt. 4.5)) og HMG-CoAreduktaseinhibitorer (simvastatin og lovastatin) (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter bør informeres om at tilgjengelig antiretroviral behandling ikke kurerer HIV, og at overføring av HIV til andre gjennom blodsmitte eller seksuell kontakt ikke hindres. Egnede forholdsregler må derfor fortsatt tas. PREZISTA bør bare gis i kombinasjon med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forsterker (se pkt. 5.2). Økning av ritonavirdosen ut over den som anbefales i pkt. 4.2, påvirket ikke darunavirkonsentrasjoner nevneverdig og anbefales ikke. Eldre: På grunn av begrenset erfaring med PREZISTA hos pasienter 65 år, bør man være forsiktig med å bruke PREZISTA hos eldre. Økt forekomst av nedsatt leverfunksjon og annen samtidig sykdom og behandling hos denne aldersgruppen bør tas i betraktning (se pkt. 4.2 og 5.2). binder seg hovedsakelig til α-1-syre-glykoprotein. Denne proteinbindingen er konsentrasjonsavhengig og indikativ for metningsgrad av bindingen. Det kan derfor ikke utelukkes at det skjer en proteinfortrengning av legemidler som er sterkt bundet til α-1-syre-glykoprotein. Alvorlig utslett, som kan være fulgt av feber og/eller forhøyning av transaminaser, er sett hos 0,5 % av pasientene behandlet med PREZISTA. Erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom har blitt observert sjelden (< 0,1 %). Behandling med PREZISTA bør avsluttes hvis slike tilstander utvikler seg. 3

inneholder en sulfonamiddel. PREZISTA bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent sulfonamidallergi. Pasienter med annen samtidig sykdom Nedsatt leverfunksjon Sikkerhet og effekt av PREZISTA er ikke avklart hos pasienter med alvorlig leversykdom og PREZISTA er derfor kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. På grunn av økning i plasmakonsentrasjonen av ubundet darunavir bør PREZISTA brukes med forsiktighet hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Pasienter med kronisk hepatitt B eller C, som får kombinert antiretroviral terapi, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. I tilfeller der hepatitt B eller C også behandles med antivirale midler, bør relevant produktinformasjon for disse legemidlene konsulteres. Pasienter med pre-eksisterende nedsatt leverfunksjon, inkludert kronisk hepatitt, har økt frekvens av unormal leverfunksjon når de får antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør følges opp ut fra vanlig praksis. Ved tegn til forverret leversykdom hos slike pasienter, bør stans eller midlertidig stans av behandling vurderes. Nedsatt nyrefunksjon Ingen spesielle forholdsregler eller dosejusteringer kreves hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Fordi darunavir og ritonavir er sterkt bundet til plasmaproteiner er det usannsynlig at hemodialyse eller peritonealdialyse vil bidra vesentlig til å fjerne dem. Det kreves derfor ingen spesielle forholdsregler eller dosejusteringer hos disse pasientene (se pkt. 4.2 and 5.2). Pasienter med hemofili Økt blødning er rapportert, inkludert spontane hudhematomer og hemartrose hos proteasehemmer-behandlede pasienter med hemofili type A og B. Hos noen pasienter ble det gitt ekstra faktor VIII. Hos mer enn halvparten av de rapporterte tilfellene fortsatte behandling med proteasehemmer eller behandling ble reintrodusert hvis den var blitt avbrutt. En kausal sammenheng er foreslått, til tross for at virkningsmekanismen ikke er avklart. Pasienter med hemofili bør derfor gjøres oppmerksom på faren for økt blødning. Diabetes mellitus/hyperglykemi Nydiagnostisert diabetes mellitus, hyperglykemi eller forverring av eksisterende diabetes mellitus er rapportert hos pasienter under antiretroviral behandling, inkludert proteasehemmere. Hos noen pasienter var hyperglykemien alvorlig, og i noen tilfeller også forbundet med ketoacidose. Mange pasienter hadde forstyrrende samtidige medisinske tilstander, hvorav noen krevde behandling med legemidler som er knyttet til utvikling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Omfordeling av fett og metabolske forstyrrelser Kombinert antiretroviral behandling har blitt forbundet med omfordeling av fett (lipodystrofi) hos HIV-smittede pasienter. De langsiktige konsekvensene av dette er foreløpig ukjent. Kunnskap om mekanismen er ufullstendig. Det er fremsatt en hypotese om en forbindelse mellom visceral lipomatose og proteasehemmere og lipoatrofi og NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitor). En økt risiko for lipodystrofi er forbundet med individuelle faktorer som høy alder og med legemiddelrelaterte faktorer som lang varighet av antiretroviral behandling og tilhørende metabolske forstyrrelser. Klinisk undersøkelse bør inkludere utredning av fysiske tegn på omfordeling av fett. Fastende nivåer av serumlipider og blodglukose bør undersøkes. Lipidforstyrrelser bør håndteres på klinisk egnet måte (se pkt. 4.8). Osteonekrose Tilfeller av osteonekrose er rapportert særlig hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langsiktig eksponering for kombinert antiretroviral behandling (CART) til tross for at etiologien anses å være multifaktoriell (inkluderer kortikosteroidbruk, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon og høyere kroppsmasseindeks). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk veiledning hvis de har verkende og smertefulle ledd, stive ledd, eller har vanskelig for å bevege seg. 4

Immunt reaktiveringssyndrom Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt som skal begynne med kombinert antiretroviral behandling (CART), kan inflammatorisk reaksjon på asymptomatisk eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og føre til alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner er typisk observert innen de første ukene eller månedene etter igangsetting av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirusretinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Ethvert symptom på betennelse bør undersøkes og behandling igangsettes om nødvendig. Det er i tillegg observert reaktivering av herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med PREZISTA gitt samtidig med 100 mg ritonavir. Legemiddelinteraksjoner Flere av interaksjonsstudiene er utført ved lavere darunavirdoser enn anbefalt. Effektene på legemidler tatt samtidig kan derfor være underestimert og det kan være nødvendig med klinisk oppfølging av sikkerhet. For fullstendig informasjon om interaksjoner med andre legemidler se avsnitt 4.5. PREZISTA tabletter inneholder paraoransje FCF (E110) som kan føre til en allergisk reaksjon. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon og ritonavir inhiberer begge CYP3A4-isoformen. Samtidig bruk av darunavir, ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4 kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene, som igjen kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger. PREZISTA gitt sammen med 100 mg ritonavir må ikke kombineres med legemidler som er sterkt avhengig av CYP3A4 for clearance, og som ved økt systemisk eksponering forbindes med alvorlige og/eller livstruende hendelser (smalt terapeutisk vindu). Disse legemidlene inkluderer amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam administrert oralt, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin og ergotalkaloider (for eksempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin) (se pkt. 4.3). Den totale farmakokinetiske forsterkningseffekten av ritonavir utgjorde en ca. 14 ganger økning i systemisk eksponering av darunavir etter inntak av én enkelt oral dose på 600 mg darunavir og 100 mg ritonavir to ganger daglig. PREZISTA må derfor bare brukes i kombinasjon med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forsterker (se pkt. 4.4 og 5.2). En klinisk studie hvor en blanding av legemidler som metaboliseres av cytokromene CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 ble benyttet, viste en økning i CYP2C9- og CYP2C19-aktivitet og en inhibering av CYP2D6-aktivitet ved tilstedeværelse av PREZISTA/ritonavir. Dette kan tilskrives tilstedeværelsen av lavdose ritonavir. Samtidig administrasjon av darunavir og ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6 (som flekainid, propafenon, metoprolol) kan føre til økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene, som igjen kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger. Samtidig administrasjon av darunavir og ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2C9 (som warfarin) og CYP2C19 (som metadon) kan føre til lavere systemisk eksponering av slike legemidler, noe som kan redusere eller forkorte deres terapeutiske effekt. Selv om effektene på CYP2C8 kun er studert in vitro, kan samtidig administrasjon av darunavir og ritonavir og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2C8 (som paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) redusere den systemiske eksponeringen av slike legemidler, noe som kan redusere eller forkorte deres terapeutiske effekt. Legemidler som påvirker darunavir-/ritonavireksponering og ritonavir metaboliseres av CYP3A. Legemidler som induserer CYP3A-aktivitet kan forventes å øke clearance av darunavir og ritonavir og føre til lavere plasmakonsentrasjoner av darunavir og ritonavir (f.eks rifampicin, Johannesurt, lopinavir). Samtidig inntak av darunavir og ritonavir og andre legemidler som inhiberer CYP3A, kan senke clearance av darunavir og ritonavir og kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av darunavir og ritonavir (f.eks indinavir, systemiske azoler som ketokonazol og klotrimazol). Disse interaksjonene er beskrevet i interaksjonstabellene under. 5

Interaksjonstabell Interaksjoner mellom darunavir/ritonavir og proteasehemmere, antiretrovirale agens andre enn proteasehemmere og andre ikke-antiretrovirale legemidler er oppført i tabellene under (økninger er markert med, reduksjon med, ingen endring som, ikke bestemt som ND (not determined), to ganger daglig som b.i.d., en gang daglig som q.d og en gang hver andre dag som q.o.d. ). Flere av interaksjonsstudiene (indikert med # i tabellen under) er utført ved lavere darunavirdoser enn anbefalt eller med et annet doseringsregime (se pkt. 4.2 Dosering). Effektene på legemidler tatt samtidig kan derfor være underestimert og klinisk oppfølging av sikkerhet kan være nødvendig. Interaksjoner - darunavir/ritonavir med proteasehemmere Effekt og sikkerhet for PREZISTA og 100 mg ritonavir gitt sammen med andre proteasehemmere (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke etablert hos HIV-pasienter. Generelt anbefales ikke terapi med to proteasehemmere. Legemiddel gitt samtidig Dose av legemiddel gitt samtidig (mg) Doser av darunavir/ritonavir (mg) Legemidler undersøkt Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d. 1200/100 b.i.d. Lopinavir 38 % 51 %* 533/133,3 b.i.d. 1200 b.i.d. Lopinavir 41 %* 55 %* * basert på verdier som ikke er dose-normaliserte På grunn av en reduksjon i eksponeringen (AUC) for darunavir på 40 % er ikke hensiktsmessige doser av kombinasjonen fastslått. Samtidig bruk av PREZISTA og 100 mg ritonavir og kombinasjonspreparatet lopinavir/ritonavir er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Saquinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. # 26 % 42 % Studien med boosted saquinavir viste ingen signifikant effekt av darunavir på saquinavir. Det anbefales ikke å kombinere PREZISTA og 100 mg ritonavir med saquinavir. Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. # Indinavir 23 % 24 % 125 % 44 % Ved samtidig bruk med PREZISTA og 100 mg ritonavir, kan det være nødvendig å justere dosen av indinavir fra 800 mg b.i.d. til 600 mg b.i.d i tilfelle intoleranse. Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. # Atazanavir /ritonavir ga ingen signifikant påvirkning av atanazavireksponeringen, men 90 % KI for C min var 99-234 %. Atazanavir kan gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. AUC C min Interaksjoner - /ritonavir med andre antiretrovirale agens enn proteasehemmere Legemiddel gitt Dose av Dose av Legemiddel AUC C min samtidig legemiddel gitt samtidig (mg) darunavir/ritonavir (mg) undersøkt Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. # Efavirenz 21 % 13 % 17 % 31 % Efavirenz senker plasmakonsentrasjonene av darunavir som en følge av CYP3A4-induksjon. /ritonavir øker plasmakonsentrasjonene av efavirenz som en konsekvens av CYP3A4-inhibering. Økt eksponering av efavirenz etter inntak av efavirenz og PREZISTA med 100 mg ritonavir kan føre til toksiske effekter på sentralnervesystemet og klinisk oppfølging kan være nødvendig. Etravirin 100 b.i.d.* 600/100 b.i.d. Etravirin 37 % 49 % *dosering brukt i interaksjonsstudie. For anbefalt dosering se nedenfor. Det var en 37% nedgang i eksponeringen av etravirin ved nærvær av darunavir/ritonavir og ingen relevant endring i eksponeringen av darunavir. PREZISTA gitt samtidig med lavdose ritonavir kan derfor gis samtidig med etravirin 200 mg b.i.d. uten dosejustering. 6

Nevirapin 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. # Nevirapin 27 % 47 % /ritonavir fører til økning av nevirapins plasmakonsentrasjoner som en følge av CYP3A4-inhibering. Da denne forskjellen ikke anses å være klinisk relevant, kan kombinasjonen med PREZISTA med 100 mg ritonavir og nevirapin gis uten dosejusteringer. Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. # Tenofovir Zidovudin Zalcitabin Emtricitabin Stavudin Lamivudin Abacavir 22 % 37 % En foreslått mekanisme for økt plasmakonsentrasjon av tenofovir er ritonavirs effekt på MDR-1-transport i renale tubuli. Monitorering av nyrefunksjon kan være indisert når PREZISTA og 100 mg ritonavir gis i kombinasjon med tenofovir, særlig hos pasienter med underliggende systemisk eller renal sykdom, eller hos pasienter som tar nefrotoksiske midler. Basert på de forskjellige eliminasjonsveiene for de andre NRTI-preparatene zidovudin, zalcitabin, emtricitabin, stavudin og lamivudin, som hovedsakelig utskilles gjennom nyrene; og abacavir hvis metabolisme ikke er mediert av CYP450, forventes ingen interaksjoner når disse NRTI-preparatene gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Didanosin 400 q.d. 600/100 b.i.d. Didanosin NA Didanosin ble administrert på tom mage 2 timer før administrering av darunavir/ritonavir. Systemisk eksponering for darunavir gitt samtidig med lavdose ritonavir, med eller uten didanosin var sammenlignbar. Kombinasjonen av PREZISTA gitt sammen med 100 mg ritonavir og didanosin kan brukes uten dosejustering. Maraviroc 150 b.i.d. 600/100 b.i.d. Maraviroc 305 % ND ND Dosen av maraviroc bør være 150 mg to ganger daglig når gitt samtidig med PREZISTA og lavdose ritonavir. /ritonavir konsentrasjonene var i overensstemmelse med tidligere data. Interaksjoner /ritonavir tatt samtidig med ikke-antiretrovirale legemidler Legmiddel gitt Dose av Dose av Legemiddel AUC C min samtidig legemiddel gitt samtidig (mg) darunavir/ritonavir (mg) undersøkt Antiarytmika Digoxin 0,4 mg enkeltdose 600/100 b.i.d. Digoxin 60 % ND /ritonavir øker plasmakonsentrasjonene til digoxin. Inhibering av Pgp kan være en sannsynlig forklaring. Siden digoxin har et smalt terapeutisk vindu, anbefales lavest mulig startdose digoxin i de tilfeller der digoxin gis samtidig til pasienter som får behandling med darunavir/ritonavir. Digoksindosen bør titreres forsiktig for å få den ønskede kliniske effekten mens pasientens totale kliniske tilstand vurderes. Antibiotika Klaritromycin 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. # Klaritromycin 57 % 174 % /ritonavir øker plasmakonsentrasjonene av klaritromycin som en følge av CYP3A4-inhibering og mulig Pgp-inhibering. Det var ikke detekterbare konsentrasjoner av 14-OH-klaritromycin-metabolitten. Det bør utvises forsiktighet og klinisk oppfølging anbefales. Dosereduksjon for klaritromycin bør vurderes for pasienter med redusert nyrefunksjon. Antikoagulantia Warfarin Antiepileptika Fenobarbital Fenytoin Warfarinkonsentrasjoner kan påvirkes når tatt samtidig med darunavir og ritonavir. Den internasjonale normaliserte ratio (INR) bør monitoreres når warfarin kombineres med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Fenobarbital og fenytoin induserer CYP450-enzymer. PREZISTA gitt samtidig med 100 mg ritonavir, bør ikke brukes sammen med disse legemidlene da det kan føre til signifikant reduksjon av darunavirplasmakonsentrasjoner. 7

Karbamazepin 200 b.i.d. 600/100 b.i.d. Karbamazepin 45 % 54 % Eksponering for darunavir gitt samtidig med ritonavir ble ikke påvirket av karbamazepin. Ritonavireksponering (AUC12 timer) ble redusert med 49 %. For karbamazepin økte AUC12 timer med 45 %. Dosejustering anbefales ikke for PREZISTA/ritonavir. Dersom det er behov for å kombinere PREZISTA/ritonavir og karbamazepin bør pasientene monitoreres for mulige karbamazepinrelaterte bivirkninger. Karbamazepinkonsentrasjonene bør monitoreres og dosen bør titreres for å oppnå adekvat respons. Basert på funnene kan det være nødvendig å redusere karbamazepindosen med 25 % til 50 % ved samtidig bruk av PREZISTA/ritonavir. Antimykotika Vorikonazol Bruk av vorikonazol sammen med darunavir og 100 mg ritonavir er ikke undersøkt. Vorikonazol metaboliseres av cytokrom P450-isoenzymene CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Ritonavir, som kan indusere noen av disse isoenzymene, kan senke vorikonazolplasmakonsentrasjoner. Vorikonazol bør ikke gis sammen med PREZISTA og 100 mg ritonavir bortsett fra når bruken er begrunnet ut fra en nytte/risikovurdering. Ketokonazol 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. # Ketoconazol 212 % 42 % Ketokonazol er en potent inhibitor så vel som et substrat for CYP3A4. Forsiktighet bør utvises og klinisk monitorering anbefales. Når samtidig behandling er nødvendig bør den daglige ketokonazoldosen ikke overstige 200 mg. 868 % 73 % Itrakonazol Itrakonazol er, i likhet med ketokonazol, en potent inhibitor så vel som et substrat for CYP3A4. Systemisk bruk av itrakonazol samtidig med darunavir og 100 mg ritonavir kan øke plasmakonsentrasjoner til darunavir. Samtidig kan darunavir gitt samtidig med 100 mg ritonavir føre til en økning av plasmakonsentrasjoner av itrakonazol. Forsiktighet bør utvises og klinisk oppfølging anbefales. Når det er nødvendig med samtidig bruk bør den daglige itrakonazoldosen ikke overstige 200 mg. Klotrimazol Samtidig systemisk bruk av klotrimazol, darunavir og 100 mg ritonavir kan øke plasmakonsentrasjonene til darunavir. Dette ble bekreftet ved bruk av en populasjonsbasert farmakokinetikkmodell. Økningen i median darunavir-auc 24h -verdien for pasientene som tar klotrimazol var 33 % høyere enn den totale medianverdien. Forsiktighet bør utvises og klinisk oppfølging anbefales når det er nødvendig med samtidig bruk av klotrimazol. Kalsiumantagonister Felodipin og ritonavir inhiberer CYP3A4 og kan forventes å medføre økning i Nifedipin plasmakonsentrasjoner av kalsiumantagonister, som er CYP3A4-substrater. Klinisk Nikardipin oppfølging av terapeutiske effekter og bivirkninger anbefales når disse legemidlene gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. HMG Co-A reduktasehemmere Lovastatin Simvastatin Lovastatin og simvastatin, som er sterkt avhengige av CYP3A4-metabolisme, forventes å ha betydelig økte plasmakonsentrasjoner når gitt samtidig med darunavir og 100 mg ritonavir. Dette kan føre til myopati, inkludert rabdomyolyse. Samtidig bruk av PREZISTA og 100 mg ritonavir med lovastatin og simvastatin er derfor kontraindisert (pkt 4.3). Atorvastatin 10 q.d. 300/100 b.i.d. # Atorvastatin 3 4 ganger ND 3 4 ganger ND Resultater av denne interaksjonsstudien viser at atorvastatin (10 mg q.d.) kombinert med darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) gir en eksponering av atorvastatin som bare er 15 % lavere enn den som oppnås for (40 mg q.d.) atorvastatin alene. Når administrasjon av atorvastatin samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir er ønskelig, anbefales det å begynne med en atorvastatindose på 10 mg q.d. En gradvis økning av atorvastatindosen kan tilpasses ut fra den kliniske responsen. 8

Pravastatin 40 mg enkeltdose 600/100 b.i.d. Pravastatin 0 5 ND ganger /ritonavir førte ikke til økt eksponering av en enkelt dose pravastatin hos de fleste pasienter, men ga fem ganger så høy eksponering hos en begrenset undergruppe av pasienter. Når administrasjon av pravastatin samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir er nødvendig, anbefales det å begynne med laveste mulige dose pravastatin og titrere opp til ønsket klinisk effekt samtidig som bivirkninger følges opp. Hormonell prevensjon Etinyløstradiol 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. Etinyløstradiol 44 % 62 % Noretindron Noretindron 14 % 30 % Alternativ prevensjon eller tilleggsprevensjon anbefales når østrogenbasert prevensjon gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Pasienter som bruker østrogen som hormonsubstitusjonsbehandling bør følges klinisk for tegn på østrogenmangel. Immunsuppressiva Cyklosporin Takrolimus Sirolimus Eksponering av cyklosporin, takrolimus eller sirolimus vil øke når de gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Ved samtidig inntak må terapeutisk legemiddelmonitorering av immunsuppressive midler utføres. H 2 -reseptor-antagonister og protonpumpehemmere Ranitidin 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. # Basert på disse resultatene kan H 2 -reseptor-antagonister gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir uten dosejusteringer. Omeprazol 20 q.d. 400/100 b.i.d. # Basert på disse resultatene kan protonpumpehemmere gis samtidig med PREZISTA og 100 mg ritonavir uten dosejusteringer. Opioider Metadon 55-150 q.d. 600/100 b.i.d. (dosert i 7 dager) R-metadon 16 % 15 % Basert på farmakokinetiske og kliniske funn kreves det ingen dosejustering av metadon når samtidig administrering av PREZISTA/ritonavir initieres. Det kan imidlertid være nødvendig med økt metadondose ved samtidig administrering over lengre tid på grunn av ritonavirs induksjon av metabolisme. Siden det kan bli nødvendig å justere vedlikeholdsbehandlingen hos enkelte pasienter anbefales klinisk monitorering. PDE-5 inhibitorer Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamyciner Rifampicin I en interaksjonsstudie ble det observert en sammenlignbar systemisk eksponering for sildenafil for ett enkelt inntak av 100 mg sildenafil alene og etter ett enkelt inntak av 25 mg sildenafil gitt sammen med darunavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.). Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av PDE-5-inhibitorer med PREZISTA og 100 mg ritonavir. Hvis samtidig bruk av sildenafil, vardenafil eller tadalafil og PREZISTA med 100 mg ritonavir er indisert, bør sildenafil gitt som enkeltdose ikke overstige 25 mg i løpet av 48 timer, vardenafil gitt som enkeltdose bør ikke overstige 2,5 mg i løpet av 72 timer og taldalafil gitt som enkeltdose bør ikke være høyere enn 10 mg i løpet av 72 timer. Rifampicin er en sterk induser av CYP3A4 og har vist å forårsake betydelig reduksjon av konsentrasjonene av andre proteasehemmere som kan resultere i virologisk svikt og resistensutvikling. Forsøk på å løse den reduserte eksponeringen ved å øke dosen av andre proteasehemmere med ritonavir førte til økt frekvens av leverbivirkninger. Samtidig bruk av rifampicin og PREZISTA med lavdose ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Rifabutin 150 q.o.d. 600/100 b.i.d. Rifabutin* 1.6 ganger 53 % ND 68 % 9

Sedativa/hypnotika Parenteral midazolam * summen av de aktive delene av rifabutin (morsubstansen + 25-O-desacetyl metabolitten) En dosereduksjon på 75 % av den vanlige dosen på 300 mg/dag [f.eks 150 mg q.o.d. (en gang hver andre dag)] og økt monitorering av rifabutinrelaterte bivirkninger er nødvendig hos pasienter som får kombinasjonen. Ved eventuelle sikkerhetsproblemer kan en ytterligere økning i doseringsintervallet for rifabutin og/eller monitorering av rifabutinkonsentrasjoner vurderes. Det bør også tas hensyn til offisielle retningslinjer om riktig behandling av tuberkolose hos HIV-smittede pasienter. Rifabutin er en induser og et substrat for CYP3A4. En økning av den systemiske eksponeringen av darunavir ble observert når PREZISTA/ritonavir 100 mg ble gitt samtidig med rifabutin [150 mg q.o.d. (en gang hver andre dag)]. Med bakgrunn i sikkerhetsprofilen til PREZISTA/ritonavir, rettferdiggjør ikke denne økningen i darunavireksponeringen en dosejustering av PREZISTA/ritonavir. Interaksjonsstudien viste en sammenlignbar daglig systemisk eksponering av rifabutin ved behandling med 300 mg q.d. (en gang daglig) og behandling med 150 mg q.o.d. (en gang hver andre dag) i kombinasjon med PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d) med omtrent en 10 ganger økning i den daglige eksponeringen av den aktive metabolitten 25-O-desacetylrifabutin. Videre er AUC til begge de aktive delene av rifabutin (morsubstansen og 25-O-desacetyl metabolitten) økt med 1,6 ganger, mens C max forble sammenlignbar. Data for sammenligning med en dose på 150 mg q.d. (en gang daglig) som referansedose mangler. Midazolam metaboliseres i stor grad av CYP3A4. Samtidig inntak av PREZISTA/ritonavir kan føre til en stor økning i konsentrasjonen av dette benzodiazepinet. Det er ikke utført noen interaksjonsstudier for samtidig inntak av PREZISTA/ritonavir med benzodiazepiner. Basert på data fra andre CYP3A4-hemmere er det forventet at plasmakonsentrasjonen av midazolam vil være signifikant høyere når midazolam tas oralt. Av den grunn skal PREZISTA/ritonavir ikke tas samtidig med midazolam administrert oralt (se pkt. 4.3), mens man skal være forsiktig med samtidig bruk av PREZISTA/ritonavir og midazolam administrert parenteralt. Data fra parenteralt administrert midazolam gitt samtidig med andre proteasehemmere tyder på en mulig 3-4 ganger økning i plasmanivåene av midazolam. Dersom PREZISTA/ritonavir gis samtidig med parenteral midazolam bør det skje på en intensivavdeling eller i en lignende setting som sikrer tett klinisk overvåkning og egnet medisinsk behandling i tilfelle åndedrettsdepresjon og/eller forlenget sedasjon skulle inntreffe. Dosejustering av midazolam bør vurderes, særlig hvis det gis mer enn en enkelt dose av midazolam. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) Paroksetin 20 q.d. 400/100 b.i.d. # Paroksetin 39 % 37 % Sertralin 50 q.d. 400/100 b.i.d. # Sertralin 49 % 49 % Hvis SSRI gis samtidig med PREZISTA og ritonavir, anbefales en dosetitrering av SSRI basert på klinisk vurdering av antidepressiv respons. I tillegg bør pasienter som står på en stabil dose sertralin eller paroksetin og som begynner behandling med PREZISTA og 100 mg ritonavir monitoreres for antidepressiv respons. Steroider 10

Flutikasonpropionat Budesonid Deksametason Andre Johannesurt I en klinisk studie der ritonavir 100 mg kapsler b.i.d ble gitt samtidig med 50 µg intranasal flutikasonpropionat (4 ganger daglig) i 7 dager til friske frivillige, økte konsentrasjoner av flutikasonpropionat i plasma signifikant, mens reelle kortisolnivåer ble redusert med ca. 86 % (90 % konfidensintervall 82-89 %). Større effekter kan forventes ved inhalering av flutikasonpropionat. Systemiske kortikosteroideffekter, som inkluderer Cushings syndrom og binyresuppresjon, er rapportert hos pasienter som får ritonavir og flutikasonpropionat administrert ved inhalasjon eller intranasalt. Dette kan også forekomme med andre steroider som metaboliseres via P450 3A, for eksempel budesonid. Følgelig anbefales ikke samtidig inntak av PREZISTA med 100 mg ritonavir og disse glukokortikoidene, med mindre den potensielle fordelen av behandlingen er større enn risikoen for systemiske kortikosteroideffekter. En dosereduksjon av glukokortikoid bør vurderes samtidig med tett oppfølging av lokale og systemiske effekter, eller det kan byttes til et glukokortikoid som ikke er et substrat for CYP3A4 (for eksempel beklometason). Videre kan det, i de tilfeller der glukokortikoider seponeres, være nødvendig med en gradvis nedtrapping av dosen over lengre tid. Effektene av høy systemisk eksponering av flutikason på ritonavirs plasmanivåer er foreløpig ukjent. Systemisk deksametason induserer CYP3A4 og kan derfor senke darunavireksponeringen. Denne kombinasjonen bør derfor brukes med forsiktighet. PREZISTA og 100 mg ritonavir må ikke gis samtidig med produkter som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum), da samtidig bruk kan føre til signifikant reduksjon av darunavirs plasmakonsentrasjoner og også konsentrasjonen av ritonavir. Dette skyldes Johannesurts evne til å indusere metaboliserende enzymer. Hvis en pasient allerede tar Johannesurt, må dette stoppes og virusnivå sjekkes om mulig. Eksponering av darunavir (og også eksponering av ritonavir) kan øke ved stans av Johannesurt. Induserende effekt kan vedvare i minst 2 uker etter avsluttet behandling med Johannesurt (se pkt. 4.3). 4.6 Graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data og godt kontrollerte studier av darunavir hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). PREZISTA og 100 mg ritonavir bør bare brukes under svangerskap hvis den potensielle nytten vurderes som større enn den potensielle risikoen. Amming Det er ikke kjent om darunavir utskilles i morsmelk hos mennesker. Rottestudier har vist at darunavir utskilles i melk og var toksisk ved høye nivåer (1000 mg/kg/dag). Mødre bør instrueres til å ikke under noen omstendighet amme sine barn hvis de får PREZISTA, både på grunn av fare for overføring av HIV-smitte og risiko for bivirkninger hos barn som dier. Fertilitet Ingen fertilitetsdata fra mennesker er tilgjengelige for darunavir. Det var ingen effekt på parring eller fertilitet hos rotter som ble behandlet med darunavir (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Evnen til å kjøre bil og bruke maskiner er ikke undersøkt for PREZISTA i kombinasjon med ritonavir. Svimmelhet er imidlertid rapportert hos noen pasienter under behandlingsregimer som inkluderer PREZISTA i kombinasjon med 100 mg ritonavir, og dette bør tas i betraktning når pasientens evne til å kjøre bil eller operere maskiner skal vurderes (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Bivirkningene kommer fra fase IIb- og fase III-studier, hvor totalt 1968 behandlingserfarne pasienter begynte behandling med den anbefalte dosen av PREZISTA 600 mg med ritonavir 100 mg to ganger daglig.. Median eksponering for PREZISTA/ritonavir i denne gruppen var 37,3 uker. Tredve prosent 11

av disse pasientene opplevde minimum én bivirkning med minst alvorlighetsgrad 2. De hyppigste ( 2 %) bivirkningene var diaré (3,9 %), hypertriglyseridemi (3,8 %), utslett (2,8 %), kvalme (2,6 %), hyperkolesterolemi (2,5 %) og hodepine (2,0 %). 2,6 % av pasientene avbrøt behandlingen p.g.a. bivirkninger. Bivirkningene er presentert etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10) og ( 1/1000 til < 1/100). Organklassesyste m Frekvens-kategori Bivirkning* Alle grader Bivirkning** Grad 2-4 Infeksjoner og infestasjoner herpes simplex Sykdommer i blod og lymfatiske organer trombocytopeni, nøytropeni, anemi, økt eosinofiltall, leukopeni trombocytopeni, nøytropeni, anemi Forstyrrelser i immunsystemet immunt rekonstitusjonssyndrom immunt rekonstitusjonssyndrom Endokrine sykdommer hypotyreoidisme, økning i blodtyreoidea stimulerende hormon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer vanlige lipodystrofi (inkludert lipohypertrofi, lipodystrofi, lipoatrofi), hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi diabetes mellitus, urinsyregikt, anoreksi, nedsatt appetitt, redusert vekt, økt vekt, hyperglykemi, insulinresistens, økt HDL, økt appetitt, polydipsi, økning i blodlaktatdehydrogenase Psykiatriske lidelser vanlige søvnløshet Nevrologiske sykdommer vanlige depresjon, forvirring, desorientering, angst, endret sinnsstemning, søvnlidelse, unormale drømmer, mareritt, nedsatt libido, rastløshet Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet diabetes mellitus, lipodystrofi (inkludert lipohypertrofi, lipodystrofi, lipoatrofi), urinsyregikt, anoreksi, nedsatt appetitt, redusert vekt, økt vekt, hyperglykemi,, insulinresistens depresjon, forvirring, desorientering, angst, endret sinnsstemning, søvnløshet, søvnlidelse, unormale drømmer hodepine Øyesykdommer synkope, kramper, letargi, parestesi, hypoestesi, ageusi, smaksforstyrrelser, oppmerksomhetsforstyrrelser, svekket hukommelse, somnolens, forstyrrelser i søvnrytmen synsforstyrrelser, konjunktival hyperemi, tørre øyne Sykdommer i øre og labyrint vertigo vertigo perifer nevropati, svimmelhet, letargi, parestesi, hypoestesi, somnolens konjunktival hyperemi 12

Hjertesykdommer akutt myokardinfarkt, myokardinfarkt, angina pectoris, forlengelse av QT i elektrokardiogram, sinus bradykardi, takykardi, palpitasjoner Karsykdommer hypertensjon, rødming hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer svært vanlige diaré dyspné, hoste, epistakse, rennende nese, halsirritasjon akutt myokardinfarkt, myokardinfarkt, angina pectoris, forlengelse av QT i elektrokardiogram dyspné, hoste vanlige oppkast, kvalme, abdominalsmerter, økning i blodamylase, dyspepsi, abdominal distensjon, flatulens oppkast, diaré, kvalme, abdominalsmerter, økning i blodamylase Sykdommer i lever og galleveier vanlige Hud- og underhudssykdommer vanlige pankreatitt, gastritt, gastroøsofageal reflukssykdom, aftøs stomatitt, stomatitt, brekninger, blodig oppkast, tørr munn, abdominal ubehag, konstipasjon, økning i lipase, eruktasjon, oral dysestesi, keilitt, tørre lepper, belegg på tungen økt alaninaminotransferase, økt aspartetaminotransferase hepatitt, cytolytisk hepatitt, hepatisk steatose, hepatomegali, økt transaminase, økt blodbilirubin, økning i blodalkalinfosfatase, økt gammaglutamyltransferase utslett (inkl. makulært, makulopapulært, papulært, erytematøst og kløende utslett), kløe generelt utslett, allergisk dermatitt, ansiktsødem, urtikaria, dermatitt, eksem, erytem, hyperhidrose, nattesvette, alopesi, akne, seborreisk dermatitt, hudlesjon, xeroderma, tørr hud, pigmentering av negler Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier myalgi, muskelspasmer, muskelsvakhet, muskelskjelettstivhet, artritt, atralgi, leddstivhet, smerte i ekstremiteter, osteoporose, økning i blodkreatinfosfokinase akutt nyresvikt, nyresvikt, nefrolitiasis, økning i blodkreatinin, nedsatt renal kreatininclearance, proteinuri, bilirubinuri, dysuri, nokturi, pollakisuri Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer pankreatitt, gastritt, gastroøsofageal reflukssykdom, aftøs stomatitt, brekninger, tørr munn, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, flatulens, dyspepsi, konstipasjon, økning i lipase økt alaninaminotransferase hepatitt, cytolytisk hepatitt, hepatisk steatose, økt transaminase, økt aspartataminotransferase, økning i blodalkalinfosfatase, økt gammaglutamyltransferase utslett (inkl. makulært, makulopapulært, papulært, erytematøst og kløende utslett) generelt utslett, allergisk dermatitt, urtikaria, pruritus, hyperhidrose, nattesvette, alopesi myalgi, artralgi, smerte i ekstremiteter, osteoporose, økning i blodkreatinfosfokinase akutt nyresvikt, nyresvikt, nefrolitiasis, økning i blodkreatinin, nedsatt renal kreatininclearance, proteinuri, bilirubinuri 13

erektil dysfunksjon, gynekomasti erektil dysfunksjon, gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet vanlige asteni, fatigue fatigue pyreksi, brystsmerte, perifere ødemer, sykdomsfølelse, frysninger, abnorme følelser, varmefølelse, irritabilitet, smerter, munntørrhet * Bivirkninger som av utprøver er betraktet med en mulig sammenheng med PREZISTA gitt sammen med lavdose ritonavir og som forekommet hos mer enn 1 pasient. pyreksi, brystsmerte, asteni, perifere ødemer, sykdomsfølelse ** Bivirkning med alvorlighetsgrad 2 og som av utprøver er betraktet med en mulig sammenheng med PREZISTA gitt sammen med lavdose ritonavir og som forekommet hos mer enn 1 pasient. I kliniske studier (n=1968) forekom utslett (alle grader, og i det minste mulig sammenheng) hos 5,6 % av pasientene behandlet med PREZISTA. Utslettet var for det meste mildt til moderat, forekom oftest i løpet av de fire første ukene av behandlingen og avtok ved fortsatt behandling Utslett av grad 2-4 ble rapportert hos 2,9 % av pasientene. 0,5 %.av pasientene som fikk PREZISTA og 100 mg ritonavir avsluttet behandlingen på grunn av utslett. Alvorlige tilfeller av hudutslett, inkludert erytema multiforme og Stevens-Johnson Syndrom (begge sjeldne) er rapportert i pågående kliniske studier med PREZISTA kombinert med 100 mg ritonavir. Sikkerhetsanalysene av pasienter som ikke tidligere hadde fått antiviral behandling er basert på alle sikkerhetsdata fra fase III studien ARTEMIS som sammenlignet PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gang daglig med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (n=343). Median eksponering i PREZISTA/ritonavir-gruppen var 56,3 uker. 0,6 % av pasientene avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger. Hos de behandlingsnaive pasientene ble følgende bivirkninger identifisert: Bivirkninger av minst moderat intensitet og rapportert hos mer enn en pasient Vanlige: hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hodepine, diaré, kvalme, økt alaninaminotransferase. Mindre vanlige: hyperlipidemi, oppkast, abdominale smerter, økt aspartataminotransferase, utslett (inkludert makulopapulært utslett), allergisk dermatitt, kløe. Bivirkninger av alle alvorlighetsgrader og rapportert hos mer enn en pasient Svært vanlige: diaré, kvalme. Vanlige: hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, anoreksi, søvnløshet, hodepine, svimmelhet, dysgeusi, oppkast, abdominale smerter, abdominalt ubehag, abdominal distensjon, flatulens, økt alaninaminotransferase, utslett (inkludert makulopapulært, papulært utslett), alopesi, tørr hud, kløe, fatigue. Mindre vanlige: øvre luftveisinfeksjoner, diabetes mellitus, hyperlipidemi, unormale drømmer, hypoestesi, oppmerksomhetsforstyrrelser, søvnighet, dyspepsi, eruktasjon, økt aspartataminotransferase, allergisk dermatitt, urtikaria, dermatitt, nattsvette, myalgi, muskelkramper, asteni. Kombinert antiretroviral behandling har vært forbundet med omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-pasienter, inkludert tap av subkutant fett perifert og i ansiktet, økt intra-abdominalt og visceralt fett, brysthypertrofi og dorsocervikal fettakkumulering ( tyrenakke ) (se pkt. 4.4). Kombinert antiretroviral behandling har også vært forbundet med metabolske forstyrrelser som hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi og hyperlaktatemi (se pkt. 4.4). Økt CPK, myalgi, myositt og sjeldne tilfeller av rabdomyolyse er rapportert ved bruk av proteasehemmere, særlig i kombinasjon med NRTI. 14

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering for kombinasjonsbehandling med antiretroviral terapi (CART). Frekvens av denne tilstanden er ukjent (se pkt. 4.4). Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt ved start av kombinasjonsbehandlingen, kan det oppstå en betennelsesreaksjon overfor asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner (se pkt. 4.4). Det er rapportert økning av spontane blødninger hos pasienter med hemofili som får antiretrovirale proteasehemmere (se pkt. 4.4). Pasienter med samtidig hepatitt B- og/eller hepatitt C-virusinfeksjon Av 1968 behandlingserfarne pasienter som fikk PREZISTA og ritonavir 600/100 mg to ganger daglig, hadde 236 pasienter også hepatitt B eller C. Pasienter med samtidig kronisk viral hepatitt hadde større sannsynlighet for å ha levertransaminaseforhøyninger ved baseline og få behandlingsutløste levertransaminaseforhøyninger enn de uten (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Det er begrenset medisinsk erfaring med akutt overdosering av PREZISTA gitt sammen med 100 mg ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser opptil 3200 mg darunavir som oral løsning alene og opptil 1600 mg av tablettformuleringen av darunavir kombinert med ritonavir, har blitt administrert til friske frivillige uten bivirkninger. Det finnes ingen spesiell motgift mot overdose med PREZISTA. Behandling ved overdosering med PREZISTA består av generelle støttetiltak som inkluderer monitorering av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske status. Hvis indisert, kan eliminasjon av uabsorbert aktiv substans oppnås ved brekning eller ventrikkelskylling. Administrasjon av aktivt kull kan også brukes som en hjelp til å fjerne uabsorbert aktiv substans. Da darunavir er sterkt proteinbundet, er det usannsynlig at dialyse kan fjerne den aktive substansen i vesentlig grad. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiviralt middel til systemisk bruk, ATC kode: J05AE10. Virkningsmekanisme inhiberer den dimeriserende og den katalytiske aktiviteten av HIV-1-protease (K D på 4,5 x 10-12 M). Den inhiberer selektivt spaltning av HIV- kodede Gag-Pol-polyproteiner hos virusinfiserte celler, og forhindrer derved dannelse av modne infeksiøse viruspartikler. Antiviral aktivitet in vitro viser aktivitet mot laboratoriestammer og kliniske isolater av HIV-1 og laboratoriestammer av HIV-2 hos akutt infiserte T-cellelinjer, mononukleære celler i humant perifert blod og humane monocytter/makrofager med median EC 50 -verdier fra 1,2 til 8,5 nm (0,7 til 5,0 ng/ml). viser antiviral aktivitet in vitro mot et bredt panel av HIV-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primærisolater med EC 50 -verdier fra < 0,1 til 4,3 nm. Disse EC 50 -verdiene er godt under konsentrasjonsområdet for 50 % cellulær toksisitet fra 87 µm til > 100 µm. EC 50 -verdien for darunavir øker med en median faktor på 5,4 i nærvær av humant serum. viste synergistisk antiviral aktivitet da det ble undersøkt i kombinasjon med proteasehemmerene ritonavir, nelfinavir, eller amprenavir og antiviral tilleggsaktivitet da det ble undersøkt i kombinasjon med proteasehemmerene indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, eller tipranavir, N(t)RTIene zidovudin, lamivudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, abacavir, emtricitabin eller tenofovir; NNRTIene nevirapin, delavirdin, eller efavirenz og fusjoninhibitoren enfuvirtid. Ingen antagonisme ble observert mellom darunavir og noen av disse antiretrovirale midler. 15

Resistens In vitro-seleksjon av darunavir-resistent virus fra villtype HIV-1 var langvarig (> 3 år). De selekterte virusene kunne ikke vokse i nærvær av darunavirkonsentrasjoner over 400 nm. Virus selektert under disse forholdene og som viste nedsatt følsomhet overfor darunavir (23 til 50 ganger) hadde 2 til 4 aminosyresubstitusjoner i proteasegenet. Identifikasjon av determinanter for nedsatt følsomhet overfor darunavir i disse virusene undersøkes for tiden. In vitro-utvelgelse av darunavirresistent HIV-1 (53 til 641 ganger endring [fold change-fc] i EC 50 -verdier) fra 9 HIV-1-stammer med multiple mutasjoner forbundet med proteasehemmer-resistens viste at minst 8 darunavirmutasjoner selektert in vitro, var påkrevd i HIV-1-protease for å gjøre et virus resistent (FC > 10) mot darunavir. I en sammenslått analyse av studiene POWER 1, 2 og 3 (se underpunkt om Klinisk erfaring) og DUET 1 og 2 (TMC125-C206 og TMC125-C216) var de identifiserte aminosyresubstitusjonene som utviklet seg ved PREZISTA sammen med ritonavir (600/100 mg to ganger daglig) i 20 % av isolatene fra personer som opplevde virologisk svikt ved tilbakefall V32I, I54L og L89V. Aminosyresubstitusjonene som utviklet seg i 10-20 % av isolatene var V11I, I13V, L33F, I50V og F53L. Aminosyresubstitusjonene som utviklet seg i 5-10 % av isolatene var L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T47P, L76V, V82I og I84V. Av virusene som ble isolert fra pasienter som opplevde virologisk svikt ved tilbakefall i PREZISTA/ritonavir 600/100 mg to ganger daglig-gruppen i POWER- og DUET-studiene, utviklet 85 % av de som var følsomme overfor darunavir ved baseline nedsatt følsomhet overfor darunavir i løpet av behandlingen. I den samme pasientgruppen forble 71 % av virusene som var følsomme overfor tipranavir ved baseline fortsatt følsomme etter behandling. Kryssresistens har en < 10 ganger redusert følsomhet mot 90 % av 3309 kliniske isolater som er resistente mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller tipranavir som viser at virus som er resistent mot de fleste proteasehemmere forblir følsomme overfor darunavir. Klinisk erfaring Effekt av PREZISTA og 100 mg ritonavir til pasienter som ikke tidligere er behandlet Det finnes ikke data for effekt av darunavir gitt sammen med 100 mg ritonavir til HIV-1-pasienter som er tidligere ubehandlet. Effekt av PREZISTA og 100 mg ritonavir til pasienter som er behandlingserfarne pasienter Bevis for effekt av PREZISTA tatt sammen med ritonavir (600/100 mg b.i.d.) hos pasienter som er behandlet tidligere er basert på 48-ukersanalysen av fase III-studien TITAN på behandlingserfarne, lopinavirnaive pasienter, og på analysen av 96-ukers data fra fase IIb-studiene POWER 1, 2 og 3 hos pasienter med stor grad av PI-resistens. TITAN er en pågående, randomisert, kontrollert, åpen fase III-studie som sammenligner PREZISTA gitt sammen med ritonavir (600/100 mg b.i.d.) mot lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) hos behandlingserfarne, lopinavirnaive HIV-1-smittede voksne pasienter. Begge armene brukte et optimalisert bakgrunnsregime (OBR) bestående av minst 2 antiretrovirale legemidler (NRTIs med eller uten NNRTIs). Den gjennomsnittlig plasma-hiv-1-rna var 4,33 log 10 kopier/ml og median CD4+-celletall var 235 x 10 6 celler/l (variasjon 3-831 x 10 6 celler/l) i PREZISTA-/ritonavirarmen. Tabellen under viser effektdata fra 48-ukersanalysen i TITAN-studien. TITAN Resultater PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR Behandllingsforskjell (95% konfidensintervall) N=298 N=297 HIV-1-RNA < 400 kopier/ml a 228 (76,5%) 199 (67,0%) 9,5% (2,3; 16,7) b 16