Konklusjon og sammendrag:

Helse- og Omsorgsdepartementet Postboks 8011 Dep 0030 Oslo Dato 16.05.2011 Saksbehandler Rune Lilleng Direkte telefon 32 80 36 15 Saksbehandlers e-post rune.lilleng@vestreviken.no Vår referanse RL/th Arkivkode Deres referanse Avdeling Avdeling for patologi Enhet Høring HPV-test i sekundærscreening. Forslag til endringer i forskrift om utgifter til poliklinisk helsehjelp og forskrift om dekning av laboratorieutgifter mv. Ref. 201101886-/HMR av 10.05.2011. Konklusjon og sammendrag: Vestre Viken HF (VV HF) slutter seg ikke til forslaget. VV HF mener at deler av innholdet i høringsnotatet bygger på misforståelser og manglende kunnskap, noe de mange faktiske feilene i teksten i høringsnotatet viser. HOD anbefales å sende saken i retur til HD. VV HF mener at refusjon for HPV DNA-tester ved cytologisk LSIL-diagnose må opphøre da det ikke er dokumentert at en slik test gir noen nytte. En HPV-DNA-test uten subtyping kan ikke gi ytterligere informasjon enn det patologen allerede ser i mikroskopet. VV HF mener at så lenge sensitiviteten for CIN 2+ ikke er 100 %, er det uforsvarlig å la være å kontrollere ASC-US- og LSIL etter 6-12 måneder ved negativt HPV-test resultat. VV HF mener at bruken av en navngitt markedsaktør, Hybride Capture II som referanse vil innebære et betydelig konkurransefortrinn i forhold til andre leverandører av HPV-tester. Dette kan være i strid med EU`s konkurranseregler. VV HF anbefaler at HOD avklarer dette. VV HF anbefaler at refusjon for HPV-tester begrenses til HPV-tester som inkluderer HPV-virussubtyping. VV HF mener at andre forhold enn antallet subtyper i HPV-testen er avgjørende for diagnostikken. HPV-testens resultat er i bestefall kun et nyttig tillegg til lysmikroskopisk undersøkelse. VV HF mener at HOD må sende saken i retur til HD med krav om at HD i samarbeid med Det Nasjonale Kunnskapssenteret For Helsetjenester bidrar til å utarbeide en ny algoritme for HPV-testing basert på oppdatert vitenskap omkring de ulike HPV-virus subtypers kreftfremkallende egenskaper. Dagens algoritme er foreldet. VV HF mener at de mange faktiske feilene i høringsnotatet kan være i strid med forvaltningslovens bestemmelser om forsvarlig saksbehandling/at saken skal være opplyst på beste måte. Postadresse: Besøksadresse: Telefon: 32 80 30 00 www.sykehuset-buskerud.no Vestre Viken HF Dronninggt. 28 Telefaks: 32 80 30 35 postmottak@sb-hf.no Sykehuset Buskerud Drammen Org.nr.: 894 166 762 3004 Drammen Bankgiro: 6468.05.02054

2 Noen begreper: Sensitivitet: Angir sannsynligheten for å bli testet positiv gitt at testpersonen er syk. Angir med andre ord testens evne til å finne de syke. Spesifisitet: Angir sannsynligheten for å bli testet negativt forutsatt at man er frisk. Dette betyr for eksempel at en test som finner samtlige undersøkte kvinner (med eller uten forstadier til livmorhalskreft) vil ha en sensitivitet på 100 % for CIN 2+! Dette viser klart at sensitivitet ikke kan brukes uavhengig av spesifisitet i sekundærscreeningen. En test med høy sensitivitet, men med lav spesifisitet er i realiteten ubrukelig i sekundærscreeningen. Innledning: PRIMÆRSCREENING: Screening er et tilbud til en bestemt befolkningsgruppe. Formålet er å oppspore forstadier til sykdom eller sykdom i et tidlig stadium hos individer hvor det ikke er mistanke om sykdom. Årlig tas i Norge ca. 400 000 cytologiske celleprøver fra livmorhals hos kvinner. Prøvene sendes til patologiavdelinger ved landets sykehus. Det finnes i tillegg to private patologilaboratorier som tilsammen diagnostiserer ca. 25 % av alle livmorhalscelleprøver i Norge. Prøvene undersøkes lysmikroskopisk av spesialutdannede bioingeniører (såkalt screenere). Hensikten med denne lysmikroskopiske undersøkelsen er å finne de prøver som inneholder unormale celler. 95 % av celleprøvene blir funnet å være fri for unormale celler og resultatet blir sendt til rekvirerende lege. Dette er primærscreeningen. Kvinner med normale celleprøver kan i utgangspunktet gå tilbake til et ordinært kontrollsystem med celleprøve hvert tredje år, men svært mange kvinner velger på eget initiativ å ta prøver oftere enn dette. Lysmikroskopisk primærscreening-undersøkelse har en høy spesifisitet, det vil si at man kan stole på et positivt (unormalt) resultat og således unngå overdiagnostisering. Det har vært påstått at sensitiviteten ved lysmikroskopisk primærscreening-undersøkelse er lav. Det vil si at kvinner som testes normale likevel kan ha forstadier til kreft, men dette er VV HF ikke enig i hva gjelder lokale forhold. Lokalt har lysmikroskopisk primærscreening-undersøkelse både en meget høy sensitivitet og spesifisitet. Det vil altså si at kvinner som testes negativt (normale celler) i svært liten grad har behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft. SEKUNDÆRSCREENING: Saken som er forelagt dreier seg om noen av de 4-5 % av prøvene der bioingeniørene har funnet unormale celler. Disse prøvene blir overlatt til legespesialister med spesialutdanning i patologi og med særskilt kompetanse hva gjelder tolkning av lysmikroskopiske funn i celleprøver fra livmorhals. Dette er sekundærscreeningen. Det er således eksklusivt patologer som vurderer celleprøver med unormale celleforandringer. Det er også eksklusivt patologer som anbefaler kontroller og eventuell kontroll med HPV-test. ASC-US ASC-US er en uspesifikk cytologisk diagnose. ASC-US står for Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance. På norsk kan ASC-US oversettes med uregelmessige celler av usikker betydning, og trenger ikke å ha noe med forstadier til livmorhalskreft å gjøre. Det kan like gjerne dreie seg om forandringer man ser i forbindelse med betennelser i livmorhalsen, ved manglende østrogenstimulering slik man ser etter klimakterium med mer. I daglig diagnostikk vil nok flertallet av ASC-US diagnosene representere en mistanke om LSIL. ASC-US i indeksprøven er i dag indikasjon for HPV-testing hos kvinner 25-69 år. Hensikten med slik testing er å undersøke om de påviste forandringene kan være ledd i en HPVvirusinfeksjon/dysplasi, som ikke med sikkerhet kan diagnostiseres lysmikroskopisk.

3 LSIL LSIL i indeksprøven er den andre av indikasjonene for å be om cytologisk kontroll-celleprøve med HPV-test for kvinner 25-69 år. LSIL er forkortelse for Low-grade Squamous Intraepitelial Lesion. På norsk kan LSIL oversettes med lavgradige forandringer i plateepitelslimhinnen i livmorhalsen. I praksis innebærer dette HPV-infeksjoner og lett plateepiteldysplasi (CIN 1). Det hevdes at kvinner som har ASC-US eller LSIL med negativ DNA-test ikke behøver å bli kontrollert med ny celleprøve før om 3 år. Algoritmen for bruk av HPV-testene bygger på denne feiloppfatningen. Det er få patologer i Norge som arbeider med diagnostikk av livmorhalsprøver som tør å ta hensyn til denne algoritmen. Dette har følgende grunner: A) 27 % av kvinner over 30 år med LSIL-forandringer i cytologisk prøve har eller vil innen 2 år, få behandlingstrengende, høygradige celleforandringer som ikke påvises i celleprøven (1). Det har derfor vært vanlig å be om vevsprøver (histologi) fra livmorhalsen dersom LSILforandringene holder seg i mer enn 12-18 måneder. VV HF tar avstand fra å benytte en, hva gjelder sensitivitet for CIN2+, inkomplett in vitro test som grunnlag for å la være å kontrollere cytologiske LSIL-forandringer. VV HF er klar over at det ved patologiavdelingen i et annet helseforetak har skjedd følgende: En kvinne med cytologiske LSIL-forandringer ble ikke kontrollert fordi DNA-testen Hybride Capture II var negativ. Hun har nå utviklet livmorhalskreft (plateepitelcarcinom). B) I mange tilfeller er antallet unormale celler i selve celleprøven meget lite, og man kan i de tilfellene aldri vite om prøven til HPV-test inneholder celler med HPV-virus. C) Det kan i en livmorhalscelleprøve være vanskelig lysmikroskopisk å differensiere mellom cytologisk LSIL og overfladiske deler av en høygradig, keratiniserende, behandlingstrengende dysplasi (HSIL). Det har dessuten vist seg at mange klinikere heller ikke følger algoritmen, men tar selv en kontroll cytologiprøve etter 6 eller 12 måneder etter en negativ DNA-test. Mange kvinner forlanger også at det tas en kontrollcelleprøve etter 6-12 måneder selv om HPV DNA-testen er negativ. VV HF mener at cytologisk påviste LSIL-forandringer hos kvinner over 30 år må kontrolleres senest innen 12 måneder med ny celleprøve etter at forandringene er påvist for andre gang, men med negativ HPV-test. Dette for å utelukke at det foreligger høygradige, behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft. 85 % av LSIL-prøvene er vist å være forårsaket av high-risk HPV-subtyper. VV HF mener derfor at det ikke bør gis refusjon for HPV DNA-tester ved cytologisk påvist LSIL. HPV DNA-testing er meningsløst i en slik sammenheng så lenge testen ikke har en 100 % sensitivitet og høy spesifisitet for behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft. HPV DNA-tester uten subtyping av positive prøver forteller ikke mer enn det patologene allerede ser lysmikroskopisk. Algoritmen vedrørende HPV-testing bygger på foreldet viten og burde for lengst vært revidert i samsvar med nyere viten om ulike HPV-virussubtypers onkongene (kreftfremkallende) potensiale. GENITALT HPV-VIRUS OG LIVMORHALSKREFT Første trinn i utviklingen av livmorhalskreft er en infeksjon i livmorhalsen med humant papillomavirus (HPV). En dansk undersøkelse av kvinner i stor-københavn har vist at hos kvinner under 35 år er prevalensen av kreftfremkallende HPV-virussubtyper rundt 20-40 %, mens prevalensen faller til ca. 10 % for kvinner i alderen 35-59 år (2). De fleste HPV-infeksjoner i livmorhalsen forsvinner spontant i løpet av ca. 8-18 måneder (3, 4).

4 Livstidsrisikoen for en kvinne for å bli smittet med HPV-virus i livmorhalsen er omtrent 80 %, mens livstidsrisikoen for livmorhalskreft ligger kun på omtrent 1 % (5). Vedvarende infeksjon med høyrisiko-hpv-virussubtyper er en nødvendig årsak til livmorhalskreft. I en undersøkelse av mer enn 14.000 tilfeller av livmorhalskreft fant man at de 8 HPVsubtypene 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 og 58 var de hyppigst forekommende (6) se vedlegg 1. HPV- 16 og 18 virussubtyper er assosiert med ca. 70-75 % av alle tilfeller av livmorhalskreft, se vedlegg 2. Studier har vist at risikoen for progresjon til CIN2/CIN3+ er forskjellig for de forskjellige onkogene HPV-virussubtyper. Risikoen er funnet signifikant høyere for HPV-16 og 18- virussubtyper, men også for HPV-31 og 33-virussubtyper i forhold til de øvrige HPV-typer (7, 8, 9). Derfor kan en HPV-test med genotyping av utvalgte HPV-virussubtyper med høy risiko være den beste metoden for å øke spesifisiteten og oppnå en høyere positiv prediktiv verdi i sekundærscreeningen. NorChips HPV m-rna test oppfyller dette kravet i langt større grad enn tilgjengelige HPV DNA-tester der genotyping ikke inngår i testen, men må gjøres med en fordyrende tilleggstest i ettertid. Hos de fleste kvinner forsvinner en genital HPV-infeksjon spontant, og spesielt lettere grader av dysplasi går oftere tilbake av seg selv. Det er derfor uhensiktsmessig å påvise alle tilfeller av HPV-infeksjon og/eller alle lette tilfelle av dysplasi. HPV DNA-TESTER HPV DNA-tester finner både aktive og inaktive HPV-infeksjoner. HPV DNA-testene påviser tilstedeværelse av selve virus-dna i celler fra livmorhalsen, og ulike HPV DNA-tester kan påvise en samling av mange forskjellige høyoncogene ( high-risk ) HPV-virussubtyper, mens spesifikk subtyping av HPV-virus må gjøres gjennom andre tilleggstester. Sensitiviteten ved en PCR-basert HPV DNA-test hva gjelder CIN2+ (behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft) vurderes generelt til å være 90-95 %. HPV DNA-testens sensitivitet for CIN2+ må imidlertid sees i sammenheng med spesifisiteten for CIN2+ som er ganske lav. I en nylig dansk studie ble HPV DNA påvist hos 22,9 % av kvinner med normal livmorhalscytologi (10). Det er dette som ligger til grunn for at HPV DNA-testene har en lav spesifisiet. Det er færre enn 30 % av de positive testene som påviser behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft. Resten av de positive testene påviser forbigående HPV-infeksjoner, som egentlig ikke behøver oppfølging. I hovedandelen (85 %) av cytologiske prøver med LSIL-forandringer vil HPV-DNA kunne påvises (11). I litteraturen angis samme sensitivitet som ved gjentatt cytologitest, men spesifisiteten er lavere (12). Effekten av test for HPV-DNA som supplerende test ved LSIL har derfor ikke kunnet dokumenteres i gruppen som helhet og HPV-DNA testing har ikke vært anbefalt ved sekundærscreening ved funn av LSIL i Danmark. Da prevalensen av HPVinfeksjon faller med alderen kan HPV-DNA test være av verdi ved sekundærscreening ved LSIL hos eldre kvinner etter menopause, men kan utover dette ikke anbefales (13, 14, 15). VV HF anbefaler at HOD undersøker det vitenskapelige grunnlaget for å anbefale HPV DNAtester i sekundærscreeningen ved påviste cytologiske LSIL-forandringer. Vi er ikke kjent med at bruk av HPV DNA-tester ved påviste cytologiske LSIL-forandringer bidrar til å påvise behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft (CIN 2+), med mindre det også gjøres HPVvirus subtyping ved positive testresultater. HPV m-rna baserte tester (NASBA-teknologi).

5 Metoden er en kommersiell test (Pre-Tect HPV-Proofer, NorChip A/S, Klokkarstua, Norge), basert på RT-PCR hvor m-rna transkriberers til c-dna som etterfølgende amplifiseres. Metoden er utviklet til å påvise transkripter fra E6 og E7-genene som etter integrasjon i kromosomalt DNA forblir aktive. Testen kan kun anvendes til å påvise aktiv infeksjon. Den kan ikke benyttes til å påvise persistens før integrasjon i kromosomalt DNA og ikke til å påvise en hvilende, inaktiv HPV-infeksjon. Ved m-rna metodikk påvises ikke selve viruset, men aktiverte kreftrelaterte gener E6 og E7 som et uttrykk for at de HPV-infiserte cellene kan ha undergått en onkogen transformasjon (16). En persisterende, men hvilende HPV-infeksjon vil således ikke produsere HPV-spesifikt m-rna. m-rna testen vil derfor gi langt færre falsk positive resultater enn DNA-testene. Ved bruk av NorChips HPV-Proofer er sensitiviteten for CIN2+ og CIN3+ estimert til henholdsvis 70 % og 89 % (17) spesifisiteten for CIN 2+ er meget høy. I sekundærscreeningen er det både spesifisiteten og sensitiviteten for behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft som er av interesse. Da spesifisiteten for CIN2+ ved bestemmelse av HPV m-rna er høyere enn ved så vel gjentatt cytologitest som ved sekundærscreening med test for HPV-DNA er det foreslått at HPV m-rna test kan anvendes ved alle aldersgrupper (18, 19). Hva er det sentrale ved Masseundersøkelsen mot Livmorhalskreft? Det sentrale ved Masseundersøkelsen mot Livmorhalskreft er å påvise behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft. I tillegg til dette, å påvise etablert livmorhalskreft i en meget tidlig fase. Dette fordi prognosen ved tidlig livmorhalskreft (stadium 1) er nesten like god som ved forstadiene (stadium 0). VV HF mener at det man trenger i sekundærscreeningen (bioingeniørenes screening er primærscreeningen) ikke er en test som representerer en ny primærscreening, men derimot en test som har høy nøyaktighet for å påvise behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft. DNA-testen har, i forhold til HPV m-rna testen, en relativt lav spesifisitet for behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft i sekundærscreeningen. En HPV-test som kan bidra til å påvise behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft må ha så høy spesifisitet som mulig for slike tilstander, slik at unødvendig overdiagnostikk av HPV-infeksjoner som likevel går i spontan regress unngås. Det er underlig at Hybride Capture II-testen skal benyttes som en referanse. VV HF mener at det ikke har noen hensikt å påvise HPV-infeksjoner som går i spontan regress i 97 % av tilfellene. Er forslaget vitenskapelig begrunnet? VV HF kan ikke se at det foreligger valid dokumentasjon for at DNA-testen Hybride Capture II er bedre egnet til å påvise behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft enn andre HPVtester, herunder HPV m-rna tester. Det er heller ikke dokumentert at bruk av HPV m-rna tester representerer noen helserisiko. Snarere tvert i mot, det ser ut til at HPV m-rna testene i foreløpige resultater fra Kreftregisteret finner langt flere behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft enn DNA-testen Hybride Capture II. Kan HOD favorisere en spesiell test? Hybride Capture II er en kommersiell in vitro test for påvisning av HPV DNA. Den produseres av et multinasjonalt amerikansk selskap, Qiagen. VV HF finner det underlig at HOD bruker som referanse èn bestemt kommersiell in vitro test for påvisning av HPV DNA i sitt høringsnotat av 10.05.2011 og etterlyser grunnlaget for å favorisere en bestemt kommersiell aktør i markedet for HPV-tester. Dette kan være i strid med EU`s konkurranselovgivning.

6 Algoritmen for bruk av HPV-tester er foreldet Algoritmen for bruk av HPV-tester ble utarbeidet for mange år siden da kunnskapen om HPVinfeksjoner, særlig de ulike subtypers potensiale for utvikling til forstadier til livmorhalskreft var begrenset. Etter at algoritmen ble utarbeidet har det kommet en rekke vitenskapelige resultater som klart viser at HPV-16 alene forårsaker langt over halvparten av behandlingskrevende forstadier til livmorhalskreft. HPV-18 er også i betydelig grad et høyonkogent HPV-virus som i tillegg til å gi dysplasier i plateepitelet forårsaker 35 % av adenocarcinomene. Infeksjon med HPV-31 og HPV-33 er også forbundet med betydelig økt risiko for å utvikle behandlingstrengende forstadier til livmorhalskreft på sikt. De andre såkalte high-risk HPVsubtypene har gjennomsnittlig bare 3 % risiko for utvikling til CIN 3+ over en 10 års periode (19). Hybride Capture II negative HPV-infeksjoner har en risiko for 1 %. Dette er klart vist i artikkelen til Kahn et al. Se vedlegg 3. Det er således særlig HPV-16, 18, 31 og 33 det bør fokuseres på i forbindelse med algoritmen. En algoritme som ikke inkluderer det man i dag vet om de ulike HPV-subtypers onkogene potensiale er en foreldet algoritme som må erstattes av en oppdatert algoritme som også inkluderer dagens viten. VV HF anbefaler at HOD sender saken i retur til Helsedirektoratet hvor man gir Helsedirektoratet i oppdrag å bidra til at det utarbeides en ny algoritme for bruk av HPV-tester som inkluderer subtyping for HPV-16, 18, 31 og 33. NorChip`s HPV-Proofer inkluderer subtyping av de fem viktigste high-risk HPV-subtyper i Norge. Evaluering av Kreftregisterets databaser vedrørende HPV-tester for 2005-2009. Allerede i dag foreligger hos Kreftregisteret et betydelig materiale vedrørende HPV-tester. HOD må forlange at resultatene fra disse årene bearbeides og legges frem innen kort tid. Resultatene kan være et seriøst grunnlag for å fatte beslutninger. HPV-testing i Sverige og Danmark HPV-testing i Sverige og Danmark, land som Norge ofte sammenligner seg med, har en algoritme for HPV-testing som er basert på nyere vitenskap (se vedlegg 4). HOD må ta inn over seg at den norske algoritmen er utdatert og ikke i pakt med dagens kunnskap om HPVinfeksjoners onkogene potensiale. Da forslaget til den nye forskriften er basert på denne utdaterte algoritmen blir hele saken meningsløs. Kommentarer til ordlyden i Høringsnotatet Side 3: Det står: I 2009 overførte Helse- og Omsorgsdepartementet ansvaret for Rådgivningsgruppen til Helsedirektoratet, samtidig opprettet Helsedirektoratet en styringsgruppe for Rådgivningsgruppen med representanter oppnevnt fra de regionale Helseforetak, Allmennlegeforeningen og Kreftregisteret. Oppnevningen fra de regionale Helseforetak er samordnet slik at styringsgruppen har bred faglig kompetanse. Kommentar: I Styringsgruppen er det ingen praktiserende patologer. Det er èn patolog i Styringsgruppen, men vedkommende arbeider ikke lenger som patolog, men som gynekolog. Det er således ikke riktig at Styringsgruppen har tilstrekkelig bred faglig kompetanse i denne sammenheng. Det står: Det ble da mulig å HPV-teste cellematerialet tatt i forbindelse med livmorhalsscreening for på denne måten å kunne påvise tilstedeværelse av HPVinfeksjon.

7 Kommentar: HPV-infeksjon har i alle år vært påvist gjennom den lysmikroskopiske undersøkelsen av celleprøven. Det er karakteristiske cytologiske funn ved en HPV-infeksjon. HPV DNA-tester kan kun bidra til å oppklare om usikre celleforandringer (ASC-US) representerer en HPV-infeksjon eller ikke. Det står: I 2005 ble derfor HPV-testing tatt inn i livmorhalsscreeningprogrammet, der HPV-test inngikk som sekundærscreeening i tilfeller der celleprøver ikke var tilstrekkelig konklusive. Kommentar: Dette er feil. Indikasjon for å benytte HPV-test var ASC-US og LSIL (opprinnelig også uegnet prøve). LSIL er en konklusiv cytologisk diagnose for HPV-infeksjon/lett dysplasi. ASC-US derimot, er en helt uspesifikk cytologisk diagnose som kan representere hva som helst, inkludert blant annet HPV-infeksjon. Det står: Hensikten med å HPV-teste kvinner i screeningprogrammet er at de kvinner som har en negativ HPV-test kan gå tilbake til 3 års screeningkontroller. Kommentar: Dette er feil. Hensikten med sekundærscreeningen er å finne de kvinner som har behandllingstrengende forstadier til livmorhalskreft, ikke å finne de kvinner som ikke trenger behandling. VV HF mener det er svært risikofylt dersom kvinner med LSIL og negativ HPVtest går tilbake til et 3 års screeningkontrollprogram. Dette fordi ca. 27 % av kvinner over 30 år med LSIL har en 2 års kumulativ risiko for høygradige, behandlingstrengende forandringer i livmorhalsen som ikke avsløres på grunn av en rekke forhold, herunder diagnostisk sikkerhet av undersøkende lege, manglende representativitet i celleprøven fra områder med høygradig dysplasi i livmorhalsen, etc. Det står: I Norge brukes HPV-test kun i triage ved oppfølging av kvinner med ASC-US (atypiske celleforandringer)... Kommentar: ASC-US er forkortelse for Atypical Squamous Cell of Unknown Significance. Dette kan ikke oversettes med atypiske celleforandringer slik det er gjort. I norsk medisinsk nomenklatur betyr atypisk noe annet enn i amerikansk medisinsk nomenklatur. I Norge benyttes atypisk som et uttrykk for en neoplastisk celleproliferasjon, og ingen norske patologer som arbeider med livmorhalscytologi ville oversatt ASC-US som atypiske celleforandringer. Side 4: Det står: En HPV-tests funksjon.., men for å sikre at kvinner med ASC-US eller LSIL i indeksprøve trygt kan tilbakeføres til ordinær screening hvis cytologien er normal ved en oppfølgende prøve. Kommentar: Dette er feil. Algoritmen går i utgangspunktet ut på at kvinner både med normal prøve, LSIL og ASC-US i oppfølgende prøve skal gå tilbake til ordinær screening dersom HPVtesten er negativ. Det står: I denne sammenhengen ble det formulert krav til sensitivitet av HPV-testen, det vil si hvor sikkert man finner de HPV-positive, og hvor sikkert det er at en som er

8 HPV-negativ ikke har infeksjon. Kommentar: Dette er feil. I denne setningen defineres sensitivitet ut fra hvor sikkert testen finner de HPV-positive. Og hvor sikkert det er at en som er HPV-negativ ikke har infeksjon. Hvor sikkert det er at en som er HPV-negativ ikke har infeksjon er ikke sensitivitet, men spesifisitet. Det er også underlig at man her definerer sensitivitet ut fra hvor stor prosent av de reelt HPV-positive kvinner som påvises med HPV-testen, mens sensitivitet på side 5 i høringsnotatet benyttes for påvisning av CIN 2+. Det står: På dette grunnlag anbefalte styringsgruppen at krav til sensitivitet er like viktig ved bruk i sekundærscreening som i primærscreening da formålet er å skille ut de HPV-negative kvinnene. Kommentar: Dette er en misforståelse. Det sentrale i sekundærscreeningen er å finne de kvinnene som har en behandlingstrengende, høygradig dysplasi i livmorhalsen. Det er meningsløst å gjennomføre en ny primærscreening når dette allerede har vært gjort gjennom bioingeniørenes lysmikroskopiske undersøkelse. I sekundærscreeningen trenger man en HPVtest som har stor nøyaktighet for å finne de kvinnene som har en høygradig, behandlingstrengende dysplasi i livmorhalsen. Det er dette programmet går ut på, ikke å finne de kvinner som ikke trenger behandling. I kunnskapssenterets rapport fra 2008 om HPV-tester står: I en sekundærscreeningsituasjon er det viktig å ha en test med høy spesifisitet for å kunne fastslå risiko for sykdom med høy grad av sikkerhet. Dersom det viser seg at HPV m-rnatesten har høyere spesifisitet enn DNA-testen vil det være gunstig i en sekundærscreeningsituasjon. www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/attachment/471? ts true VV HF mener at siden HPV m-rna testen har betydelig høyere spesifisitet for CIN 2+ enn HPV DNA-testene, vil den, selv om sensitiviteten er noe lavere enn for HPV DNA-testene, sammen med cytologi være det beste valget. Det vil være fornuftig å vente på mer dokumentasjon, og aktivt bidra til å innhente dokumentasjon om m-rna-testen i stedet for å velge HPV DNA-testen som pr. dags dato ser ut til å ha svakere test-egenskaper i sekundærscreeningen. Side 5: Det står i andre avsnitt: Helsedirektoratet tilrår at høyest mulig sensitivitet for påvisning av CIN 2+ og tryggest mulig tilbakeføring til screening ved normal cytologi og negativ HPV-test må legges til grunn når en velger HPV-test i screeningprogrammet. Kommentar: Dette er feil. Det er oppsiktsvekkende at Helsedirektoratet har en oppfatning som divergerer så sterkt med hva Det Nasjonale Kunnskapssenteret mener hva gjelder sekundærscreeningen. Kunnskapssenteret: I en sekundærscreeningsituasjon er det viktig å ha en test med høy spesifisitet for å kunne fastslå risiko for sykdom med høy grad av sikkerhet. Dersom det viser seg at HPV m-rna-testen har høyere spesifisitet enn DNA-testen vil det være gunstig i en sekundærscreeningsituasjon. DNA-testene har en sensitivitet på ca. 90 %. Hva da med de resterende 10 % av kvinnene? Dette er et system som er nødt til å mislykkes, og som vil generere unødvendige krefttilfeller over tid. Man kan ikke stole på en negativ HPV-test med mindre sensitiviteten for CIN 2+ er 100 %. Igjen avsløres at forfatteren av høringsnotatet ikke har hatt gode nok rådgivere. Algoritmen går ut på at kvinner med negativ HPV-test og normal cytologi, ASC-US og LSIL skal gå tilbake til 3 års kontroller, ikke bare de med normal cytologi slik det står i teksten i høringsnotatet.

9 Side 6: Det står øverst på siden: En sensitivitet som ikke er lavere enn 95 % i forhold til Hybride Capture II. En spesifisitet som ikke er lavere enn 95 % i forhold til Hybride Capture II. Kommentar: Igjen er ordet sensitivitet brukt uten at det forklares om det her menes sensitivitet for HPV-infeksjon eller sensitivitet for CIN 2+. I referat av 22.03.2011 fra møtet i Styringsgruppen 18.01.11 på side 2 står det. Styringsgruppen ble enig om at kravene skal være at HPV-testene som benyttes i det nasjonale cervixscreeningprogrammet, i sekundærscreeningen må, basert på randomiserte kliniske studier og internasjonale anbefalinger (Meijer et al 2009), ha: En sensitivitet som ikke er lavere enn 90 % i forhold til HC II. En spesifisitet som ikke er lavere enn 98 % i forhold til Hybride Capture II. En reproduserbarhet på over 87 %. På bakgrunn av dette er det vanskelig å forstå at forskriften skal kreve en sensitivitet som ikke er lavere enn 95 % i forhold til Hybride Capture II og man undres hvorfor tallet 95 % er brukt. Det står: Det er derfor avdekket at det for enkelte tester synes nødvendig å fravike screening-algoritmen for ikke å påføre kvinner i programmet unødig risiko for utvikling av kreft. Kommentar: Dette er igjen en misforståelse. Det er svært få patologer i Norge som er villig til å la være å kontrollere LSIL etter 12 mnd., selv om HPV-testene er negative. Det være seg både HPV DNA-tester og m-rna tester. Dette har således ingen sammenheng med typen HPV-test, men rett og slett med hva som er cytologisk påvist i indeksprøven og eventuelt også i kontrollprøven. Dersom både indeksprøven og kontrollprøven viser LSIL, men HPV-testen er negativ, er det uforsvarlig å ikke kontrollere pasienten med ny celleprøve i løpet av 6-12 måneder, da 27 % av kvinner over 30 år med cytologisk LSIL enten allerede har eller vil få behandlingstrengende, høygradige dysplasier i livmorhalsen innen 2 år. Side 8: Midt på siden står det: I forslag til ny forskrift av taksten. Taksten kan bare kreves for kvinner mellom 25 og 69 år. HPV-testen må være CEmerket, påvise minst 12 HR-HPV-typer, være grundig validert i randomiserte kliniske studier og internasjonale anbefalinger, samt ha en sensitivitet som ikke er lavere enn 95 % i forhold til Hybride Capture II. En spesifisitet som ikke er lavere enn 95 % i forhold til Hybride Capture II. Kommentar: Hvem skal vurdere om en HPV-test er grundig validert i randomiserte kliniske studier og internasjonale anbefalinger? Skal det nedsettes en komite som skal avgjøre dette? Hybride Capture II har en lav spesifisitet for CIN 2+, og dette er lite å strekke seg etter. Her brukes igjen ordet sensitivitet uten at det oppgis hva dette refereres til. Er det sensitivitet

10 for påvisning av HPV-infeksjoner eller sensitivitet for behandlingstrengende, høygradige dysplasier (CIN 2+)? Det er heller ikke oppgitt hvilken sensitivitet og spesifisitet Hybride Capture II testen har. Hvordan skal man vite hva 95 % er når tallet som 95 % skal beregnes av ikke er oppgitt?? Sluttkommentar: Uforsvarlig kort saksbehandlingstid? I følge høringsnotatet skal forskriftsendringene gjennomføres fredag 1.juli 2011. Høringsfrist er tirsdag 21. juni 2011. Dette betyr at behandlingen og evalueringen av høringssvarene skal gjennomføres på 7 arbeidsdager. VV HF mener at dette er kort tid, og at man vanskelig kan se at så kort tid for behandling muliggjør oppfyllelse av forvaltningslovens bestemmelser om forsvarlig saksbehandling. De mange faktiske feilene i høringsnotatet kan også være i strid med forvaltningslovens bestemmelser om forsvarlig saksbehandling. Høringsinstansene er på grunn av feilene blitt villedet, noe som er i strid med reglene om at saken skal være godt opplyst. Med vennlig hilsen Sign. Bess Margrethe Frøyshov Klinikkdirektør, Klinikk for Medisinsk Diagnostikk Vestre Viken HF 3004 Drammen Vedlegg Referanseliste oversendes på forespørsel