Edluar 5 mg: Hvit, rund, flat overflate, tablett med skråkant, ca. 7,5 mm i diameter med V preget på den ene siden.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Edluar 5 mg sublingvaltabletter Edluar 10 mg sublingvaltabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Edluar 5 mg: Hver sublingvaltablett inneholder 5 mg zolpidemtartrat. Edluar 10 mg: Hver sublingvaltablett inneholder 10 mg zolpidemtartrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Sublingvaltablett. Edluar 5 mg: Hvit, rund, flat overflate, tablett med skråkant, ca. 7,5 mm i diameter med V preget på den ene siden. Edluar 10 mg: Hvit, rund, flat overflate, tablett med skråkant, ca. 7,5 mm i diameter med X preget på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Kortvarig behandling av søvnløshet hos voksne. Hypnotiske/sedative legemidler er kun indisert hvis søvnforstyrrelsene er alvorlige, invalidiserende eller gir pasienten store plager. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Varighet av behandlingen: Behandlingsperioden skal være så kort som mulig. Behandlingens varighet varierer generelt fra noen få dager til to uker, med 4 uker som maksimal varighet, inkludert nedtrappingsperioden. Nedtrappingsprosessen skal tilpasses den enkelte pasient. Som med alle hypnotika anbefales ikke langtidsbehandling, og et behandlingsforløp bør ikke overskride 4 uker. I enkelte situasjoner kan det være nødvendig med en forlengelse av maksimal behandlingstid, men dette skal kun gjøres etter en revurdering av pasientens tilstand. Dosering Voksne Tabletten skal tas kun én gang og ikke gjentas samme natt. Anbefalt daglig dose for voksne er 10 mg rett før leggetid. Den laveste effektive dosen av zolpidem bør brukes og må ikke overskride 10 mg. En totaldose på 10 mg Zolpidem må ikke overskrides i noe tilfelle. Eldre (over 65 år) eller svekkede pasienter 1

2 Anbefalt dose for eldre eller svekkede pasienter, som kan være spesielt følsomme overfor effektene av Zolpidem, er 5 mg. Disse anbefalte dosene bør ikke overskrides. Nedsatt leverfunksjon Pasienter med nedsatt leverfunksjon skiller ikke ut legemidlet like hurtig som pasienter med normal leverfunksjon. Anbefalt startdose er derfor 5 mg hos disse pasientene, og det skal utvises særlig forsiktighet hos eldre pasienter. Hos voksne (under 65 år) kan dosen økes til 10 mg, men kun hvis den kliniske responsen er utilstrekkelig og legemidlet tolereres godt. Alvorlig leverinsuffisiens er en kontraindikasjon. Se pkt. 5,2. Pediatrisk populasjon Zolpidem er ikke anbefalt til bruk hos barn og ungdom under 18 år pga. lite tilgjengelig data for denne aldersgruppen. Tilgengelige data fra placebokontrollert studier er beskrevet i pkt Administrasjonsmåte Til sublingval bruk Zolpidem virker hurtig og bør derfor tas rett før sengetid eller etter at man har gått til sengs. Tabletten skal legges under tungen, og den skal ligge der inntil den er oppløst. Edluar skal ikke tas med mat eller umiddelbart etter et måltid (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Alvorlig leverinsuffisiens. Søvnapnesyndrom. Myasthenia gravis. Akutt og/eller alvorlig åndedrettssinsuffisiens. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelle Grunnen til søvnløshet skal identifiseres hvis mulig. De underliggende faktorene bør behandles før hypnotika forskrives. Hvis søvnløsheten ikke forsvinner etter en 7-14 dagers behandling, kan dette skyldes en primær psykisk eller fysisk forstyrrelse som bør utredes. Nedenfor følger generell informasjon relatert til effektene etter inntak av benzodiazepiner eller andre hypnotika, som bør tas hensyn til av forskrivende lege. Toleranse Den søvnfremkallende effekten av korttidsvirkende benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler kan svekkes etter noen få ukers gjentatt bruk. Avhengighet Fysisk eller psykisk avhengighet kan utvikles ved bruk av benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler. Risikoen for avhengighet øker med økt dose og behandlingsvarighet, og er også større hos pasienter med tidligere legemiddelavhengighet, alkohol- eller narkotikamisbruk. Disse pasientene skal overvåkes nøye når de får hypnotika. Avhengighet kan også forekomme ved terapeutiske doser og/eller hos personer som ikke oppviser individuelle risikofaktorer. Når fysisk avhengighet først er utviklet, vil abstinenssymptomer oppstå ved for rask seponering av legemidlet. Abstinenssymptomene kan fremstå som hodepine eller muskelsmerter, ekstrem angst og anspenthet, rastløshet, forvirring, irritabilitet og søvnløshet. Følgende symptomer kan oppstå i alvorlige tilfeller: derealisasjon, depersonalisasjon, hyperakusis, nummenhet og kribling i ekstremitetene, overfølsomhet mot lys, støy og fysisk kontakt, hallusinasjoner eller epileptiske anfall. 2

3 «Rebound» søvnløshet Et forbigående syndrom hvor symptomene som førte til behandling med benzodiazepiner eller benzodiazepinlignende midler kommer forsterket tilbake kan forekomme ved seponering av hypnotiske legemidler. Det kan ledsages av andre reaksjoner som omfatter humørsvingninger, angst og rastløshet. Det er viktig at pasienten er klar over muligheten for at «rebound»-fenomenet kan oppstå slik at pasientens redsel for slike symptomer reduseres i tilfelle de skulle oppstå når medikamentet seponeres. Det finnes indikasjoner på at abstinenssymptomer kan opptre selv i tilfeller hvor benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler med kort virkningstid brukes innenfor doseringsintervallet,, og da særlig i tilknytning til høye doser. Risiko for abstinenssymptomer eller «rebound»-symptomer er større ved plutselig seponering, og det anbefales derfor å redusere doseringen gradvis. Varighet av behandlingen: Behandlingens varighet bør være så kort som mulig (se pkt. 4.2), og bør ikke overskride 4 uker inkludert nedtrappingsperioden. Maksimal behandlingstid må ikke forlenges utover 4 uker uten at det gjennomføres en ny vurdering av situasjonen. Før behandlingen startes bør pasienten informeres om at behandlingen vil være av begrenset varighet. Psykomotorisk svekkelse neste dag Risikoen for psykomotorisk svekkelse, inkludert nedsatt evne til å kjøre bil, økes hvis: zolpidem tas mindre enn 8 timer før utøving av aktiviteter som krever mental årvåkenhet (se pkt. 4.7) høyere dose enn anbefalt inntas zolpidem tas samtidig med andre CNS-depressiva eller med legemidler som øker blodnivåene av zolpidem, eller med alkohol eller ulovlige legemidler (se pkt. 4.5) Tabletten skal tas kun én gang rett før leggetid og ikke gjentas samme natt. Amnesi Benzodiazepiner eller benzodiazepinlignende midler kan forårsake anterograd amnesi. Denne tilstanden oppstår vanligvis flere timer etter inntak av legemidlet. For å redusere risikoen for dette, bør pasienten sørge for å få 8 timers uavbrutt søvn etter inntak av legemidlet (se pkt. 4.8). Psykiatriske og paradoksale reaksjoner Følgende reaksjoner kan oppstå ved bruk av benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler; rastløshet, opphisselse, irritasjon, aggressivitet, vrangforestillinger, raserianfall, mareritt, hallusinasjoner, psykoser, økt søvnløshet og andre atferdsproblemer. Hvis dette oppstår, bør behandlingen avsluttes. Det er større sannsynlighet for at disse reaksjonene oppstår hos eldre. Søvngjengeri og lignende atferd Søvngjengeri og annen lignende atferd slik som kjøring i søvne, matlaging, inntak av mat, gjennomføre telefonsamtaler eller samleie uten at man husker det, er rapportert hos pasienter som tok zolpidem og ikke var helt våkne. Bruk av alkohol og andre CNS-depressiva sammen med zolpidem ser ut til å øke risikoen for slike atferdstrekk; det samme gjør bruk av zolpidem ved doser som er høyere enn den anbefalte maksimaldosen. Det bør foretas en nøye vurdering av seponering av zolpidem hos pasienter som rapporterer slike atferdstrekk (se pkt. 4.5 og pkt. 4.8). Spesifikke pasientgrupper Eldre eller svekkede pasienter skal ha en lavere dose: se anbefalt dosering (pkt. 4.2). På grunn av medikamentets muskelavslappende og sedative egenskaper finnes det en viss risiko for fall og påfølgende skade, spesielt hos eldre pasienter når de står opp om natten. 3

4 Selv om det ikke er nødvendig med dosejustering skal det utvises stor forsiktighet hos pasienter med renal insuffisiens (se pkt. 5.2). Det skal utvises forsiktighet ved forskrivning til pasienter med kronisk respiratorisk insuffisiens siden det er vist at benzodiazepiner svekker respirasjonsfunksjonen. Det skal også tas med i vurderingen at angst eller uro er beskrevet som tegn på en forverring av respiratorisk insuffisiens. Benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler er ikke indisert for behandling av pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, ettersom slike midler kan fremme utvikling av encefalopati. Bruk hos pasienter med psykotiske lidelser: benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler anbefaler ikke brukt som primærbehandling. Depresjon Benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler bør ikke brukes som enkeltstående behandling av pasienter med depresjon eller depresjonsrelatert angst (hos slike pasienter kan det føre til selvmord). Zolpidem skal administreres med forsiktighet til pasienter som viser symptomer på depresjon. Slike pasienter kan ha suicidale tendenser. På grunn av muligheten for at pasienten kan ta en tilsiktet overdose, bør lavest mulig dose forskrives slike pasienter. Eksisterende depresjon kan forverres under bruk av zolpidem. Siden søvnløshet kan være et symptom på depresjon, bør pasienten vurderes på nytt hvis søvnløsheten vedvarer. Bruk hos pasienter som har en historie med narkotika- eller alkoholmisbruk: benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler bør brukes med ekstrem forsiktighet hos pasienter med tidligere alkohol- eller narkotikamisbruk. På grunn av risikoen for tilvenning og psykisk avhengighet bør slike pasienter overvåkes nøye når de får zolpidem. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det skal utvises forsiktighet når andre psykoaktive legemidler brukes. Samtidig inntak med alkohol anbefales ikke. Alkohol kan forsterke den beroligende virkningen av legemiddelet. Dette påvirker evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Kombinasjon med CNS depressiva Samtidig inntak av antipsykotiske midler (nevroleptika), hypnotika, anxiolytika/beroligende midler/muskelavslappende midler, antidepressiva, narkotiske analgetika, antiepileptika, anestetika og sederende antihistaminer kan forsterke effekten på sentralnervesystemet. Derfor kan samtidig bruk av zolpidem og disse legemidlene øke søvnighet og psykomotorisk svekkelse neste dag, inkludert nedsatt evne til å kjøre bil og betjene maskiner (se pkt. 4.4 og 4.7). Enkelte tilfeller av synshallusinasjoner er rapportert hos pasienter som har tatt zolpidem med antidepressiva som bupropion, desipramin, fluoksetin, sertralin og venlafaksin. Samtidig inntak av fluvoksamin kan øke blodverdiene av zolpidem og anbefales ikke. Derfor skal det utvises varsomhet når zolpidem kombineres med andre CNS-depressiva. (se pkt. 4.8 og 5.1). Når det gjelder narkotisk analgetika kan medikamentet gi forsterket eufori, noe som kan føre til økt psykisk avhengighet. Det er ikke beskrevet noen kliniske signifikante farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaksjoner med selektive serotonin-reopptakshemmere (fluoksetin og sertralin). CYP450-hemmere og -indusere Zolpidem omsettes av noen enzymer som tilhører familien cytokrom P450. Det viktigste enzymet er CYP3A4, men CYP1A2 er også involvert. 4

5 Rifampicin induserer metabolismen av zolpidem, noe som fører til 60 % reduksjon av maksimal plasmakonsentrasjon, og muligens i redusert effekt. Tilsvarende effekter kan forventes med andre sterke cytokrom P450-enzyminduktorer. Forbindelser som hemmer leverenzymer (spesielt CYP3A4) kan øke plasmakonsentrasjonen og forsterke zolpidemaktiviteten. Samtidig bruk av ciprofloksacin kan øke blodnivåene av zolpidem og anbefales ikke. Når zolpidem administreres med ketokonazol (200 mg to ganger daglig), som er en potent CYP3A4-hemmer, øker AUC imidlertid med 83 %. Det er ikke nødvendig å justere zolpidemdosen rutinemessig, men pasienten bør informeres om at bruk av zolpidem sammen med ketokonazol kan øke den sedative effekten. Andre: når zolpidemtartrat ble gitt sammen med haloperidol, klorpromazin, itrokonazol, digoksin eller ranitidin, ble det ikke observert noen farmakokinetiske interaksjoner. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data for å kunne vurdere sikkerheten tilknyttet bruk av zolpidem under svangerskap og amming. Selv om dyrestudier ikke har vist teratogen eller embryotoksisk effekt, er sikkerheten hos gravide ikke etablert hos mennesker. Derfor skal ikke zolpidem brukes ved graviditet, spesielt ikke i første trimester. Hvis zolpidem er forskrevet til en kvinne i fertil alder, skal hun oppmuntres til å ta kontakt med sin behandlende lege om seponering av behandlingen dersom hun ønsker å bli gravid eller mistenker at hun er gravid. Hvis zolpidem, av nødvendige medisinske årsaker, administreres sent i svangerskapet eller under fødselen, kan det forventes at den nyfødte blir påvirket, for eksempel i form av hypotermi, hypotoni og moderat åndedrettssvikt, på grunn av den farmakologiske effekten av legemidlet. Nyfødte av mødre som regelmessig har brukt benzodiazepiner eller benzodiazepinlignende midler i siste del av svangerskapet, kan utvikle abstinenssymptomer i tiden etter at de er født som følge av fysisk avhengighet. Amming Zolpidem finnes i små mengder i brystmelk. Det anbefales derfor ikke at ammende mødre bruker zolpidem, fordi effekten på spedbarnet ikke er undersøkt. Fertilitet Oral administrasjon av zolpidemdoser på 4, 20 og 100 mg base/kg, eller ca. 5, 24 og 120 ganger anbefalt maksimal human dose (MRHD) på grunnlag av dosering mg/m 2, hos rotter. Dosene ble gitt før og under parring og til og med post partum dag 25 hos hunnmus, og resulterte i uregelmessige østrussykluser og forlengede pre-coitale intervaller, men ga ikke en reduksjon av fertilitet. Det ble ikke sett effekter på andre fertilitetsparametre. Dose uten effekt var 20 mg basis/kg/dag (ca. 24 ganger MRHD på grunnlag av dosering mg/m 2 ). 4.7 Påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Edluar har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og betjene maskiner. Bilførere og maskinoperatører bør advares om at det er en mulig risiko for søvnighet, forlenget reaksjonstid, svimmelhet, sløret/dobbelt syn, nedsatt årvåkenhet og nedsatte kjøreegenskaper morgenen etter behandlingen (se pkt. 4.8). For å minimere denne risikoen anbefales en søvnperiode på minst 8 timer mellom inntak av zolpidem og bilkjøring, bruk av maskiner og jobbing i høyden. Nedsatte kjøreegenskaper og «søvnkjøring» har forekommet med zolpidem alene i anbefalte doser. Videre øker denne risikoen ved samtidig inntak av zolpidem og alkohol eller andre CNS depressiva (se pkt. 4.4 og 4.5). Pasienter bør advares mot å bruke alkohol eller andre psykoaktive substanser når de tar zolpidem. 5

6 4.8 Bivirkninger Bivirkningene synes å være relatert til individuell følsomhet, og opptrer oftest i den første timen etter inntak av legemidlet hvis pasienten ikke går til sengs eller ikke sovner umiddelbart. (se pkt. 4.2) Bivirkningene er nevnt i tabellen nedenfor med bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (1/10), vanlige (1/100 til <1/10), mindre vanlige 1/1000 til <1/100), sjeldne (1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), eller ikke kjent (kan ikke beregnes utifra tilgjengelige data). Det finnes bevis for en sammenheng mellom dose og reaksjoner knyttet til bruk av zolpidem, særlig visse CNS-reaksjoner. Teoretisk sett burde de være mindre hvis zolpidem inntas umiddelbart før sengetid. De forekommer oftest hos eldre pasienter. 6

7 Organklassesysten Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser Hyppighet Vanlige Hallusinasjoner, uro, mareritt, følelsesmessig nummenhet, forvirring Mindre vanlige Irritabilitet Sjeldne Redusert libido. Ikke kjent Angionevrotisk e lidelser Rastløshet, aggresjon, vrangforestillin ger, sinne, psykose, unormal atferd, søvngjengeri (se pkt. 4.4), avhengighet (abstinenssymp tomer eller reboundeffekter kan forekomme etter seponering av behandling), depresjon Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdomm er Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstede t Somnolens, hodepine, svimmelhet, økt insomni, anterograd amnesi: (amnestiske virkninger kan være forbundet med upassende oppførsel), søvnighet dagen etter, redusert oppmerksomhet Dobbeltsyn Vertigo Diaré, oppkast, kvalme, abdominalsmerte Hudreaksjoner Fatigue Ataksi Muskelsvakhet Paradoksale reaksjoner: Nedsatt bevissthetsnivå Økte leverenzymer Utslett, kløe, elveblest, hyperhidrose Forstyrrelser i ganglaget, legemiddeltole ranse, fall (hovedsakelig 7

8 hos eldre pasienter og når zolpidem ikke ble brukt i overensstemme lse med forskrivningsa nbefalingene) Disse fenomenene forekommer som regel i begynnelsen av behandlingen eller hos eldre pasienter og forsvinner vanligvis ved gjentatt administrasjon. Amnesi Anterograd amnesi kan forkomme ved terapeutiske doseringer, og risikoen øker ved høyere doseringer. For å redusere risikoen bør pasientene forsikre seg om at de vil kunne ha uavbrutt søvn i 8 timer. Amnestiske virkninger kan være forbundet med upassende oppførsel (se pkt. 4.4). Depresjon En allerede eksisterende depresjon kan manifestere seg i forbindelse med bruk av benzodiazepiner eller benzodiazepinlignende midler (se pkt. 4.4) Psykiatriske og paradoksale reaksjoner Reaksjoner som kan oppstå ved bruk av benzodiazepiner og benzodiazepinlignende midler er rastløshet, opphisselse, irritasjon, aggressivitet, vrangforestillinger, raserianfall, mareritt, økt søvnløshet, hallusinasjoner, psykoser, upassende oppførsel og andre atferdsproblemer. Det er større sannsynlighet for at disse reaksjonene oppstår hos eldre (se pkt.4.4). Avhengighet Bruk (selv ved terapeutiske doser) kan føre til fysisk avhengighet: Seponering av behandlingen kan føre til abstinens- eller «rebound»-fenomener (se pkt.4.4). Psykisk avhengighet kan forekomme. Misbruk er rapportert hos narkotikamisbrukere som bruker flere legemidler. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code 4.9 Overdosering I tilfeller av overdose som involverer zolpidem alene eller i kombinasjon med andre CNS-depressiva (inkludert alkohol), er det rapportert svekket bevissthet opp til koma og mer alvorlige symptomer, inkludert dødsfall. Individer har blitt fullt restituert etter overdoser på opptil 400 mg, noe som er 40 ganger anbefalt dose. Generelle symptom- og støttende tiltak bør tas i bruk. Umiddelbar ventrikkelskylling bør utføres dersom det er hensiktsmessig. Intravenøse væsker bør administreres ved behov. Dersom det ikke er hensiktsmessig å tømme magen, bør pasienten få aktivt kull for å redusere opptaket. Overvåking av respiratoriske og kardiovaskulære funksjoner i intensivavdelinger bør vurderes. Beroligende legemidler bør ikke brukes selv om eksitasjon skulle oppstå. 8

9 Bruk av flumazenil kan vurderes dersom det oppstår alvorlige symptomer. Bruk av flumazenil kan imidlertid medvirke til at nevrologiske symptomer (kramper) oppstår. Ved all overdosebehandling må man være oppmerksom på at pasienten kan ha tatt flere legemidler samtidig. På grunn av høyt distribusjonsvolum og proteinbinding av zolpidem, er ikke hemodialyse eller forsert diurese effektive forholdsregler. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hypnotika og sedativa, benzodiazepinlignende midler, ATC-kode: N05C F02 Zolpidem, ett imidazopyridin, er et søvnfremkallende benzodiazepinlignende middel. I eksperimentelle studier ble det påvist at zolpidem har beroligende effekt ved lavere doser enn det som er nødvendig for å gi krampestillende, muskelavslappende eller angstdempende effekt. Disse effektene er relatert til en bestemt agonistisk aktivitet i sentrale reseptorer tilhørende "GABAA-ω" (BZ1 & BZ2) makromolekylær reseptor"-komplekset, som styrer åpningen av kloridionkanalen. Zolpidem virker primært på undertypene ω1 (BZ1). Det er vist at zolpidem er effektivt i korttidsbehandlingen av søvnløshet som karakteriseres av vanskeligheter med innsoving. De randomiserte studiene viste kun overbevisende resultater på effekt av 10 mg zolpidem. I en randomisert dobbeltblind studie på 462 unge friske frivillige med forbigående insomni reduserte zolpidem 10 mg gjennomsnittstiden for å falle i søvn med 10 minutter sammenlignet med placebo, mens for zolpidem 5 mg var dette 3 minutter. I en randomisert dobbeltblind studie på 114 unge pasienter med kronisk insomni reduserte zolpidem gjennomsnittstiden for å falle i søvn med 30 minutter sammenlignet med placebo, mens for zolpidem 5 mg var dette 15 minutter. Hos noen pasienter kan den laveste dosen på 5 mg være effektiv. Samlet sett forkortet zolpidem 10 mg sublingvaltabletter latenstiden til vedvarende søvn med ca. 10 minutter sammenlignet med 10 mg standardtabletter. Zolpidem fremmer også vedlikehold av søvnen. Det var ingen forskjeller i effektparametrene for vedlikehold av søvn (oppvåkning etter innsovning og varighet av søvn) mellom sublingvaltabletter og standard orale tabletter. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av zolpidem er ikke fastslått hos barn og ungdom under 18 år. En randomisert placebokontrollert studie med 201 barn i alderen 6-17 år som hadde insomni som var forbundet med ADHD klarte ikke å vise effekt av zolpidem 0,25 mg/kg/dag (maksimum 10 mg/dag) sammenlignet med placebo. De mest vanlige bivirkningene som ble sett med zolpidem vs. placebo var for det meste av psykiatrisk eller nevrologisk karakter og inkluderte svimmelhet (23,5 % vs. 1,5 %), hodepine (12,5 % vs. 9,2 %) og hallusinasjoner (7,4 % vs. 0 %) (se pkt. 4.2). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Zolpidem absorberes hurtig og har en rask søvnfremkallende effekt. Biotilgjengeligheten er 70 % etter oral administrasjon. Det viser lineær kinetikk i det terapeutiske doseringsområdet. Det terapeutiske 9

10 plasmanivået er mellom 80 og 200 ng/ml. Med Edluar sublingvaltablett nås maksimale plasmakonsentrasjoner 0,25 til 3,5 timer etter administrasjon. Median tid til Cmax var den samme som ved konvensjonell tablettformulering. Tidlige plasmakonsentrasjoner etter 5-15 minutter var imidlertid høyere med Edluar. Gjennomsnittlig AUC og Cmax ble redusert med henholdsvis 12 % og 34 % mens median tmax ble forlenget fra 1,0 til 1,75 timer når Edluar ble administrert etter et fettholdig måltid. Halveringstiden var uforandret (se pkt. 4.2). Distribusjon Distribusjonsvolumet hos voksne er 0,54 l/kg og reduseres til 0,34 l/kg hos eldre. Proteinbinding utgjør 92 %. Førstepassasjemetabolisme i leveren er på ca. 35 %. Gjentatt administrasjon har vist seg å ikke gi noen endring i proteinbindingen, noe som indikerer en mangel på konkurranse mellom zolpidem og dets metabolitter når det gjelder bindingssteder. Eliminasjon Eliminasjonshalveringstiden er kort. Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid etter administrasjon av Edluar var 2,85 timer (5 mg) og 2,65 timer (10 mg). Virkningstiden for zolpidem er opptil 6 timer. Alle metabolitter er farmakologisk inaktive og skilles ut i urin (56 %) og i avføringen (37 %). Kliniske forsøk har vist at zolpidem ikke dialyseres. Spesielle populasjoner Hos pasienter med renal insuffisiens, inkludert dialysepasienter, er det observert en moderat reduksjon av clearance. De øvrige farmakokinetiske parametrene forblir uendret. Zolpidems biotilgjengelighet økes hos eldre pasienter og pasienter med leverinsuffisiens. Clearance reduseres og halveringstiden forlenges (omkring 10 timer). Hos pasienter med levercirrhose er det observert 5 ganger økning i AUC og 3 ganger økning i halveringstid. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske effekter ble kun observert ved doser godt over maksimalt eksponeringsnivå for mennesker og er derfor lite signifikante ved klinisk bruk. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E421) Silika, cellulose, mikrokrystallinsk (blanding av cellulose, mikrokrystallinsk og silika, kolloidal vannfri) Silika, kolloidal vannfri Krysskarmellosenatrium Sakkarinnatrium Magnesiumstearat. 10

11 6.2 Uforlikligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 4 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsvilkår. 6.5 Emballasje (type og innhold) 10, 14, 20, 28, 30, 60, 100 og 150 sublingvaltabletter i aluminium/aluminium blisterpakninger. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Meda AS Askerveien 61, Postboks Asker 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 10. OPPDATERINGSDATO