VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Sutent 12,5 mg harde kapsler Sutent 25 mg harde kapsler Sutent 37,5 mg harde kapsler Sutent 50 mg harde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 12,5 mg harde kapsler Hver kapsel inneholder sunitinibmalat, tilsvarende 12,5 mg sunitinib. 25 mg harde kapsler Hver kapsel inneholder sunitinibmalat, tilsvarende 25 mg sunitinib. 37,5 mg harde kapsler Hver kapsel inneholder sunitinibmalat, tilsvarende 37,5 mg sunitinib. 50 mg harde kapsler Hver kapsel inneholder sunitinibmalat, tilsvarende 50 mg sunitinib. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Hard kapsel. Sutent 12,5 mg harde kapsler Gelatinkapsler med oransje toppstykke og oransje hovedstykke, merket med Pfizer i hvitt på toppstykket og STN 12.5 mg på hovedstykket; inneholder gult til oransje granulat. Sutent 25 mg harde kapsler Gelatinkapsler med lysebrunt toppstykke og oransje hovedstykke, merket med Pfizer i hvitt på toppstykket og STN 25 mg på hovedstykket; inneholder gult til oransje granulat. Sutent 37,5 mg harde kapsler Gelatinkapsler med gult toppstykke og gult hovedstykke, merket med Pfizer i svart på toppstykket og STN 37.5 mg på hovedstykket; inneholder gult til oransje granulat. Sutent 50 mg harde kapsler Gelatinkapsler med lysebrunt toppstykke og lysebrunt hovedstykke, merket med Pfizer i hvitt på toppstykket og STN 50 mg på hovedstykket; innholder gult til oransje granulat. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Gastrointestinal stromal tumor (GIST) Sutent er indisert for behandling av ikke-opererbar og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne etter at behandling med imatinib har sviktet på grunn av resistens eller intoleranse. Metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) Sutent er indisert for behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne. 2

3 Pankreatisk nevroendokrin tumor (pnet) Sutent er indisert for behandling av ikke-opererbar eller metastatisk, veldifferensiert pankreatisk nevroendokrin tumor (pnet) med sykdomsprogresjon hos voksne. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med Sutent skal initieres av lege som har erfaring med legemidler til kreftbehandling. Dosering For GIST og MRCC er anbefalt dose Sutent 50 mg tatt oralt én gang daglig i 4 påfølgende uker, etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode (4/2-kur). Dette utgjør en fullstendig syklus på 6 uker. For pnet er anbefalt dose Sutent 37,5 mg tatt oralt én gang daglig, uten en planlagt hvileperiode. Dosejusteringer Sikkerhet og tolerabilitet For GIST og MRCC kan dosen modifiseres trinnvis med 12,5 mg om gangen basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Daglig dose skal ikke være under 25 mg eller overstige 75 mg. For pnet kan dosen modifiseres trinnvis med 12,5 mg om gangen basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. I fase 3 studien for pnet var maksimaldose 50 mg daglig. Opphold i dosering kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. CYP3A4-hemmere/induktorer Samtidig bruk av sunitinib og potente CYP3A4-induktorer, som rifampicin, bør unngås (se pkt. 4.4 og 4.5). Er ikke dette mulig kan det være nødvendig å øke sunitinib-dosen trinnvis med 12,5 mg om gangen (opp til 87,5 mg per dag for GIST og MRCC eller 62,5 mg per dag for pnet), basert på grundige undersøkelser av tolerabilitet. Samtidig bruk av sunitinib og potente CYP3A4-hemmere, som ketokonazol, bør unngås (se pkt. 4.4 og 4.5). Er ikke dette mulig kan det være nødvendig å redusere sunitinib-dosen til et minimum på 37,5 mg daglig for GIST og MRCC eller 25 mg per dag for pnet, basert på grundig undersøkelse av tolerabilitet. Ved administrering sammen med andre legemidler bør det vurderes å velge et legemiddel som ikke, eller i minimal grad, kan indusere eller hemme CYP3A4. Spesielle pasientgrupper Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Sutent hos pasienter under 18 år har ikke blitt fastslått. De begrensede data som for tiden er tilgjengelig er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2. Ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre Omtrent en tredjedel av pasientene som fikk sunitinib i kliniske studier var 65 år eller eldre. Det ble ikke sett noen signifikante forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom yngre og eldre pasienter. Nedsatt leverfunksjon Dosejustering ved oppstart er ikke anbefalt når sunitinib gis til pasienter med lett til moderat (Child- Pugh klasse A og B) nedsatt leverfunksjon. Sunitinib har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon tilsvarende Child-Pugh klasse C. Bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er derfor ikke anbefalt (se pkt. 5.2). 3

4 Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering ved oppstart er ikke påkrevd når sunitinib administreres til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (lett-alvorlig) eller med nyresykdom i sluttfasen (ESRD) på hemodialyse. Etterfølgende dosejusteringer bør baseres på individuell sikkerhet og tolererbarhet (se pkt. 5.2). Administrasjonsmåte Sutent er til oral bruk. Det kan tas med eller uten mat. Dersom en dose glemmes, skal pasienten ikke ta en ekstra dose. Pasienten skal ta den vanlige forskrevne dosen neste dag. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer bør unngås, fordi det kan senke plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere bør unngås, fordi det kan øke plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5). Hud- og underhudssykdommer Pasientene bør informeres om at depigmentering av hår eller hud kan oppstå under behandling med sunitinib. Andre mulige dermatologiske effekter kan være tørr, tykk eller sprukken hud, blemmer, eller utslett i håndflaten og på fotsålen. Ovennevnte bivirkninger var ikke kumulative, var vanligvis reversible og førte som regel ikke til avbrutt behandling. Tilfeller av pyoderma gangrenosum, vanligvis reversible etter seponering av sunitinib, er rapportert. Tilfeller av alvorlige hudreaksjoner er rapportert, inklusiv tilfeller av erythema multiforme (EM), tilfeller som ligner på Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), noen med dødelig utfall. Behandling med sunitinib bør avsluttes ved tegn eller symptomer på SJS, TEN eller EM (f.eks. progressivt hudutslett, ofte med blemmer eller slimhinnesår). Ved diagnostisering av SJS eller TEN skal behandlingen ikke gjenopptas. I enkelte tilfeller der det var mistanke om EM, har pasienter tolerert reintroduksjon av sunitinib-behandling med en lavere dose etter at reaksjonen har avtatt. Enkelte av disse pasientene fikk samtidig behandling med kortikosteroider eller antihistaminer (se pkt. 4.8). Blødning og tumorblødning Blødningsepisoder, noen av dem dødelige, rapportert i kliniske studier med sunitinib og under overvåking etter markedsføring, inkluderer mage/tarm-blødninger, blødning i luftveier og urinveier og hjerneblødninger (se pkt. 4.8). Rutinemessig undersøkelse av blødningsepisoder bør inkludere fullstendig blodtelling og klinisk undersøkelse. Neseblødning var den mest vanlige blødningsbivirkningen og ble rapportert hos omtrent halvparten av pasientene med solide svulster som fikk blødninger. Noen av disse tilfellene av neseblødning var alvorlige, men svært sjelden dødelige. Tilfeller av tumorblødning, noen ganger assosiert med tumornekrose, er blitt rapportert, og noen av disse blødningstilfellene var dødelige. Tumorblødning kan inntreffe plutselig, og ved lungetumor kan det medføre en alvorlig og livstruende hemoptyse eller pulmonal blødning. Tilfeller av pulmonal blødning, noen med dødelig utfall, er observert i kliniske studier og har blitt rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med 4

5 sunitinib for MRCC, GIST og lungekreft. Sutent er ikke godkjent for bruk til pasienter med lungekreft. Pasienter som samtidig behandles med antikoagulantia (f.eks. warfarin, acenokumarol) bør undersøkes jevnlig ved fullstendig blodtelling (blodplater), koagulasjonsfaktorer (PT/INR) og klinisk undersøkelse. Gastrointestinale sykdommer Diaré, kvalme/oppkast, abdominale smerter, dyspepsi og stomatitt/smerter i munnen var de hyppigst rapporterte gastrointestinale bivirkningene, men øsofagitt er også rapportert (se pkt. 4.8). Dersom det er behov for lindrende behandling ved gastrointestinale bivirkninger, kan man benytte legemidler med antiemetiske egenskaper, legemidler som virker mot diaré eller syrenøytraliserende midler. Alvorlige, noen ganger dødelige gastrointestinale komplikasjoner, inklusiv gastrointestinal perforasjon, ble rapportert hos pasienter med maligne intraabdominale svulster behandlet med sunitinib. Hypertensjon Hypertensjon, inkludert alvorlig hypertensjon (> 200 mmhg systolisk eller 110 mmhg diastolisk), er rapportert i forbindelse med sunitinib. Pasienter skal undersøkes med hensyn til hypertensjon og kontrolleres på en hensiktsmessig måte. Midlertidig utsettelse av behandling anbefales hos pasienter med alvorlig hypertensjon som ikke kan behandles medikamentelt. Behandlingen kan fortsette så snart hypertensjonen er under kontroll (se pkt. 4.8). Hematologiske forstyrrelser Reduserte absolutte nøytrofiltall og reduserte blodplatetall ble rapportert i forbindelse med sunitinib (se pkt. 4.8). Bivirkningene var ikke kumulative, vanligvis reversible og resulterte som oftest ikke i avbrutt behandling. Ingen av disse hendelsene i fase 3 studiene var dødelige, men sjeldne dødelige hematologiske hendelser, inkludert blødning assosiert med trombocytopeni og nøytropene infeksjoner, har blitt rapportert under overvåking etter markedsføring. Det er sett at anemi inntreffer både tidlig og sent under behandling med sunitinib. Fullstendig blodtelling bør utføres ved begynnelsen av hver behandlingssyklus hos pasienter som behandles med sunitinib (se pkt. 4.8). Hjertesykdommer Kardiovaskulære hendelser, inkludert hjertesvikt, kardiomyopati, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon redusert til lavere enn nedre normalgrense, myokarditt, hjerteiskemi og hjerteinfarkt, noen av dem dødelige, er rapportert hos pasienter behandlet med sunitinib. Disse dataene antyder at sunitinib gir økt risiko for kardiomyopati. Ingen spesielle andre risikofaktorer for sunitinib-indusert kardiomyopati, med unntak av den legemiddelspesifikke effekten, er sett hos pasientene som ble behandlet. Sunitinib bør brukes med forsiktighet til pasienter som har risiko for slike hendelser, eller hvor slike hendelser har forekommet tidligere (se pkt. 4.8). Pasienter som hadde hatt hjertesykdom, som hjerteinfarkt (inklusiv alvorlig/ustabil angina), koronar/perifer bypassoperasjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF), slag eller forbigående iskemi eller lungeemboli innen 12 måneder før sunitinib-behandling, ble ekskludert fra alle de kliniske studiene med sunitinib. Det er ukjent om pasienter med disse tilstandene kan være utsatt for høyere risiko for å utvikle sunitinibrelatert venstre ventrikkel dysfunksjon. Leger anbefales å veie denne risikoen opp mot de potensielle fordelene av sunitinib. Pasientene må følges nøye for å avdekke kliniske tegn og symptomer på CHF under behandling med sunitinib, spesielt pasienter med kardiale risikofaktorer og/eller tidligere hjerte- og karsykdom. Evaluering av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved baseline og jevnlig under behandling bør også vurderes når 5

6 pasienten får sunitinib. Hos pasienter uten kardiale risikofaktorer bør det vurderes å undersøke venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved baseline. Ved klinisk manifestert hjertesvikt anbefales seponering av sunitinib. Administrering av sunitinib bør utsettes midlertidig og/eller dosen bør reduseres hos pasienter uten kliniske tegn på hjertesvikt, som har en ejeksjonsfraksjon < 50 % og > 20 % lavere enn ved baseline. Forlengelse av QT-intervall Forlengelse av QT-intervallet og torsades de pointes har blitt observert hos pasienter eksponert for sunitinib. Forlengelse av QT-intervallet kan føre til forhøyet risiko for ventrikulær arytmi, inklusive torsades de pointes. Sunitinib bør brukes med forsiktighet til pasienter med kjent forlengelse av QT-intervallet, pasienter som bruker antiarytmika eller legemidler som kan forlenge QT-intervallet, eller pasienter som har relevant hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Samtidig administrering av sunitinib med potente CYP 3A4-hemmere bør begrenses på grunn av den mulige økningen i plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2, 4.5 og 4.8). Venøse tromboemboliske hendelser Behandlingsrelaterte venøse tromboemboliske hendelser, inkludert dyp venetrombose og lungeemboli, ble rapportert hos pasienter som fikk sunitinib (se pkt. 4.8). Tilfeller av lungeemboli med dødelig utgang er blitt observert under overvåking etter markedsføring. Arterielle tromboemboliske hendelser Tilfeller av arterielle tromboemboliske hendelser, noen ganger dødelige, har blitt rapportert hos pasienter behandlet med sunitinib. De hyppigste hendelsene var cerebrovaskulær hendelse, transient iskemisk anfall og cerebralt infarkt. Risikofaktorer for arterielle tromboemboliske hendelser, i tillegg til underliggende ondartet sykdom og alder 65 år, inkluderte hypertensjon, diabetes mellitus og tidligere tromboembolisk sykdom. Trombotisk mikroangiopati (TMA) En TMA-diagnose, inkludert trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hemolytisk uremisk syndrom (HUS) som noen ganger fører til nyresvikt eller død, bør vurderes ved forekomst av hemolytisk anemi, trombocytopeni, fatigue, fluktuerende nevrologiske manifestasjoner, nedsatt nyrefunksjon og feber. Sunitinib skal seponeres ved utvikling av TMA, og det er nødvendig med rask behandling. Reversering av TMA-effektene er sett etter seponering av sunitinib (se pkt. 4.8). Funksjonsforstyrrelser i skjoldbruskkjertelen Det anbefales at laboratoriemåling av tyreoideafunksjon utføres ved baseline hos alle pasienter. Pasienter med pre-eksisterende hypotyreoidisme eller hypertyreoidisme behandles i henhold til standard medisinsk praksis før behandling med sunitinib starter. Under behandling med sunitinib bør det foretas rutinemessig monitorering av tyreoideafunksjonen hver 3. måned. I tillegg bør pasienter undersøkes nøye for tegn og symptomer på tyreoideaforstyrrelser under behandlingen, og pasienter som utvikler tegn og/eller symptomer som kan tyde på tyreoideaforstyrrelser, bør få utført laboratoriemålinger av tyreoideafunksjonen, som klinisk indisert. Pasienter som utvikler tyreoideaforstyrrelser skal behandles i henhold til standard medisinsk praksis. Det er sett at hypotyreoidisme inntreffer både tidlig og sent i løpet av behandling med sunitinib (se pkt. 4.8). Pankreatitt Økning i serumlipase- og amylaseaktivitet ble sett hos pasienter med ulike solide svulster som fikk sunitinib. Økning i lipaseaktivitet var forbigående og var vanligvis ikke etterfulgt av tegn eller symptomer på pankreatitt hos pasienter med ulike solide svulster (se pkt. 4.8). 6

7 Det er rapportert om tilfeller av alvorlige pankreasbivirkninger, noen med dødelig utgang. Dersom det foreligger symptomer på pankreatitt skal behandling med sunitinib avbrytes og egnet støttende behandling gis. Levertoksisitet Levertoksisitet er sett hos pasienter som behandles med sunitinib. Tilfeller av leversvikt, noen med dødelig utfall, ble sett hos < 1 % av pasienter med solide svulster som ble behandlet med sunitinib. Leverfunksjonstester (alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT), bilirubinnivå) skal overvåkes før behandlingsstart, i løpet av hver behandlingssyklus, og ellers som klinisk indisert. Dersom symptomer på leversvikt oppstår skal sunitinib-behandling seponeres og egnet støttebehandling gis (se pkt. 4.8). Nyrefunksjon Tilfeller av redusert nyrefunksjon, nyresvikt og/eller akutt nyresvikt, i noen tilfeller med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). Risikofaktorer forbundet med redusert nyrefunksjon/nyresvikt hos pasienter som får sunitinib, inkluderte, i tillegg til underliggende RCC, høy alder, diabetes mellitus, underliggende redusert nyrefunksjon, hjertesvikt, hypertensjon, sepsis, dehydrering/hypovolemi og rabdomyolyse. Sikkerhet ved fortsatt sunitinib-behandling hos pasienter med moderat til alvorlig proteinuri har ikke blitt systematisk undersøkt. Tilfeller av proteinuri og sjeldne tilfeller av nefrotisk syndrom har blitt rapportert. Det er anbefalt å utføre urinanalyse ved baseline, og pasienter bør monitoreres for utvikling eller forverring av proteinuri. Hos pasienter med nefrotisk syndrom skal sunitinib seponeres. Fistel Dersom fisteldannelse oppstår skal sunitinib-behandling avbrytes. Det foreligger kun begrenset informasjon om fortsatt bruk av sunitinib til pasienter med fistler (se pkt. 4.8). Nedsatt sårtilheling Tilfeller av nedsatt sårtilheling er rapportert ved behandling med sunitinib. Det er ikke utført formelle kliniske studier hvor effekten av sunitinib på sårtilheling undersøkes. Midlertidig avbrudd av sunitinib-behandling anbefales som forebyggende tiltak hos pasienter som undergår større kirurgiske inngrep. Det er begrenset klinisk erfaring med hensyn på tidspunkt for restart av behandling etter større kirurgiske inngrep. Beslutningen om å gjenoppta behandling med sunitinib etter et større kirurgisk inngrep bør derfor baseres på klinisk vurdering av rekonvalens etter kirurgi. Kjeveosteonekrose (ONJ) Tilfeller av kjeveosteonekrose er rapportert hos pasienter som behandles med Sutent. Majoriteten av tilfellene ble rapportert hos pasienter som tidligere eller samtidig hadde fått intravenøs behandling med bisfosfonater, hvor kjeveosteonekrose er en kjent risiko. Forsiktighet bør utvises når Sutent og intravenøse bisfosfonater brukes samtidig eller sekvensielt. Invasiv tannbehandling er også en kjent risikofaktor. Før behandling med Sutent bør undersøkelse av tenner og passende forebyggende tannbehandling vurderes. Hos pasienter som tidligere har fått eller får bisfosfonater intravenøst, bør invasiv tannbehandling unngås hvis mulig (se pkt. 4.8). Hypersensitivitet/angioødem Dersom det oppstår angioødem på grunn av hypersensitivitet skal sunitinib-behandling avbrytes og standard medisinsk behandling gis (se pkt. 4.8). 7

8 Kramper I kliniske studier av sunitinib og under overvåking etter markedsføring har det blitt rapportert om kramper. Pasienter med kramper og tegn/symptomer som er i samsvar med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), som hypertensjon, hodepine, redusert oppmerksomhet, endret mental funksjon og synstap, inkludert kortikal blindhet, må gis medisinsk behandling som inkluderer kontroll av hypertensjon. Midlertidig seponering av sunitinib er anbefalt. Etter forbedring kan behandlingen gjenopptas etter vurdering av den behandlende lege (se pkt. 4.8). Tumorlysesyndrom (TLS) Det er rapportert om sjeldne tilfeller av TLS, noen dødelige, i kliniske studier og under overvåking etter markedsføring hos pasienter behandlet med sunitinib. Risikofaktorer for TLS inkluderer høy tumorbyrde, pre-eksisterende kronisk nedsatt nyrefunksjon, oliguri, dehydrering, hypotensjon og sur urin. Disse pasientene bør overvåkes nøye og behandles som klinisk indisert, og profylaktisk behandling med hydrering bør vurderes. Infeksjoner Alvorlige infeksjoner, med eller uten nøytropeni, noen med dødelig utfall, er rapportert. Det er rapportert om mindre vanlige tilfeller av nekrotiserende fasciitt, inkludert i perineum, noen med dødelig utfall (se pkt. 4.8). Behandling med sunitinib skal seponeres hos pasienter som utvikler nekrotiserende fasciitt, og nødvendig behandling skal startes umiddelbart. Hypoglykemi Reduksjon i blodsukker, i noen tilfeller med kliniske symptomer og sykehusinnleggelse på grunn av bevissthetstap, har blitt rapportert under behandling med sunitinib. Ved symptomatisk hypoglykemi bør sunitinib seponeres midlertidig. Glukosenivået i blod hos diabetiske pasienter bør kontrolleres regelmessig for å vurdere om en dosejustering av antidiabetika er nødvendig. Hensikten er å minimere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.8). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av sunitinib Effekt av CYP3A4-hemmere En enkeltdose sunitinib administrert til friske frivillige samtidig med den potente CYP3A4-hemmeren ketokonazol resulterte i økning i maksimal konsentrasjon (C max) og areal under kurven (AUC 0- )- verdier for komplekset [sunitinib + primær metabolitt] på henholdsvis 49 % og 51 %. Administrering av sunitinib med potente CYP3A4-hemmere (f.eks. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan øke konsentrasjonen av sunitinib. Kombinasjon med CYP3A4-hemmere bør derfor unngås, eller det bør vurderes å velge et kombinasjonslegemiddel som ikke, eller i minimal, grad kan hemme CYP3A4. Hvis dette ikke er mulig kan det være nødvendig å redusere Sutent-dosen til et minimum på 37,5 mg daglig for GIST og MRCC eller 25 mg daglig for pnet, basert på grundig undersøkelse av tolerabilitet (se pkt. 4.2). Effekt av brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmere Det er begrensede tilgjengelige kliniske data på interaksjonen mellom sunitinib og BCRP-hemmere, og muligheten for en interaksjon mellom sunitinib og BCRP-hemmere kan derfor ikke utelukkes (se pkt. 5.2). 8

9 Legemidler som kan redusere plasmakonsentrasjonen av sunitinib Effekt av CYP3A4-induktorer En enkeltdose sunitinib administrert til friske frivillige samtidig med den potente CYP3A4-induktoren rifampicin resulterte i reduksjon i C max og AUC 0- -verdier for komplekset [sunitinib + primær metabolitt] på henholdsvis 23 % og 46 %. Administrering av sunitinib med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller urtepreparater som inneholder Hypericum perforatum/johannesurt) kan redusere konsentrasjonen av sunitinib. Kombinasjon med CYP3A4- induktorer bør derfor unngås, eller det bør vurderes å velge et kombinasjonslegemiddel som ikke, eller i minimal grad, kan indusere CYP3A4. Hvis dette ikke er mulig kan det være nødvendig å øke Sutentdosen gradvis med 12,5 mg (opp til 87,5 mg daglig for GIST og MRCC eller 62,5 mg daglig for pnet), basert på grundig undersøkelse av tolerabilitet (se pkt. 4.2). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Prevensjon hos menn og kvinner Kvinner i fertil alder skal anbefales å bruke sikker prevensjon og unngå graviditet mens de får behandling med Sutent. Graviditet Det foreligger ingen kliniske data på bruk av sunitinib under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). Sutent skal ikke brukes ved graviditet eller av kvinner som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre den potensielle fordelen oppveier en potensiell risiko for fosteret. Dersom Sutent brukes ved graviditet eller pasienten blir gravid under behandling med Sutent, skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Amming Sunitinib og/eller metabolitter skilles ut i melk hos rotter. Det er ikke kjent om sunitinib eller den primære aktive metabolitten skilles ut i morsmelk hos mennesker. Siden virkestoffer ofte skilles ut i morsmelk og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger hos barnet som ammes, skal kvinner ikke amme mens de får behandling med Sutent. Fertilitet Basert på prekliniske funn antas det at mannlig og kvinnelig fertilitet kan påvirkes under behandling med sunitinib (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Sutent har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at de kan oppleve svimmelhet under behandling med sunitinib. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen De mest alvorlige bivirkningene forbundet med sunitinib, enkelte med dødelig utfall, er nyresvikt, hjertesvikt, lungeemboli, gastrointestinal perforasjon og blødninger (f.eks. blødning i luftveiene, gastrointestinal blødning, tumorblødninger, urinveisblødninger og hjerneblødninger). De vanligste bivirkningene uavhengig av alvorlighetsgrad (sett hos pasienter i RCC-, GIST- og pnetregistreringsstudier) omfattet redusert appetitt, smaksforstyrrelser, hypertensjon, fatigue, gastrointestinale forstyrrelser (dvs. diaré, kvalme, stomatitt, dyspepsi og oppkast), misfarging av huden og palmar-plantar erytrodysestesi syndrom. Disse symptomene vil trolig avta mens behandlingen fortsetter. Hypotyreodisme kan utvikles under behandling. Hematologiske lidelser (f.eks. nøytropeni, trombocytopeni, og anemi) er blant de vanligste bivirkningene. 9

10 Andre dødelige hendelser enn de som er listet i pkt. 4.4 over eller i pkt. 4.8 under, og som antas å muligens ha sammenheng med sunitinib, inkluderer multiorgansvikt, disseminert intravaskulær koagulasjon, peritonealblødning, binyresvikt, pneumothorax, sjokk og plutselig død. Bivirkningstabell Bivirkninger som ble rapportert hos GIST-, MRCC- og pnet-pasienter i et samlet datasett fra 7115 pasienter er listet opp under, etter organklasse, frekvens og alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE). Bivirkninger som er identifisert i kliniske studier etter markedsføring er også inkludert. Under hver frekvensklasse er uønskede hendelser presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert på følgende måte: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/ til 1/1000), og svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Tabell 1. Bivirkninger rapportert i kliniske studier Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Infeksiøse og parasittære sykdommer Virusinfeksjoner a Luftveisinfeksjoner b, * Abscesser c, * Soppinfeksjoner d Urinveisinfeksjon Hudinfeksjoner e Nekrotiserende fasciitt* Bakterielle infeksjoner g Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Hjertesykdommer Nøytropeni Trombocytopeni Anemi Leukopeni Sepsis f,* Lymfopeni Pancytopeni Trombotisk mikroangiopati h,* Hypersensitivitet Angioødem Hypotyreoidisme Hypertyreoidisme Tyreoiditt Nedsatt appetitt i Søvnløshet Svimmelhet Hodepine Smaksforstyrrelser j Dehydrering Hypoglykemi Depresjon Perifer nevropati Parestesi Hypoestesi Hyperestesi Periorbitalt ødem Øyelokkødem Økt tåreflom Hjerteiskemi k,* Redusert ejeksjonsfraksjon l Karsykdommer Hypertensjon Dyp venetrombose Hetetokter Rødme Hjerneblødning * Cerebrovaskulær hendelse * Transitorisk iskemisk anfall Kongestiv hjertesvikt Hjerteinfarkt m,* Hjertesvikt * Kardiomyopati * Perikardeffusjon Forlenget QT i elektrokardiogram Tumorblødning * Tumorlysesyndrom* Posterior reversibel encefalopatisk syndrom * Venstre ventrikkelsvikt * torsades de pointes 10

11 Organklassesystem Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Dyspné Neseblødning Hoste Stomatitt o Abdominale smerter p Oppkast Diaré Dyspepsi Kvalme Forstoppelse Misfarget hud s Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom Utslett t Endret hårfarge Tørr hud Smerter i ekstremitetene Artralgi Ryggsmerter Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mukosainflammasjon Fatigue w Ødem x Pyreksi Lungeemboli * Pleuraeffusjon * Hemoptyse Dyspné ved anstrengelse Smerter i svelg og strupehode n Nesetetthet Nesetørrhet Gastroøsofagal reflukssykdom Dysfagi Gastrointestinal blødning * Øsofagitt * Abdominal distensjon Abdominalt ubehag Rektal blødning Gingival blødning Munnsår Proktalgi Keilitt Hemoroider Glossodyni Munnsmerter Munntørrhet Flatulens Oralt ubehag Oppstøt Hudavskalling Hudreaksjoner u Eksem Blemmer Erytem Alopesi Akne Pruritus Hyperpigmentering i hud Hudlesjoner Hyperkeratose Dermatitt Neglsykdom v Muskel- /skjelettsmerter Muskelspasmer Myalgi Muskelsvakhet Nyresvikt * Akutt nyresvikt * Kromaturi Proteinuri Brystsmerter Smerter Influensaliknende sykdom Frysninger Lungeblødning * Respirasjonssvikt * Gastrointestinal perforasjon q,* Pankreatitt Analfistel Leversvikt * Kolecystitt r,* Unormal leverfunksjon Hepatitt Erythema multiforme * Stevens-Johnson syndrom * Pyoderma gangrenosum Toksisk epidermal nekrolyse * Kjeveosteonekrose Rabdomyolyse * Fistel * Myopati Urinveisblødning Nedsatt sårheling Nefrotisk syndrom 11

12 Organklassesystem Undersøkelser * Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Vekttap Reduksjon i antall hvite blodceller Lipaseøkning Redusert blodplateantall Redusert hemoglobin Økt amylase y Økt aspartataminotransferase Økt alaninaminotransferase Økt kreatinin i blodet Økt blodtrykk Økt nivå av urinsyre i blodet Økt kreatin-fosfokinase i blodet Økt nivå av tyreoidstimulerende hormon i blodet Inkludert fatale hendelser Følgende betegnelser har blitt kombinert: a Nasofaryngitt og oral herpes. b Bronkitt, nedre luftveisinfeksjon, pneumoni og lufveisinfeksjon. c Abscess, abscess i ekstremiteter, anal abscess, gingival abscess, leverabscess, pankreasabscess, perineal abscess, perirektal abscess, rektal abscess, subkutan abscess og tannabscess. d Øsofagal candidiasis og oral candidiasis. e Cellulitt og hudinfeksjon. f Sepsis og septisk sjokk. g Abdominal abscess, abdominal sepsis, divertikulitt og osteomyelitt. h Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura og hemolytisk uremisk syndrom. i Nedsatt appetitt og anoreksi. j Dysgeusi, ageusi og smaksforstyrrelser. k Akutt koronarsyndrom, angina pectoris, ustabil angina, okklusjon i kransarterier og hjerteiskemi. l Redusert/unormal ejeksjonsfraksjon. m Akutt hjerteinfarkt, hjerteinfarkt og symptomfritt hjerteinfarkt. n Orofaryngale og faryngolaryngale smerter. o Stomatitt og aftøs stomatitt. p Abdominale smerter, nedre abdominale smerter og øvre abdominale smerter. q Gastrointestinal perforasjon og intestinal perforasjon. r Kolecystitt og akalkuløs kolecystitt. s Gulhet i huden, misfarging av hud og pigmentforandringer. t Psoriasiform dermatitt, eksfoliativt utslett, utslett, erytematøst utslett, follikulært utslett, generalisert utslett, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært utslett og pruritisk utslett. u Hudreaksjon og hudsykdom. v Neglsykdom og misfarging av negler. w Fatigue og asteni. x Ansiktsødem, ødem og perifert ødem. y Amylase og økt amylase. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Infeksiøse og parasittære sykdommer Tilfeller av alvorlige infeksjoner (med eller uten nøytropeni), inklusive tilfeller med dødelig utgang, er rapportert. Tilfeller av nekrotiserende fasciitt, inkludert perineum er rapportert, noen av dem dødelige (se også pkt. 4.4). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Reduserte absolutte nøytrofiltall med en alvorlighetsgrad på hhv. 3 og 4 ble rapportert hos 10 % og 1,7 % av pasientene i fase 3 GIST-studien, hos 16 % og 1,6 % av pasientene i fase 3 MRCC-studien og hos 13 % og 2,4 % av pasientene i fase 3 pnet-studien. Reduserte blodplatetall med alvorlighetsgrad på hhv. 3 eller 4 ble rapportert hos 3,7 % og 0,4 % av pasientene i fase 3 GISTstudien, hos 8,2 % og 1,1 % av pasientene i fase 3 MRCC-studien og hos 3,7 % og 1,2 % av 12

13 pasientene i fase 3 pnet-studien (se pkt. 4.4). Blødningsepisoder ble rapportert hos 18 % av pasientene som fikk sunitinib i en fase 3 GIST-studie, versus 17 % av pasientene som fikk placebo. Hos pasientene som fikk sunitinib for tidligere ubehandlet MRCC, hadde 39 % blødningsepisoder versus 11 % av pasientene som fikk interferon- F α). Sytten (4,5 %) pasienter som fikk sunitinib, versus 5 (1,7 %) pasienter som fikk IFN-α, hadde blødningsepisoder med alvorlighetsgrad 3 eller høyere. Blant pasientene som fikk sunitinib for cytokinresistent MRCC hadde 26 % blødninger. Blødningsepisoder, unntatt epistakse, ble rapportert hos 21,7 % av pasientene som fikk sunitinib i fase 3 pnet-studien, sammenlignet med 9,85 % av pasientene som fikk placebo (se pkt. 4.4). I kliniske studier ble tumorblødning rapportert hos ca. 2 % av pasientene med GIST. Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitetsreaksjoner, inklusive angioødem, er rapportert (se pkt. 4.4). Endokrine sykdommer Hypotyreoidisme ble rapportert som en bivirkning hos 7 pasienter (4 %) som fikk sunitinib i de to studiene på cytokinresistent MRCC, og hos 61 pasienter (16 %) som fikk sunitinib og 3 pasienter (< 1 %) i IFN- -armen i studien med tidligere ubehandlet MRCC. Forhøyet TSH (tyreoideastimulerende hormon) ble også rapportert hos 4 pasienter med cytokinresistent MRCC (2 %). Totalt hadde 7 % av MRCC-populasjonen enten klinisk dokumentert eller laboratoriedokumentert hypotyreoidisme som følge av behandlingen. Ervervet hypotyreoidisme ble rapportert hos 6,2 % av GIST-pasienter som fikk sunitinib, mot 1 % av pasienter som fikk placebo. I fase 3 pnet-studien ble hypotyreoidisme rapportert hos 6 pasienter (7,2 %) som fikk sunitinib og hos 1 pasient (1,2 %) som fikk placebo. Tyroidfunksjonen ble overvåket prospektivt i to studier hos pasienter med brystkreft. Sutent er ikke godkjent for bruk ved brystkreft. I én studie ble hypotyreoidisme rapportert hos 15 (13,6 %) pasienter som fikk sunitinib, og hos 3 (2,9 %) pasienter som fikk standardbehandling. Økning av TSH i blodet ble rapportert hos 1 (0,9 %) pasient som fikk sunitinib, men ikke hos noen pasienter som fikk standardbehandling. Hypertyreoidisme ble ikke rapportert hos noen pasienter som ble behandlet med sunitinib, men hos 1 (1,0 %) pasient som fikk standardbehandling. I den andre studien ble hypotyreoidisme rapportert hos totalt 31 (13 %) pasienter som fikk sunitinib, og hos 2 (0,8 %) pasienter som fikk kapecitabin. Økning av TSH i blodet ble rapportert hos 12 (5,0 %) pasienter som fikk sunitinib, men ikke hos noen pasienter som fikk kapecitabin. Hypertyreoidisme ble rapportert hos 4 (1,7 %) pasienter som fikk sunitinib, men ikke hos noen pasienter som fikk kapecitabin. Reduksjon av TSH i blodet ble rapportert hos 3 (1,3 %) pasienter som fikk sunitinib, men ikke hos noen pasienter som fikk kapecitabin. T4-økning ble rapportert hos 2 (0,8 %) pasienter som fikk sunitinib, og hos 1 (0,4 %) pasient som fikk kapecitabin. T3-økning ble rapportert hos 1 (0,8 %) pasient som fikk sunitinib, men ikke hos noen pasienter som fikk kapecitabin. Alle tyroidrelaterte hendelser som ble rapportert var av grad 1 2 (se pkt. 4.4). Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Det ble rapportert høyere forekomst av hypoglykemiske hendelser hos pasienter med pnet sammenlignet med pasienter med MRCC og GIST. De fleste av disse bivirkningene som ble observert i kliniske studier ble imidlertid ikke ansett å være relatert til studiebehandling (se pkt. 4.4). Nevrologiske sykdommer I kliniske studier av sunitinib og fra overvåking gjort etter markedsføring har det vært rapportert om noen tilfeller (< 1 %), enkelte med dødelig utgang, av kramper og radiologiske tegn på PRES. Kramper har vært observert hos pasienter med eller uten radiologiske tegn på hjernemetastaser (se pkt. 4.4). 13

14 Hjertesykdommer I kliniske studier ble redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) 20 % og under nedre grense for normalverdi rapportert hos omtrent 2 % av GIST-pasientene som ble behandlet med sunitinib, hos 4 % av de cytokinresistente MRCC-pasientene, og hos 2 % av GIST-pasientene som fikk placebobehandling. Disse reduksjonene i LVEF ser ikke ut til å ha vært progressive og ble ofte bedre ved videre behandling. I studien av tidligere ubehandlet MRCC hadde 27 % av pasientene på sunitinib og 15 % av pasientene på IFN-α en LVEF-verdi under nedre grense for normalverdi. To pasienter (< 1 %) som fikk sunitinib ble diagnostisert med CHF. Hos GIST-pasienter ble hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt eller venstresidig hjertesvikt rapportert hos 1,2 % av pasientene behandlet med sunitinib og hos 1 % av pasientene som fikk placebo. I den pivotale fase 3 GIST-studien (n = 312) ble behandlingsrelatert dødelig hjertesykdom rapportert hos 1 % av pasientene i hver studiearm (dvs. sunitinib- og placebo-armene). I en fase 2 studie med cytokinresistente MRCC-pasienter fikk 0,9 % av pasientene behandlingsrelatert dødelig hjerteinfarkt, og i fase 3 studien med pasienter med tidligere ubehandlet MRCC opplevde 0,6 % av pasientene i IFN-α-armen og 0 % av pasientene i sunitinib-armen dødelig hjertesykdom. I fase 3 pnet-studien fikk én (1 %) pasient som mottok sunitinib, behandlingsrelatert dødelig hjertesvikt. Karsykdommer Hypertensjon Hypertensjon var en svært vanlig bivirkning rapportert i kliniske studier. Dosen av sunitinib ble redusert, eller administreringen ble midlertidig utsatt, hos omtrent 2,7 % av pasientene som opplevde hypertensjon. Ingen av disse pasientene avsluttet bruken av sunitinib permanent. Alvorlig hypertensjon (> 200 mmhg systolisk eller 110 mmhg diastolisk) ble rapportert hos 4,7 % av pasientene med solide svulster. Hypertensjon ble rapportert hos omtrent 33,9 % av pasientene på sunitinib for tidligere ubehandlet MRCC, sammenlignet med 3,6 % av pasientene som fikk IFN-α. Alvorlig hypertensjon ble rapportert hos 12 % av tidligere ubehandlede pasienter på sunitinib og hos < 1 % av pasientene som fikk IFN-α. Hypertensjon ble rapportert hos 26,5 % av pasientene som fikk sunitinib i en fase 3 pnet-studie, sammenlignet med 4,9 % av pasientene som fikk placebo. Alvorlig hypertensjon oppstod hos 10 % av pnet-pasientene som fikk sunitinib, og hos 3 % av pasientene som fikk placebo. Venøse tromboemboliske hendelser Behandlingsrelaterte venøse tromboemboliske hendelser ble rapportert hos omtrent 1,0 % av pasienter med solide svulster som fikk sunitinib i kliniske studier, inkludert GIST og RCC. I en fase 3 GIST-studie fikk 7 pasienter (3 %) på sunitinib og ingen på placebo venøse tromboemboliske hendelser; 5 av disse 7 fikk dyp venetrombose (DVT) av alvorlighetsgrad 3, og 2 fikk alvorlighetsgrad 1 eller 2. Fire av disse 7 GIST-pasientene avsluttet behandlingen etter at DVT ble observert første gang. Det ble rapportert om venøse tromboemboliske hendelser hos 13 pasienter (3 %) som fikk sunitinib i fase 3 studien ved tidligere ubehandlet MRCC, og hos 4 pasienter (2 %) i de to cytokinresistente MRCC-studiene. Ni av disse pasientene hadde lungeemboli: 1 med alvorlighetsgrad 2 og 8 med alvorlighetsgrad 4. Åtte av disse pasientene fikk DVT: Én med alvorlighetsgrad 1, 2 med alvorlighetsgrad 2, 4 med alvorlighetsgrad 3 og 1 med alvorlighetsgrad 4. Doseavbrudd forekom hos 1 pasient med lungeemboli i studien på cytokinresistent MRCC. Hos tidligere ubehandlede MRCC-pasienter som fikk IFN-α oppstod det 6 (2 %) venøse tromboemboliske tilfeller. Én pasient (< 1 %) opplevde DVT av alvorlighetsgrad 3, og 5 pasienter (1 %) hadde lungeemboli, alle med alvorlighetsgrad 4. Venøse tromboemboliske hendelser ble rapportert hos 1 pasient (1,2 %) i sunitinib-armen og hos 5 pasienter (6,1 %) i placebo-armen i fase 3 pnet-studien. To av disse pasientene på placebo hadde DVT, én med alvorlighetsgrad 2 og én med alvorlighetsgrad 3. 14

15 Ingen tilfeller med dødelig utgang ble rapportert i registreringsstudiene for GIST, MRCC og pnet. Tilfeller med dødelig utgang er sett under overvåking etter markedsføring. Tilfeller av lungeemboli ble sett hos ca. 3,1 % av pasientene med GIST og hos ca. 1,2 % av pasientene med MRCC, som fikk sunitinib i fase 3 studier. Det ble ikke rapportert om lungeemboli hos pasienter med pnet, som fikk sunitinib i fase 3 studien. Sjeldne tilfeller med dødelig utgang er sett under overvåking etter markedsføring. Pasienter som hadde hatt lungeemboli i løpet av de 12 foregående månedene, ble ekskludert fra de kliniske studiene med sunitinib. Hos pasienter som fikk sunitinib i fase 3 i registreringsstudiene, ble lungehendelser (dvs. dyspné, pleuraeffusjon, lungeemboli eller lungeødem) rapportert hos omtrent 17,8 % av pasientene med GIST, hos omtrent 26,7 % av pasientene med MRCC og hos 12 % av pasientene med pnet. Omtrent 22,2 % av pasientene med solide svulster, inklusive GIST og MRCC, som fikk sunitinib i kliniske studier, opplevde lungehendelser. Gastrointestinale sykdommer Pankreatitt er observert som mindre vanlig (< 1 %) hos pasienter som fikk sunitinib for GIST eller MRCC. Ingen behandlingsrelatert pankreatitt ble observert i fase 3 pnet-studien (se pkt. 4.4). Dødelig gastrointestinal blødning ble rapportert hos 0,98 % av pasientene som fikk placebo i fase 3 GIST-studien. Sykdommer i lever og galleveier Leverdysfunksjon er rapportert og kan inkludere unormale leverfunksjonstester, hepatitt eller leversvikt (se pkt. 4.4). Hud- og underhudssykdommer Det er rapportert om tilfeller av pyoderma gangrenosum, som hovedsakelig var reversible etter seponering av sunitinib (se også pkt. 4.4). Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Tilfeller av myopati og/eller rabdomyolyse, noen med akutt nyresvikt, er rapportert. Pasienter med tegn eller symptomer på muskeltoksisitet bør behandles i tråd med standard medisinsk praksis (se pkt. 4.4). Tilfeller av fisteldannelse, noen ganger forbundet med tumornekrose og regresjon, i noen tilfeller med dødelig utgang, er rapportert (se pkt. 4.4). Tilfeller av ONJ er rapportert hos pasienter som behandles med Sutent. De fleste tilfellene inntraff hos pasienter som hadde kjente risikofaktorer for ONJ, spesielt eksponering for intravenøse bisfosfonater og/eller med tidligere tannsykdom som krevde invasiv tannbehandling (se også pkt. 4.4). Undersøkelser Data fra prekliniske (in vitro og in vivo) studier ved doser høyere enn det som er anbefalt til mennesker, indikerer at sunitinib kan hemme hjertets aksjonspotensial-repolariseringsprosess (dvs. forlengelse av QT-intervallet). Økninger i QTc-intervallet på over 500 msek ble rapportert hos 0,5 %, og endringer fra baseline på mer enn 60 msek ble rapportert hos 1,1 % av de 450 pasientene med solide svulster. Begge disse parametrene regnes som potensielt signifikante endringer. Det er vist at sunitinib forlenger QTcFintervallet (Fridericias korreksjon) ved omtrent det dobbelte av terapeutisk konsentrasjon. Forlengelse av QTc-intervallet ble undersøkt i en studie med 24 pasienter i alderen år med avansert malign sykdom. Resultatene av denne studien viste at sunitinib hadde en effekt på QTcintervallet (definert som gjennomsnittlig placebojustert endring på > 10 msek, med øvre grense for 15

16 90 % konfidensintervall (KI) >15 msek) ved terapeutisk konsentrasjon (dag 3), når det ble brukt en metode som justerer for baselineverdier på samme dag, og ved høyere enn terapeutisk konsentrasjon (dag 9) når begge metoder ble brukt for å korrigere for baseline. Ingen pasienter hadde QTc-intervall > 500 msek, selv om det ble observert en effekt på QTcF-intervallet på dag 3, 24 timer etter siste dose (dvs. ved terapeutisk plasmakonsentrasjon forventet etter en anbefalt startdose på 50 mg), med metoden der man korrigerer for baseline samme dag. Det er uklart hvilken klinisk betydning dette funnet har. Ingen av pasientene i den evaluerbare ITT (intent-to-treat)-populasjonen utviklet forlengelse av QTcintervallet vurdert som alvorlig (dvs. lik eller større enn alvorlighetsgrad 3 vurdert etter Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versjon 3.0), når det ble utført omfattende EKGseriemålinger på tidspunkter som korresponderer med terapeutisk eller høyere eksponering. Ved terapeutiske plasmakonsentrasjoner var gjennomsnittlige endring i maksimalt QTcF-intervall (Fridericias korreksjon) fra baseline på 9 msek (90 % KI: 15,1 msek). Ved omtrent to ganger den terapeutiske konsentrasjonen var maksimal endring i QTcF-intervallet fra baseline på 15,4 msek (90 % KI: 22,4 msek). Moksifloksasin (400 mg) brukt som positiv kontroll viste 5,6 msek maksimal gjennomsnittlig endring i QTcF-intervallet fra baseline. Ingen pasienter fikk mer enn grad 2 (CTCAEversjon 3.0) (se pkt. 4.4) effekt på QTc-intervallet. Langsiktig sikkerhet ved MRCC Den langvarige sikkerheten av sunitinib hos pasienter med MRCC ble analysert på tvers av 9 fullførte kliniske 1.linjestudier gjennomført i bevacizumabresistent og cytokinresistent setting. Analysen omfattet 5739 pasienter, hvorav 807 (14 %) ble behandlet i 2 år opptil 6 år. Hos de 807 pasientene som fikk langvarig sunitinib-behandling, forekom de fleste behandlingsrelaterte bivirkningene første gang i løpet av de første 6 12 månedene, og deretter ble de stabilisert eller redusert i frekvens over tid. Unntaket var hypotyreoidisme, som gradvis økte over tid, med nye tilfeller i løpet av 6-årsperioden. Langvarig behandling med sunitinib så ikke ut til å være forbundet med nye typer behandlingsrelaterte bivirkninger. Pediatrisk populasjon En doseeskalerende fase 1 studie med peroral sunitinib ble utført med 35 pediatriske og unge voksne pasienter (i alderen 2-21) med refraktære solide svulster, hvor de fleste av dem hadde hjernesvulst som primærdiagnose. Alle deltakerne i studien opplevde bivirkninger. Hos pasienter som tidligere hadde vært eksponert for antracykliner eller hjertestråling var de fleste av bivirkningene alvorlige (toksisitetsgrad 3), og inkluderte kardiotoksisitet. Risikoen for hjerterelaterte bivirkninger så ut til å være høyere hos pediatriske pasienter som tidligere hadde vært eksponert for hjertestråling og antracyklin, sammenlignet med pediatriske pasienter uten tidligere eksponering for dette. På grunn av dosebegrensende toksisiteter (se pkt. 5.1) er det ikke identifisert noen maksimal tolererbar dose med sunitinib for denne pasientgruppen. Hos pediatriske pasienter som ikke tidligere hadde vært eksponert for antracykliner eller hjertestråling, var de vanligste bivirkningene gastrointestinal toksisitet (GI), nøytropeni, fatigue og forhøyet ALAT. Basert på en populasjonsfarmakokinetisk (PK) og farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK/PD) analyse er det antatt at sunitinib, ved doser på 25 mg/m 2 /dag i en 4/2-kur hos pediatriske pasienter (alder: 6-11 og år) med GIST, vil gi sammenlignbar legemiddeleksponering i plasma. Følgelig er det også antatt at sikkerhets- og effektprofilene vil være sammenlignbare med de hos voksne pasienter med GIST som ble behandlet med 50 mg/dag i en 4/2-kur. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 16

17 4.9 Overdosering Det finnes ingen spesifikk antidot mot overdose med Sutent, og behandling mot overdose skal bestå av generell støttende behandling. Hvis det er indisert, kan fjerning av uabsorbert virkestoff oppnås ved emese eller gastrisk tømming. Tilfeller av overdosering er rapportert; noen tilfeller ble forbundet med bivirkninger som er forenlige med den kjente sikkerhetsprofilen til sunitinib. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmere; ATC-kode: L01X E04 Virkningsmekanisme Sunitinib hemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) som er involvert i tumorvekst, neoangiogenese og metastatisk progresjon av kreft. Sunitinib har blitt identifisert som hemmer av reseptorer for platederivert vekstfaktor (PDGFR og PDGFR ), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGFR1, VEGFR2 og VEGFR3), stamcellefaktor (KIT), Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3), kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og gliacellelinje-derivert nevrotrofisk faktor (RET). Den primære metabolitten er like potent som sunitinib i biokjemiske og cellulære tester. Klinisk effekt og sikkerhet Klinisk sikkerhet og effekt av sunitinib er undersøkt ved behandling av pasienter med GIST som var resistente mot imatinib (dvs. de som opplevde sykdomsprogresjon under eller etter behandling med imatinib) eller ikke tålte imatinib (dvs. de som opplevde betydelig toksisitet under behandling med imatinib som hindret fortsatt behandling), ved behandling av pasienter med MRCC og ved behandling av pasienter med ikke-opererbar pnet. Effekt er basert på tid til tumorprogresjon (TTP) og en økning i overlevelse ved GIST, på progresjonsfri overlevelse (PFS) og objektive responsrater (ORR) for henholdsvis tidligere ubehandlet og cytokinresistent MRCC, samt på PFS for pnet. Gastrointestinal stromal tumor En initiell, åpen doseeskaleringsstudie ble utført med pasienter som hadde GIST, etter at behandling med imatinib (median maksimal daglig dose på 800 mg) sviktet på grunn av resistens eller intoleranse. Nittisju pasienter ble inkludert med ulike doser og regimer; 55 pasienter fikk 50 mg Sutent ved anbefalt behandlingskur 4 uker på/2 uker av ( 4/2-kur ). I denne studien var median TTP 34,0 uker (95 % KI: 22,0; 46,0). En fase 3, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie med sunitinib ble utført hos pasienter som hadde GIST og som var intolerante mot, eller som hadde fått sykdomsprogresjon under eller etter behandling med imatinib (median maksimal daglig dose på 800 mg). I denne studien ble 312 pasienter randomisert (2:1) til enten 50 mg sunitinib eller placebo oralt en gang daglig i en 4/2-kur inntil sykdomsprogresjon eller eksklusjon fra studien pga. annen årsak (207 pasienter fikk sunitinib og 105 pasienter fikk placebo). Det primære effektendepunkt for studien var TTP, definert som tid fra randomisering til første dokumenterte objektive tumorprogresjon. Ved tidspunkt for den prespesifiserte interimanalysen var median TTP for sunitinib 28,9 uker (95 % KI: 21,3; 34,1) etter utprøvers vurdering, og 27,3 uker (95 % KI: 16,0; 32,1) etter en uavhengig nemnds vurdering (independent review) og var statistisk signifikant lenger enn TTP for placebo på 5,1 uker (95 % KI: 4,4; 10,1) etter vurdering av utprøver og 6,4 uker (95 % KI: 4,4; 10,0 uker) etter vurdering fra en uavhengig nemnd (independent review). Forskjellen i total overlevelse (OS) var statistisk fordelaktig for sunitinib [hasardratio (HR): 0,491; (95 % KI: 0,290; 0,831)]. Risiko for død var 2 ganger høyere hos pasienter i placebo-armen enn i sunitinib-armen. 17