SAMMENDRAG AV NORCHIPS TILSVAR TIL KREFTREGISTERETS RAPPORT AV 8. DESEMBER 2011

SAMMENDRAG AV NORCHIPS TILSVAR TIL KREFTREGISTERETS RAPPORT AV 8. DESEMBER 2011 1 INNLEDNING Masseundersøkelsesprogrammet mot livmorhalskreft har som hovedmål å redusere antallet tilfeller av, og dødeligheten av, livmorhalskreft. Kvinner som har debutert seksuelt og er i alderen 25-69 år, anbefales å ta en celleprøve fra livmorhalsen hvert tredje år. Dette kalles primærscreening. Kvinner med uegnet celleprøve, eller hvor celleprøven viser usikre eller lavgradige celleforandringer, skal innkalles til ny undersøkelse etter seks måneder ( sekundærscreening ). Siden 1. juli 2005 har HPV-testing vært anbefalt som del av sekundærscreeningen. Årsaken til at HPV-testing anbefales, er at ulike typer HPV (humant papilloma-virus) kan gi opphav til livmorhalskreft. Formålet med sekundærscreeningen er å avgjøre hvilke kvinner som bør utredes videre med henblikk på forstadier til kreft ( utredningsgruppen ) og hvilke som bør henvises tilbake til ny undersøkelse / primærscreening om tre år ( screeninggruppen ). HPV-testing som del av sekundærscreeningen, er evaluert i Kreftregisterets rapport Sekundærscreening med HPV-tester i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft av 8. desember 2011 ( evalueringsrapporten ). På s 39 i evalueringsrapporten anbefales at en bruker HPV-tester med bedre egenskaper enn NorChips PreTect HPV-Proofer i sekundærscreeningen. NorChip vil bestride at det er dekning for en slik konklusjon. Som beskrevet i evalueringsrapporten fig 1 kan sekundærscreeningen gi følgende alternative utfall: 1. Negativ HPV-test, hvor samtidig mikroskopert celleprøve ( cytologi ) viser normale celler eller er uegnet for vurdering 2. Negativ HPV-test, hvor samtidig cytologi viser usikre celleforandringer (ASC-US) eller lavgradige celleforandringer (LSIL) 3. Negativ eller positiv HPV-test, hvor samtidig cytologi viser høygradige celleforandringer 4. Positiv HPV-test, hvor samtidig cytologi viser usikre celleforandringer (ASC-US) eller lavgradige celleforandringer (LSIL) 5. Positiv HPV-test, hvor samtidig cytologi viser normale celler eller er uegnet for vurdering Vi oppfatter at det er enighet om følgende: - Alle HPV-tester gir bedre resultater sammen med cytologi enn cytologi alene i sekundærscreeningen. - For alternativ 1 anbefales retur til screeninggruppen, som da vil innebære ny celleprøve om tre år. Dette gjelder antatt friske kvinner. Risikoen for forstadier til livmorhalskreft tre NorChip AS Industriveien 8, N-3490 Klokkarstua, Norway Telephone: +47 32 79 88 00 Telefax: +47 32 79 88 01 E-mail: norchip@norchip.com - Internet: www.norchip.com - Org.no.: NO 980 001 288 MVA

Side 2 år etter sekundærscreeningen er lavere enn 1 %, uansett hvilken HPV-test som brukes, jf evalueringsrapporten fig 17. Dette anses som akseptabel risiko. Det er ikke statistisk signifikant forskjell mellom HPV-testene i alternativ 1. - For alternativ 3 anbefales umiddelbar utredning utelukkende på grunnlag av cytologi. Her er det høy risiko for forstadier til livmorhalskreft. HPV-testen har ingen tilleggsbetydning i disse tilfellene. - For alternativ 4 er resultatene for NorChips PreTect HPV-Proofer ( Proofer ) signifikant bedre enn for Digene s Hybrid Capture II ( hc2 ), jf evalueringsrapporten fig 20. - Det er ikke resultatene i alternativ 1, 3 og 4 som begrunner Kreftregisterets underkjennelse av Proofer. Kreftregisterets anbefaling om bruk av HPV-tester med bedre egenskaper enn Proofer, står i motsetning til den danske Sundhedsstyrelsens anbefalinger fra januar 2012. Dette kommer vi tilbake til nedenfor i pkt 2.1. 2 HOVEDPUNKTENE I NORCHIPS INNSIGELSER MOT EVALUERINGSRAPPORTEN NorChip har foretatt en utførlig gjennomgang av evalueringsrapporten. NorChips gjennomgang ( tilsvaret ) følger vedlagt. Kommentarene i tilsvaret følger evalueringsrapporten side for side. Tilsvaret er faglig basert og analysene er objektive og etterprøvbare. Det er i NorChips interesse å argumentere saken på et etterprøvbart faglig grunnlag. Hovedpunktene i NorChips innsigelser mot evalueringsrapporten er som følger: 2.1 Egenskaper ved forskjellige HPV-tester. Behovet for ytterligere prøve i alternativ 2 og 5 Proofer (som er en såkalt mrna-basert HPV-test) er innrettet på en annen måte enn hc2 (som er en såkalt DNA-basert HPV-test). Proofer er, i motsetning til hc2, ikke laget for å påvise tilstedeværelse av HPV-infeksjon. De fleste kvinner som tester positivt på HPV, har en ikke behandlingstrengende infeksjon, som går tilbake av seg selv. Det er denne gruppen som gjerne omtales som falske positive. Siktemålet med Proofer er å avdekke tilfeller hvor HPV-infeksjon har medført kreftfremkallende aktivitet, som kan føre til utvikling av livmorhalskreft (se tilsvaret pkt 8). Proofer har, som følge av dette, en betydelig høyere spesifisitet (finner færre falske positive ) enn hc2. Dette medfører at færre friske kvinner henvises til utredning ved bruk av Proofer (se tilsvaret pkt 25). Samtidig må Proofer i alternativ 2 (negativ HPV-test, hvor samtidig cytologi viser usikre eller lavgradige celleforandringer) suppleres med en tredje avklarende prøve for å gi tilstrekkelig sikkerhet for at kvinner ikke uriktig henvises tilbake til screeninggruppen. NorChip har hele veien gitt anvisning på at det skal tas en slik tredje avklarende prøve i alternativ 2. Dette har vært fulgt opp i praksis, jf blant annet brev 13. desember 2011 fra flere sykehus til Helse- og omsorgsdepartementet. Denne prøven analyseres med cytologi og ikke med HPV-test. Som vi skal komme tilbake til i pkt 2.5 nedenfor, er taksten for cytologi vesentlig lavere enn for

Side 3 HPV-test. Dette innebærer at den tredje avklarende prøven i disse tilfellene utføres til en lav kostnad for det offentlige. Det er ikke uenighet mellom Kreftregisteret og NorChip om at det i visse situasjoner er nødvendig med en tredje avklarende prøve for å avgjøre om kvinnene skal i utredningsgruppen eller i screeninggruppen. Imidlertid vil Kreftregisteret at dette bare skal skje i alternativ 5 (positiv HPV-test, hvor samtidig cytologi viser normale celler eller er uegnet for vurdering), mens NorChip i tillegg vil ha en tredje avklarende prøve i alternativ 2 (negativ HPV-test, hvor samtidig cytologi viser usikre eller lavgradige celleforandringer), altså i den motsatte situasjonen. Kreftregisteret og Helsedirektoratet har argumentert med at en tredje avklarende prøve i alternativ 2, ligger utenfor algoritmen / testplanen. Problemet synes altså ikke å være at det skal tas en tredje avklarende prøve, men at disse myndighetene bare vil tillate denne tredje prøven i alternativ 5, der hc2 trenger en slik prøve, og ikke i alternativ 2, hvor Proofer har et tilsvarende behov. Det bemerkes at prøven som tas fra kvinnenes livmorhals kan undersøkes både med cytologi og HPV-test, eller bare en av delene. Dette gjøres på grunnlag av samme prøve. Alternativ 2 og 5 er, for kvinnene, like med hensyn til prøvetakingssituasjon og eventuell bekymring. At Kreftregisteret går inn for en tredje avklarende prøve i alternativ 5, bygger på en erkjennelse av at en positiv HPV-test kan være uttrykk for en forbigående infeksjon (altså falsk positiv ). Teoretisk forventning vil være at denne situasjonen oppstår hyppigere ved bruk av hc2 enn ved bruk av Proofer, på grunn av hc2s høyere sensitivitet for HPV-infeksjoner som sådan. Datasettet fra Kreftregisteret viser at forskjellen i praksis er så stor som 12,3 % for hc2, mot 2,5 % for Proofer, jf tilsvaret tabell 1. Når det gjelder alternativ 2, viser evalueringsrapporten tabell 17 at 15,8 % av kvinnene som har vært testet med Proofer, anbefales å ta en tredje avklarende prøve. Vi skal i pkt 2.3 nedenfor redegjøre for at en tredje avklarende prøve bør tas i alternativ 2, selv ved bruk av hc2. Evalueringsrapporten viser at 6,1 % av kvinnene som er testet med hc2, fordeles til alternativ 2. Med disse forutsetningene vil andelen som må ta en tredje avklarende prøve, i sum (alternativ 2 og 5 sett under ett) være tilnærmet lik for hc2 og Proofer (henholdsvis 18,4 % og 18,3 %). Det vises til tilsvaret pkt 38. Når Proofer følges opp med en tredje avklarende prøve i alternativ 2 (akkurat som hc2 må følges opp med en tredje avklarende prøve i alternativ 5), vil Proofer gi bedre sikkerhet enn hc2, jf tilsvaret fig 5. Tilsvaret fig 5 er identisk med evalueringsrapporten fig 11, bortsett fra at NorChip har lagt inn en kurve som viser skissert kumulativ risiko ved bruk av Proofer. Som det fremgår, ender den skisserte kurven for Proofer noe lavere enn for hc2, jf tilsvaret pkt 28. Kurven for Proofer i evalueringsrapporten fig 11 er basert på tall som Kreftregisteret mener ville fremkommet, dersom Proofer ikke hadde vært fulgt opp med en tredje avklarende prøve i alternativ 2. Evalueringsrapporten fig 11 er med andre ord misvisende når det gjelder Proofer. Som nevnt innledningsvis, står anbefalingen i evalueringsrapporten, om bruk av HPV-tester med bedre egenskaper enn Proofer, i motsetning til den danske Sundhedsstyrelsens anbefalinger fra januar 2012. I Danmark anbefales mrna-tester (som Proofer) brukt i sekundærscreening for kvinner med usikre eller lavgradige celleforandringer, mens DNA-tester (som hc2) kun anbefales

Side 4 for kvinner med usikre celleforandringer. Videre anbefales mrna-tester brukt i alle aldre, mens DNA-tester kun anbefales brukt for kvinner som er 30 år eller eldre. Det vises til de danske anbefalingene s 57 i noten til tabell 4.8. 2.2 Evalueringsrapporten er lite opplysende når det gjelder positive egenskaper ved Proofer At Proofer har høyere spesifisitet (finner færre falske positive ) har positive konsekvenser i flere sammenhenger. Særlig kommer dette til uttrykk i evalueringsrapporten fig 11 (kurvene til venstre under overskriften Utredning ). Det kan også vises til fig 12, 13 og 14 samt fig 20 og 21. Det går frem av disse figurene at Proofer er mer treffsikker en hc2. For Proofer angir fig 11 en kumulativ insidensrate på 96 % for påvisning av CIN2+ (forstadier til livmorhalskreft eller kreft) etter 4 år, mens tilsvarende tall for hc2 (den såkalte gullstandarden ) er 67 %. Dette betyr at Proofer sammen med cytologi gjør nettopp det som er poenget i sekundærscreeningen, nemlig å henvise de som bør utredes til utredningsgruppen og henvise resten av kvinnene tilbake til screeninggruppen. Disse funnene beskrives slik i evalueringsrapporten s 29: "For ASC-US/LSIL gruppen er det Proofer som har høyest hasard i Utredningsgruppen og hc2 som har lavest". Det er alt som sies i denne forbindelse, til tross for at denne egenskapen er sentral. Også når man ser bort fra alternativ 3, der HPV-testen ikke har betydning for videre utredning, fordi celleforandringene er så grove at de er en indikasjon alene, jf evalueringsrapporten fig 15, ligger Proofer langt bedre an enn hc2. De meget gode resultatene for Proofer, blir i evalueringsrapporten dels underkommunisert og dels kommunisert på en måte som er meget vanskelig tilgjengelig for ikke-spesialister på fagområdet (se tilsvaret pkt 28). Derimot er Kreftregisteret meget nøye med å hevde at Proofer sender langt flere falske negative tilbake til screening, jf f eks fig 11 (kurvene til høyre under overskriften Screening ). Denne figuren beskriver imidlertid ikke virkeligheten. Det finnes ikke dekning i datamaterialet for den røde kurven i figuren, fordi sykehus ved et negativt testresultat i alternativ 2 har anbefalt en tredje avklarende prøve seks til tolv måneder senere, se pkt 2.1 ovenfor. Som nevnt er dette en parallell til at sykehus som bruker hc2 supplerer en positiv HPV-test i alternativ 5 med en tilsvarende tredje avklarende prøve etter seks til tolv måneder (se tilsvaret pkt 38). 2.3 Ved ikke å gi anvisning på en tredje avklarende prøve for alle tester i alternativ 2 ser Kreftregisteret ut til å godta en risiko som er høyere enn internasjonalt anerkjente grenser Hensikten med programmet mot livmorhalskreft er å oppdage forstadier som kan behandles før de får tid til å utvikle seg til kreft. Verken primær- eller sekundærscreening anses å gi ferdige svar, men derimot indikasjoner på om det foreligger tilstander som kan utvikle seg til alvorlig sykdom. Programmet dreier seg om å håndtere risiko på en betryggende måte (se tilsvaret pkt 24).

Side 5 Spørsmålet er hva som er akseptabel risiko. I evalueringsrapporten på s 21 står det at det regnes som akseptabelt å henvise grupper med risiko ikke særlig større enn 1 % tilbake til screening. Motsetningsvis bør kvinner som i løpet av tre år etter sekundærscreeningen løper høyere risiko enn dette, henvises til utredning og ikke tilbake til screening. NorChip viser til internasjonale anbefalinger, som angir akseptabelt risikonivå til å ligge i intervallet fra 2 % til 4,4 % (se tilsvaret pkt 24). Evalueringsrapporten fig 18 viser at konsekvensen av å unnlate å foreta en tredje avklarende prøve i alternativ 2, er at risikoen (kumulativ insidensrate) for CIN2+ vil overstige 1 % allerede etter tre-fire måneder. Etter vel ett år passeres 4 %. Dette gjelder både ved bruk av Proofer og ved bruk av hc2. Justert for antall cytologier som faktisk har vært utført, er det reelle tallet etter 15 måneder 5,6 % for Proofer og 6,9 % for hc2. Uansett er man vesentlig over akseptabel risiko allerede etter vel ett år, både i forhold til Kreftregisterets egen definisjon og internasjonale anbefalinger. Dette viser tydelig at man bør ta en tredje avklarende prøve i løp 2, uansett hvilken HPV-test som brukes. Vi viser i denne forbindelse til tilsvaret pkt 30. 2.4 Mister man flere kvinner med Proofer enn med hc2? En grunnleggende innvending mot Proofer fra Kreftregisterets side er at Proofer ikke gir tilstrekkelig sikkerhet, altså at man mister kvinner. Med dette siktes til at kvinner som skulle vært henvist til utredning, ikke blir henvist til utredning. Evalueringsrapporten tabell 18 angir at 58 kvinner anses mistet ved bruk av Proofer, hvorav 45 kommer fra alternativ 2, jf tilsvaret pkt 47. Det må da kunne forventes at antallet mistede kvinner er lavere ved bruk av hc2. Dette er imidlertid ikke tilfelle. Igjen er det behov for å sammenligne alternativ 2 og 5. NorChip har foretatt en beregning av hvor mange kvinner man mister i alternativ 2 og 5 ved bruk av hc2 og Proofer, basert på at det tas en tredje avklarende prøve i alternativ 5, men ikke i alternativ 2, med andre ord at man følger den offisielle algoritmen. Beregningen er oppsummert i tilsvaret tabell 6-8. Som det fremgår, mister man ved bruk av hc2 rundt 218 kvinner i alternativ 5 og rundt 82 kvinner i alternativ 2, jf fig 18 i evalueringsrapporten og tilsvaret tabell 7 (kumulativ insidensrate på 5,1 %). Tilsvarende tall for Proofer er henholdsvis 260 for alternativ 2 og 36 for alternativ 5. Tallene er populasjonsjustert (altså justert for at flere kvinner er testet med hc2 enn med Proofer). De populasjonsjusterte tallene viser at man mister rundt 300 kvinner ved bruk av hc2 og rundt 296 kvinner ved bruk av Proofer, jf tilsvaret tabell 8. Det er altså ikke dekning for å hevde at man mister flere kvinner ved bruk av Proofer enn ved bruk av hc2, selv uten en tredje avklarende prøve i alternativ 2. I forlengelsen av dette bemerkes at ingen av de 45 kvinnene i alternativ 2 som er testet med Proofer og som har hatt forstadier til livmorhalskreft, er henvist til screeninggruppen. Årsaken er at sykehus, etter en tredje avklarende prøve, har henvist disse kvinnene til utredning. For hc2 er rundt 20 % av kvinnene med forstadier i alternativ 2 sendt tilbake til screeninggruppen, fordi den tredje avklarende prøven viste negativt resultat. Herunder gjaldt dette én kvinne med livmorhalskreft. Tilsvarende har, ifølge datasettet til Kreftregisteret, ikke skjedd i perioden 2005 til 2008 ved sykehus som har brukt Proofer, jf tilsvaret pkt 37 og 47.

Side 6 Kreftregisteret oppgir ikke at sykehus som har brukt Proofer har avdekket 67 % flere kvinner med livmorhalskreft sammenlignet med sykehus som har brukt hc2, jf tilsvaret pkt 36. Samtidig har de samme sykehusene avdekket 68 % flere høygradige cytologiske celleforandringer. 2.5 Det vil ikke innebære økt offentlig ressursbruk at Proofer i alternativ 2 må følges opp med en tredje avklarende prøve En innvending mot Proofer har vært at den tredje avklarende prøven som NorChip gir anvisning på, vil medføre økt ressursbruk for det offentlige. Det er imidlertid ikke tilfelle. Proofer vil medføre betydelig lavere kostnader for det offentlige enn bruk av hc2. Dette skyldes følgende forhold: - I henhold til Kreftregisterets flytskjema skal en tredje avklarende prøve i alternativ 5 retestes med HPV-test. Som nevnt i pkt 2.1 ovenfor gjaldt dette 12,3 % av kvinnene for hc2 og 2,5 % for Proofer. - I henhold til NorChips anvisninger skal en tilsvarende prøve i alternativ 2 testes med cytologi, ikke med HPV-test. Som nevnt i pkt 2.1 ovenfor gjaldt dette 15,8 % av kvinnene. - Taksten for HPV-test er kr 277 (takst 701 k), mens taksten for cytologi er kr 23 (takst 705 e). Kostnadsforskjellen mellom HPV-test og cytologi er, som det fremgår, betydelig. Den tredje avklarende prøven som skal tas i alternativ 2 ved bruk av Proofer, skjer til meget lav kostnad for det offentlige. Samtidig medfører bruk av Proofer at langt færre kvinner i alternativ 5 må retestes med HPV-test for å avgjøre om de skal til utredning eller tilbake til screeninggruppen. Kostnadene ved analyse av en tredje avklarende prøve i alternativ 5 for hc2, blir mer enn tre ganger høyere enn summen av tilsvarende kostnader ved slik analyse i alternativ 2 og 5 for Proofer, jf tilsvaret pkt 39. 2.6 Proofer gir mulighet for raskere diagnose i alternativ 5 Ved bruk av Proofer fordeles 2,5 % av kvinnene til alternativ 5. Denne andelen er så lav, og den underliggende risiko for forstadier til livmorhalskreft så høy, at det kan vurderes å sløyfe ytterligere prøve for disse kvinnene ved å henvise dem til utredning direkte. Fordelen ved dette vil være opp til ett år raskere diagnose og behandling, idet kvinner da unngår å vente 6 12 måneder på ny prøve. Dette må avveies mot ulempen ved at noen flere henvises til utredning, jf tilsvaret pkt 42. Gitt at kvinner blir henvist til umiddelbar utredning for alternativ 5, vil Proofer kun ha behov for ny cytologi i alternativ 2. Ved bruk av hc2 vil det fortsatt være behov for ytterligere HPV-test i alternativ 5 (ellers vil antallet kvinner som henvises til utredning bli meget høyt), samtidig som de som testes med hc2, fortsatt må foreta en tredje avklarende prøve i alternativ 2, jf forrige punkt.

Side 7 3 OPPSUMMERING Nasjonalt referanselaboratorium for HPV har foretatt en vurdering av HPV-tester i forhold til de nye retningslinjene fra Kreftregisteret / Helsedirektoratet. Tre DNA-baserte tester (hc2, Amplicor og Cobas 4800) godkjennes for refusjon, mens Proofer ikke godkjennes. Det vises til referanselaboratoriets brev 6. januar 2012 til Helsedirektoratet. Som vår gjennomgang ovenfor og tilsvaret viser, gir Proofer like god eller bedre sikkerhet enn hc2, gitt at man følger opp med å gi anvisning på en tredje avklarende prøve i alternativ 2. Det er paradoksalt at Kreftregisterets flytskjema for alternativ 5 gir anvisning på en tredje avklarende prøve, samtidig som man ikke vil tillate en tredje avklarende prøve i alternativ 2. Videre har NorChip meget vanskelig for å skjønne at Kreftregisteret kan unnlate å innta i flytskjemaet en tredje avklarende prøve i alternativ 2, også ved bruk av hc2, idet risikoen for utvikling av forstadier / CIN2+ ellers synes uakseptabel høy. Derimot kan en tredje avklarende prøve i alternativ 5 unnlates ved bruk av Proofer, gitt at man aksepterer at kvinnene det gjelder (2,5 %), sendes til umiddelbar utredning. Dette gir mulighet for raskere diagnose. Uansett henvises færre kvinner til utredning ved bruk av Proofer, på grunn av denne testens høye spesifisitet, noe som er en ubetinget fordel. Proofer vil også gi lavere kostnader for det offentlige. I praktisk bruk gir Proofer like høy trygghet som de andre testene, samtidig som antallet kvinner som unødvendig henvises til utredning reduseres. Samlet sett er det uforståelig for NorChip at Kreftregisteret i sin evaluering konkluderer med at Proofer ikke bør brukes i sekundærscreening. Danske myndigheter har kommet til motsatt konklusjon, jf ovenfor pkt 2.1 siste avsnitt. Vi kan ikke se at det foreligger omstendigheter som gir noen grunn til at vurderingen av dette skal være annerledes i Norge enn i Danmark. Klokkarstua 24. januar 2012 Geir Morland Adm.dir. NorChip AS