PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN. ZolpidemAurobindo 5 mg tabletter, filmdrasjerte ZolpidemAurobindo 10 mg tabletter, filmdrasjerte

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN ZolpidemAurobindo 5 mg tabletter, filmdrasjerte ZolpidemAurobindo 10 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING ZolpidemAurobindo 5 mg tabletter, filmdrasjerte Hver tablett, filmdrasjert,inneholder 5 mg zolpidemtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt:hver tablett, filmdrasjert,inneholder 43,8 mg laktosemonohydrat ZolpidemAurobindo 10 mg tabletter, filmdrasjerte Hver tablett, filmdrasjert inneholder 10 mg zolpidemtartrat. Hjelpestoffer med kjent effekt:hver tablett, filmdrasjert inneholder 87,6 mg laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. ZolpidemAurobindo 5 mg tabletter, filmdrasjerte Hvite til gråhvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter inngravert med «E» på den enesiden og «78» på den andre siden. ZolpidemAurobindo 10 mg tabletter, filmdrasjerte Hvite til gråhvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter inngravert med «E» på den enesiden og «80» med delestrek mellom '8' og '0' på den andre siden. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Kortvarig behandling av søvnløshet. Benzodiazepiner og benzodiazepinliknende stoffer skal kunforeskriveshvissøvnforstyrrelsene er alvorlige, invalidiserer eller gir pasienten store plager. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Varighet av behandling Behandlingenbør være så kort som mulig. Behandlingens varighet varierer vanligvis fra noen få dager til to uker, med fire uker som maksimal varighet, inkludert nedtrappingsperioden. Nedtrappingsprosessen tilpasses den enkelte pasient. Som for allehypnotikum, anbefalesikkelangtidsbehandling med Zolpidem og behandlingsperioden bør ikke overskride 4 uker.i særskilte tilfeller kan det være nødvendig med en forlengelse av behandlingsperioden utover maksimal varighet, men dette skal kungjøres etter en ny vurdering av pasientens tilstand. Dosering

2 Voksne Zolpidemvirker raskt og skal derfor inntas umiddelbart før sengetid eller i sengen. Behandlingen skal tas i én enkel dose og skal ikke tas igjen i løpet av samme kveld. Anbefalt daglig dose for voksne er 10 mg som skal tas rett før sengetid. Den laveste effektive daglige dosen av zolpidem bør brukes og må ikke overstige 10 mg. En totaldose på 10 mgzolpidem må ikke overskridesi noe tilfelle. Eldre (over 65 år) eller svekkede pasienter Anbefalt dose for eldre eller svekkede pasienter, som kan være spesielt følsomme overfor effektene av zolpidem, er 5 mg. Anbefalt dose må ikke overskrides. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Pasienter med nedsatt leverfunksjon skiller ut legemidlet langsommere enn pasienter med normal leverfunksjon. Derfor er anbefalt startdose hos disse pasientene 5 mg. Særlig forsiktighet skal utøves Den anbefalte dosen hos voksne (under 65 år) må kun økes til 10 mg når klinisk respons av 5 mg er dårlig og legemidlet tåles godt.alvorlig nedsatt leverfunksjon er en kontraindikasjon. Se pkt Barn og ungdom Zolpidem er kontraindisert til barn og ungdom under 18 år. Administrasjonsmåte: ZolpidemAurobindo er et legemiddel som skal tas gjennom munnen. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor zolpidemtartrat eller noen av hjelpestoffene oppført i avsnitt 6.1. Alvorlig leverinsuffisiens. Søvnapnésyndrom. Myastenia gravis. Akutt og/eller alvorlig respirasjonsinsuffisiens. - Barn og ungdom under 18 år. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt Årsaken til insomnibørutredes dersom det er mulig. Underliggende lidelser skal behandles før et hypnotika forskrives. Hvis søvnvanskene ikke bedres etter en behandlingsperiode på 7 til 14 dager, kan det indikere at pasienten har en underliggende psykisk eller fysisk lidelse som bør utredes. Nedenfor følger generell informasjon om effektene som er observert etter administrasjon av benzodiazepiner eller andre hypnotika, og som behandlende lege skal ta med i sin vurdering. Tilvenning Den søvnfremkallende effekten av korttidsvirkende benzodiazepiner eller benzodiazepinliknende stoffer kan svekkes etter gjentatt bruk over noen uker. Avhengighet Bruk av benzodiazepiner eller benzodiazepinliknende stoffer kan føre til utvikling av fysisk og psykisk avhengighet av disse produktene. Risikoen for avhengighet øker med økt dose og behandlingsvarighet. Risikoen er også større hos pasienter som har en historie med

3 medikamentavhengighet, alkohol- eller stoffmisbruk. Disse pasientene bør overvåkes når de får hypnotikum. Avhengighet kan også forekomme ved terapeutiske doser, og/eller hos pasienter som ikke har en individuell risikofaktor.hvis en pasient er blitt fysisk avhengig, vil det å avslutte behandlingen uten nedtrapping medføre abstinenssymptomer. Disse kan omfatte hodepine eller muskelsmerter, ekstrem angst og anspenthet, rastløshet, forvirring, irritabilitet og insomni. I alvorlige tilfeller kan følgende symptomer forekomme; uvirkeliggjøring, personlighetsforandring, hyperakusi, nummenhet og prikking i lemmene, overfølsomhet overfor lys, støy og fysisk kontakt, hallusinasjoner eller epileptiske anfall. "Rebound-fenomen" Et forbigående syndrom ved seponering av hypnotikabehandlingen,der symptomene som førte til behandling med benzodiazepiner eller benzodiazepinliknende stoffer vender tilbake i forsterket form. Dette syndromet kan ledsages av andre reaksjoner som humørsvingninger, angst og rastløshet. Det er viktig at pasienten informeres om faren for slike "rebound"-fenomener slik at pasientens redsel for disse symptomene reduseres til et minimum i tilfelle de skulle oppstå når legemiddelet seponeres. Det er indikasjoner på at pasienten kan få abstinenssymptomer også innenfor det anbefalte doseringsintervallet i forbindelse med bruk av kortidsvirkende benzodiazepiner og benzodiazepinliknende stoffer, og da særlig i tilknytning til høye doser. Ettersom det er påvist at risikoen for abstinenssymptomer eller "rebound"-fenomener er større ved plutselig avbrudd i behandlingen, anbefales det å redusere doseringen gradvis. Behandlingens varighet Behandlingsperioden skal være så kort som mulig (se del 4.2), og bør ikke overstige fire uker inkludert nedtrappingsperioden. Perioden bør ikke forlenges uten at det gjennomføres en ny vurdering av situasjonen. Det kan være nyttig å informere pasienten før behandlingen påbegynnesom at den vil være av begrenset varighet. Psykomotorisk svekkelse neste dag Risikoen for psykomotorisk svekkelse neste dag, inkludert nedsatt kjøreevne, økes dersom: zolpidem tas når det er mindre enn 8 timer til aktiviteter som krever mental årvåkenhet (se pkt. 4.7); dosen som tas er høyere enn den anbefalte dosen; zolpidem gis samtidig med andre CNS-depressiva eller sammen med andre legemidler som øker blodnivået av zolpidem eller sammen med alkohol eller ulovlige rusmidler (se pkt. 4.5). Zolpidem skal tas i én enkelt dose rett før sengetid og skal ikke tas igjen i løpet av samme kveld.amnesi Benzodiazepiner og benzodiazepinliknende stoffer kan forårsake anterograd amnesi. Denne tilstanden inntreffer vanligvis flere timer etter at preparatet er inntatt. For å redusere risikoen for dette, bør pasienten sørge for å få 8 timers uavbrutt søvn etter inntak av legemiddelet (se del 4.8). Psykiske og "paradoksale" reaksjoner Reaksjoner som rastløshet, opphisselse, irritabilitet, aggressivitet, vrangforestillinger, raserianfall, mareritt, hallusinasjoner, psykoser, forverretinsomni, upassende atferd og andre atferdsproblemer har forekommet ved bruk av benzodiazepiner eller benzodiazepinliknende stoffer. Hvis dette skjer, må behandlingen avbrytes. Det er større sannsynlighet for at disse reaksjonene vil forekomme hos eldre. Somnambulisme og assosiert atferd:

4 Søvngjengeri og annen assosiert atferd som å kjøre i søvne, lage og spise mat, telefonere eller ha sex, med amnesi for hendelsen, er rapportert hos pasienter som har tatt zolpidem og ikke vært helt våkne. Inntak av alkohol og andre CNS-dempende midler sammen med zolpidem synes å øke risikoen for slik atferd. Det samme gjelder ved inntak av zolpidem i doser som er høyere enn anbefalt maksimal dose. Seponering av zolpidem bør sterkt vurderes hos pasienter som rapporterer slik adferd (se pkt. 4.5 og pkt. 4.8). Spesifikke pasientgrupper Eldre eller svekkede pasienterbørfå en lavere dose, se anbefalt dose (del 4.2). På grunn av den muskelavslappende og beroligende effekten, er det risiko for fall og påfølgende skadehos eldre pasienter når de står opp om natten. Selv om dosejustering ikke er nødvendig, skal det utvises forsiktighet hos pasienter med nyreinsuffisiens (se del 5.2). Det må utvises varsomhet ved foreskriving av zolpidem til pasienter med kronisk respirasjonsinsuffisiens, ettersom det er påvist at benzodiazepiner kan svekke respirasjonssenteret. Det skal også tas i betraktning at angst og opphissethet har vært beskrevet som tegn på forverretrespirasjonsinsuffisiens. Benzodiazepiner og benzodiazepinliknende stoffer er ikke beregnet for behandling av pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, ettersom slike stoffer kan fremme utvikling av encefalopati. Forskrivning til pasienter med psykoser: Benzodiazepiner og benzodiazepinliknende stoffer anbefales ikke til bruk som primærbehandling. Depresjon: Benzodiazepiner og benzodiazepinliknende stoffer skal ikke brukes som eneste behandling mot depresjoner eller depresjonsrelatert angst (det kan føre til selvmord hos disse pasientene). Det bør utvises varsomhet ved foreskrivning av zolpidem til pasienter som viser symptomer på depresjon. Slike pasienter kan ha suicidale tendenser. På grunn av faren for at slike pasienter med overlegg vil ta en overdose av legemidlet, må behandlende lege sørge for at mengden legemiddel som foreskrives er minst mulig.pre-eksisterende depresjon kan bli avslørt ved bruk av zolpidem. Siden søvnløshet kan være et symptom på depresjon, bør pasienten vurderes på nytt hvis søvnløshet vedvarer. Forskrivning til pasienter som har en historie med stoff- eller alkoholmisbruk: Ekstrem varsomhet må utvises ved foreskrivning av legemiddelet til pasienter med en bakgrunn som stoff- eller alkoholmisbruker. Disse pasientene skal være under omhyggelig tilsyn når de får zolpidem fordi det er risiko for tilvenning og psykisk avhengighet. Siden ZolpidemAurobindo inneholder laktose, bør pasienter med sjelden arvelig galaktoseintolerense, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactasedeficiency) eller glukosegalaktosemalabsorbsjon ikke bruke dette preparatet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Varsomhet skal utvises ved kombinasjon med CNS-depressiva. Zolpidem bør ikketas sammen med alkohol. Den beroligende effekten kan forsterkes hvis produktet inntas sammen med alkohol. Dette påvirker evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Kombinasjon med CNS-depressiva

5 En forsterkning av den sentrale depressive virkningen kan forekomme i tilfeller med samtidig bruk av antipsykotika (nevroleptika), hypnotika, anxiolytika/sedativa, antidepressiva, narkotiske analgetika, antiepileptika, anestetika og sedative antihistaminer. Samtidig bruk av zolpidem sammen med disse stoffene kan øke døsighet og psykomotorisk svekkelse neste dag, inkludert nedsatt kjøreevne (se pkt. 4.4 og pkt. 4.7). Det ble også rapportert isolerte tilfeller av visuelle hallusinasjoner hos pasienter som tok zolpidem sammen med antidepressiva, inkludert bupropion, desipramin, fluoksetin, sertralin og venlafaksin. Ettersom samtidig administrering av fluvoksamin kan øke nivået av zolpidem i blodet, anbefales ikke samtidig bruk. Bruk av narkotiske analgetika kan også forsterke euforien, noe som kan føre til økt psykisk avhengighet. CYP450-hemmere og induktorer Zolpidemmetaboliseres via noen cytokrom P450 enzymer.det viktigste enzymet er CYP3A4, men CYP1A2 er også involvert. Rifampicin induserer metabolismen av zolpidem, hvilket resulterer i ca. 60 % reduksjon i maksimal plasmakonsentrasjon og sannsynligvis i redusert effekt. Tilsvarende effekter kan forventes med andre sterke cytokrom P450-enzyminduserere. Stoffer som hemmer leverenzymer, spesielt CYP3A4, kan øke plasmakonsentrasjonen og forsterke aktiviteten av zolpidem. Men, når zolpidem administreres sammen med itrakonazol (CYP3A4- hemmer) er ikke den farmakokinetiske og farmakodynamiske effekten signifikant forskjellig. Den kliniske relevansen av disse resultatene er ukjent. Samtidig administrasjon av zolpidem og ketokonazol, en potent CYP3A4 inhibitor, førte til forlenget halveringstid av zolpidem, økt total AUC (83%), og tilsynelatende redusert oral clearance. En rutinemessig dosejustering av zolpidem er ikke ansett som nødvendig, men pasienter bør informeres om at bruk av zolpidem sammen med ketokonazol kan øke den sedative effekten. Dosereduksjon av zolpidem kan vurderes når behandling med ketokonazol innføres. Ettersom samtidig administrering av ciprofloksacin kan øke nivået av zolpidem i blodet, anbefales ikke samtidig bruk. Andre legemidler Det bleikke observert signifikante farmakokinetiskeinteraksjoner ved samtidig administrasjon av zolpidem og warfarin, haloperidol, klorpromazin,digoxin, ranitidin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data for å kunne vurdere sikkerheten tilknyttet bruk av zolpidem under svangerskap og amming. Selv om dyrestudier ikke har vist teratogen eller embryotoksisk effekt, er sikkerheten hos gravide ikke stadfestet. Derfor skal zolpidem ikke brukes under graviditet, spesielt ikke i første trimester. Hvis zolpidem er foreskrevet til en kvinne i fertil alder, skal hun rådes til å ta kontakt med sin behandlende lege angåendeå avbryte behandlingen dersom hun ønsker å bli gravid eller tror hun er gravid.

6 Hvis zolpidem, av nødvendige medisinske årsaker, administreres sent i svangerskapet eller under fødselen, vil dette sannsynligvis påvirke den nyfødte, for eksempel i form av hypotermi, hypotoni og moderat respirasjonssvikt, forårsaket av den farmakologiske effekten til produktet. Spebarn født av mødre som har brukt benzodiazepiner eller benzodiazepinliknende stoffer kronisk i siste del av svangerskapet, kan utvikleabstinenssymptomeri perioden etter fødselen som følge av fysisk avhengighet. Amming Zolpidemgår over i små mengder i brystmelk. Det anbefales derfor ikke at ammende mødre bruker zolpidem, fordi effekten på babyen ikke er undersøkt. Fertilitet Dyrestudier viste ingen skadelige effekter på mannlig eller kvinnelig fertilitet. Effektene som ble observert var begrensede til uregelmessige estrus sykluser og langvarig precoital intervaller på en høy dose. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Zolpidem Aurobindo har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil pg bruke maskiner. Førere av kjøretøy og maskinoperatører bør advares om at, som med andre hypnotika, det kan være en mulig risiko for døsighet, forlenget reaksjonstid, svimmelhet, søvnighet, uklart/dobbeltsyn og redusert årvåkenhet og nedsatt kjøreevne morgenen etter behandlingen (se pkt. 4.8). For å minimere denne risikoen, anbefales en hvileperiode på minst 8 timer etter at pasienten har tatt zolpidem og før bilkjøring, bruk av maskiner eller arbeid i høyden. Nedsatt kjøreevne og atferd som «å kjøre i søvne» har forekommet med zolpidem alene ved terapeutiske doser. Videre gir samtidig administrering av zolpidem sammen med alkohol og andre CNS-depressiva økt risiko for slik atferd (se pkt. 4.4 og 4.5). Pasienter bør advares mot å bruke alkohol eller andre psykoaktive stoffer når de tar zolpidem. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger synes å være relatert til individuell følsomhet overfor zolpidem og vises oftest i timen etter inntak av preparatet hvis pasienten ikke går til sengs eller sover umiddelbart (se del 4.2) Bivirkningene er angitti tabellen under med bruk av følgende inndeling. Svært vanlige ( 1/10); Vanlige ( 1/100 til <1/10); Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100); Sjeldne ( 1/ til <1/1000); Svært sjeldne (<1/10 000); Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Det er bevis for en dosetilkobling for reaksjoner forbundet med bruk av zolpidem, særlig visse CNSreaksjoner. Teoretisk sett bør de være mindre hvis zolpidem tas umiddelbart før sengetid. De oppstår oftest hos eldre pasienter. Bivirkningerklassif isertetterorgansyste m Forstyrrelseriimmun systemet Vanlige Mindrevanl ige Frekvens Sjeldne Ikkekjent Angionevrotiskødem

7 Psykiatriskelidelser Nevrologiskesykdo mmer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Gastrointestinalesyk dommer Hallusinasjon, agitasjon, mareritt, følelsesløshet, forvirring Somnolens, hodepine, svimmelhet, forverret søvnløshet, anterograd amnesi (amnesi kan assosieres med unormal adferd), døsighet dagen derpå, redusert årvåkenhet Dobbeltsyn Vertigo Diaré, kvalme, oppkast, magesmerter Irritabilitet Nedsatt libido Rastløshet, aggresjon, vrangforestillinger, sinne, psykoser, unormal oppførsel, somnambulisme, (se pkt. 4.4), avhengighet (abstinenssymptomer eller rebound effekter kan oppstå etter seponering), depresjon Ataksi Nedsattbevissthetsnivå Sykdommer i lever og galleveier Hud- Hudreaksjoner ogunderhudsykdom mer Sykdommer i Muskelsvakhet muskler, bindevev og skjelett Generellelidelser Utmattelse Paradoksereaksjo ner Forhøyedeleverenzyme r Utslett, pruritus, urtikaria, hyperhidrose Endret ganglag, legemiddeltoleranse, fall (overveiende hos eldre pasienter og når zolpidem ikke er tatt som anbefalt) Disse fenomenene forekommer hovedsakelig i begynnelsen av behandlingen eller hos eldre pasienter og forsvinner vanligvis ved gjentatt administrering. Amnesi Anterograd amnesi kan oppstå under terapeutiske doser, og risikoen øker ved høyere doser. For å redusere risikoen, bør pasienteneforsikre seg om at de vil være i stand til å ha uavbrutt søvn på 7-8 timer. Amnestieffekter kan være assosiert med upassende oppførsel (se pkt. 4.4). Depresjon

8 Pre-eksisterende depresjon kan åpenbareseg under bruk av benzodiazepiner eller benzodiazepinlignende stoffer (se pkt. 4.4). Psykiske og "paradoksale" reaksjoner Reaksjoner som rastløshet, opphissing, irritabilitet, aggressivitet, vrangforestillinger, raseri, mareritt, økt søvnløshet, hallusinasjoner, psykoser, upassende oppførsel og andre uheldige virkninger på adferden kan oppstå ved bruk av benzodiazepiner og benzodiazepin-lignende stoffer. Slike reaksjoner er mer sannsynlig hos eldre (se pkt. 4.4). Avhengighet Bruk (selv ved terapeutiske doser) kan føre til fysisk avhengighet: seponering av behandlingen kan føre til abstinenser eller rebound fenomen (se pkt. 4.4). Psykisk avhengighet kan forekomme. Misbruk er rapportert hospasienter som misbruker flere legemidler. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering I rapporter om overdoser medzolpidem alene eller med andre CNS-depressiva (inkludert alkohol), har graden av bevissthetssvekkelse variert fra somnolens til koma og fatale utfall har blitt rapportert. Enkeltpersoner har blitt fullstendig friske etter å ha tatt overdoser av zolpidem på opptil 400 mg, noe som tilsvarer 40 ganger anbefalt dose. Generelle symptomlindrende- og hjelpetiltak må iverksettes. Ventrikkelskylling skal utføres ved behov. Om nødvendig kan pasienten tilføres intravenøs væske. Hvis tømming av magesekken ikke gir noen fordel, skal pasienten gis aktivt kull for å redusere absorpsjonen. Monitorering av hjerte- og lungefunksjonenpå overvåkingsavdeling bør vurderes. Pasienten bør ikke gis beroligende midler selv ved eksitasjon. Bruk av flumazenil kan vurderes dersom det oppstår alvorlige symptomer. Bruk av flumazenil kan imidlertid medvirke til at nevrologiske symptomer (kramper) oppstår. Ved all overdosebehandling må man være oppmerksom på at pasienten kan ha tatt flere legemidler samtidig. På grunn av høyt distribusjonsvolum og proteinbinding av zolpidem, er ikke hemodialyse eller provosert dialyse effektive tiltak. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiskeegenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hypnotika og sedativa. Benzodiazepinliknendemidler ATC-kode: N05C F02

9 Zolpidem (et imidazopyridin) er et søvnfremkallende, benzodiazepinliknendehypnotikum. Eksperimentelle studier har vist at zolpidem har søvnfremkallende egenskaper ved lavere doser enn det som er nødvendig for å gi krampestillende, muskelavslappende eller angstdempende effekt. Disse effektene skyldes en bestemt agonistaktivitet i sentrale reseptorer som tilhørerdet "GABAA-omega (BZ1& BZ2) makromolekylære reseptor"- komplekset, som styrer åpningen av kloridionkanalen. Zolpidem virker hovedsakelig på omega1 (BZ1) - reseptorundertypene. De randomiserte studiene viste overbevisende evidens for effekten av 10 mg zolpidem. I en randomisert dobbeltblindet studie med 462 ikke-eldre friske frivillige med forbigående søvnløshet, reduserte zolpidem 10 mg gjennomsnittlig tid før de sovnet med 10 minutter sammenlignet med placebo, mens for 5 mg zolpidem var dette 3 minutter. I en randomisert dobbeltblindet studie med 114 ikke-eldre pasienter med kronisk søvnløshet, reduserte zolpidem 10 mg gjennomsnittlig tid før de sovnet med 30 minutter sammenlignet med placebo, mens for 5 mg zolpidem var dette 15 minutter. Hos noen pasienter kan en lavere dose på 5 mg være effektiv. 5.2 Farmakokinetiskeegenskaper Absorpsjon Zolpidem absorberes raskt og har en rask søvnfremkallende effekt. Biotilgjengeligheten er 70 % ved oral administrasjon og viser lineær kinetikk i det terapeutiske doseringsområdet. Terapeutisk plasmanivå ligger mellom 80 og 200 ng/ml. Gjennomsnittlig AUC og Cmax ble redusert med henholdsvis 12% og 34%, mens median Tmax ble forlenget fra 1,0 til 1,75 timer når Zolpidemble administrert etter et fettrikt måltid. Halveringstiden forble uendret (se pkt. 4.2). Distribusjon Distribusjonsvolumet hos voksne er 0,54 l/kg og reduseres til 0,34 l/kg hos eldre. Proteinbinding utgjør 92 %. Førstepassasjemetabolisme i leveren utgjør ca. 35 %. Gjentatt administrasjon har ikke gitt noen endringer i proteinbindingen, noe som indikerer en mangel på konkurranse mellom zolpidem og dens metabolitter til bindingssteder. Eliminasjon Eliminasjonshalveringstiden er kort, med et gjennomsnittetter administrasjon på 2,85 timer (med 5 mg) og 2,65 timer (med 10 mg). Zolpidem har en virketidpå inntil 6 timer. Alle metabolitter er farmakologisk inaktive og skilles ut i urin (56 %) og feces (37 %). Forsøk med zolpidem har vist at legemiddelet erikke-dialyserbart. Spesielle grupper Hos pasienter med nyreinsuffisiens, inkludert pasienter i dialyse, er det observert en moderat reduksjon i clearance. De øvrige farmakokinetiske parameterne forblir uendret. Zolpidemsbiotilgjengelighet økes hos eldre pasienter og pasienter med leverinsuffisiens. Clearance reduseres og halveringstiden forlenges (omkring 10 timer).

10 Hos pasienter med levercirrhose er det observert en 5-ganger økning i AUC og en 3-ganger økning i halveringstid. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske effekter ble kun observert ved doser godt over maksimalt eksponeringsnivå for mennesker og er derfor lite signifikante i klinisk sammenheng. Ikke-kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet og toksisitet ved reproduksjonog utvikling. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablett kjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Natriumstivelsesglykolat (Type A) Magnesiumstearat Drasjerlag: Hypromellose Makrogol Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/ PVdC/-Aluminium Blisterpakninger: 7, 10, 14, 20, 30 og 500tabletter, filmdrasjerte. Flaske med høy tetthet av polyetylen (HDPE) forsegletmed polypropylenlukket kork. Pakningsstørrelser: 30, 100 og 500 tabletter, filmdrasjerte. HDPE-flaskeninneholder rayon somvirker somen absorbentsom fyller plassen på flasken. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Aurobindo Pharma (Malta) Limited

11 Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront Floriana FRN 1913 Malta 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 10. OPPDATERINGSDATO