1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 15 mg pamidronatdinatrium, vannfri, tilsvarende pamidronsyre 12,6 mg.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Pamidronat Meda 15 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 15 mg pamidronatdinatrium, vannfri, tilsvarende pamidronsyre 12,6 mg. 1 ampulle med 1 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 15 mg pamidronatdinatrium, vannfri. 1 ampulle med 2 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 30 mg pamidronatdinatrium, vannfri. 1 ampulle med 4 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 60 mg pamidronatdinatrium, vannfri. 1 ampulle med 6 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 90 mg pamidronatdinatrium, vannfri. For hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske Utseende: Oppløsningen er klar og fargeløs. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Tumorindusert hyperkalsemi. Osteolytiske benmetastaser. Multippelt myelom stadium III. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Kun til intravenøs infusjon. Pamidronat Meda må ikke gis som en bolus injeksjon. Infusjonskonsentratet skal fortynnes med en kalsiumfri infusjonsvæske (natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml) før administrasjon og infunderes langsomt. Infusjonshastigheten bør ikke overstige 60 mg/time (1 mg/min), og konsentrasjonen av pamidronat i infusjonsvæsken bør ikke overstige 90 mg/250 ml. En dose på 90 mg bør normalt administreres som en 2 timers infusjon i 250 ml infusjonsvæske. For pasienter med multiple myelomer og pasienter med tumorindusert hyperkalsemi anbefales det imidlertid at dosen, som skal gis i løpet av 4 timer, ikke overstiger 90 mg i 500 ml. For å minimalisere lokale reaksjoner på infusjonsstedet bør kanylen settes forsiktig inn i en relativt stor vene. Den optimale varigheten av bifosfonatbehandling mot osteoporose er ikke fastlagt. Behovet for fortsatt behandling skal revurderes regelmessig, basert på fordeler og mulig risiko ved bruk av Pamidronat Meda for den enkelte pasient, særlig etter bruk i 5 år eller mer. Voksne og eldre pasienter Tumorindusert hyperkalsemi: Før behandlingen må pasienten være tilfredsstillende hydrert og dette bør kontrolleres kontinuerlig under behandlingen. Den totale dosen pamidronatdinatrium som skal brukes i en behandlingsperiode avhenger av pasientens initiale kalsiumnivå i serum. Følgende retningslinjer kommer fra kliniske data på ukorrigerte kalsiumverdier. Likevel er dosenivåene som er angitt også relevante for kalsiumverdier som er korrigert for serumprotein eller albumin i rehydrerte pasienter. Initial serumkalsium mmol/l 3,0 3,0 3,5 3,5 4,0 4,0 Initial serumkalsium Anbefalt total dose i mg (mg%) 12,0 12,0 14,0 14,0 16,0 16, Den totale dosen av pamidronat kan gis enten som en engangsinfusjon eller som flere infusjoner i løpet av 2-4 påfølgende dager. Den maksimale dosen må ikke overskride 90 mg pr. behandling for verken start eller repeterte behandlinger. En signifikant nedgang i serumkalsium sees vanligvis innen timer etter administrasjon av pamidronat og normalisering oppnås vanligvis innen 3-7 dager. Hvis normalt kalsiumnivå ikke oppnås innen denne tid, kan ytterligere en dose gis.varigheten av responsen varierer fra pasient til pasient, og behandling kan gjentas hvis hyperkalsemi gjenoppstår. Klinisk erfaring pr. i dag tyder på at pamidronat kan bli mindre effektiv etter hvert som antall behandlinger øker. Predominante osteolytiske benmetastaser og multiple myeloma: Den anbefalte dosen av Pamidronat Meda for behandling av predominante osteolytiske benmetastaser og multiple myeloma er 90 mg som en enkeltdose hver 4. uke. Til pasienter med benmetastaser som får kjemoterapi hver 3. uke, kan 90 mg pamidronat gis hver 3. uke.

2 Nedsatt nyrefunksjon Pamidronatdinatrium bør ikke gis til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance <30 ml/min) unntatt i tilfeller av livstruende tumorindusert hyperkalsemi, hvor fordelen oppveier den potensielle risiko (se også pkt 4.4 og 5.2). Som for andre bifosfonater anbefales renal monitorering, for eksempel måling av serumkreatinin før hver dose pamidronat. Hos pasienter som får pamidronat mot benmetastaser og multiple myeloma og som viser tegn til forverret nyrefunksjon, bør pamidronatbehandlingen holdes tilbake til nyrefunksjonen er tilbake på 10% av baseline verdiene. Denne anbefalingen er basert på en klinisk studie hvor nyreforverringen var definert på følgende måte: For pasienter med normal baseline kreatinin, økning på 0.5 mg/dl. For pasienter med unormal baseline kreatinin, økning på 1.0 mg/dl. En farmakokinetisk studie gjort på pasienter med kreft og normal eller nedsatt nyrefunksjon indikerer at dosejustering er ikke nødvendig ved mild (kreatinin clearance ml/min) til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance ml/min). Til slike pasienter bør infusjonshastigheten ikke overstige 90 mg/4 timer (ca mg/time) Nedsatt leverfunksjon En farmakokinetikkstudie tyder på at dosejustering ikke er nødvendig for pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se farmakokinetiske egenskaper Nedsatt leverfunksjon). Pamidronat er ikke studert hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (se pkt 4.4). Barn og ungdom Det er ingen klinisk erfaring med pamidronat hos barn. 4.3 Kontraindikasjoner Pamidronat Meda er kontraindisert ved Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor pamidronat eller overfor andre bisfosfonater, eller mot noen av hjelpestoffene i Pamidronat Meda. Amming (se pkt 4.6) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Pamidronat må aldri gis som bolusinjeksjon da alvorlige lokale reaksjoner og tromboflebitt kan forekomme. Det bør alltid fortynnes og deretter gis som en langsom intravenøs infusjon (se pkt 4.2). Pasienter må vurderes med hensyn til væskebalansen før Pamidronat Meda gis. Dette er spesielt viktig for pasienter som bruker diuretika. Pamidronat bør gis under tilsyn av lege som har utstyr til å overvåke kliniske og biokjemiske effekter. Pamidronat Meda skal ikke gis sammen med andre bisfosfonater. Hvis andre kalsiumsenkende medikamenter brukes i forbindelse med pamidronatdinatrium, kan det resultere i signifikant hypokalsemi. Kramper har forekommet hos noen pasienter med tumor-indusert hyperkalsemi pga. elektrolyttendringer tilknyttet denne tilstanden og dens effektive behandling. Kalsium og Vitamin-D tilskudd I fravær av hyperkalsemi bør pasienter med overveiende lytiske benmetastaser eller multiple myelomer, som er i risiko for kalsium eller Vitamin-D mangel (for eksempel gjennom malabsorpsjon eller mangel på eksponering for sollys), ta oralt kalsium og Vitamin-D tilskudd for å minimere den potensielle risikoen for hypokalsemi. Atypiske frakturer på femur Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd. Forsiktighetsregler Etter behandlingsstart med pamidronatdinatrium bør serumelektrolytter, kalsium, magnesium og fosfat følges nøye. Substitusjonsbehandling av elektrolytter kan være nødvendig. Pasienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni bør ha regelmessige hematologiske vurderinger. Pasienter som har gjennomgått thyroidea-operasjon kan være spesielt følsomme for å utvikle hypokalsemi på grunn av relativ hypoparathyroidisme. Nyresvikt Bifosfonater, inkludert pamidronat, har vært assossiert med renal toksisitet som har manifestert seg som forverring av nyrefunksjonen og potensiell nyresvikt. Forverret nyrefunksjon, utvikling til nyresvikt og dialyse har vært rapportert hos pasienter etter første dose eller en enkelt dose med pamidronat. Som med andre i.v. bifosfonater anbefales renal monitorering, for eksempel måling av serumkreatinin før hver dose med pamidronat. Pasienter må få evaluert standard laboratorieparametre (serumkreatinin og blod-urea-nitrogen; BUN) og kliniske nyrefunksjonsparametre regelmessig, særlig de

3 som får hyppig pamidronat-infusjoner over lengre tid. Pasienter med allerede eksisterende nyresykdom eller med en predisposisjon for nedsatt nyrefunksjon bør også få evaluert standard laboratorieparametre og kliniske nyrefunksjonsparametre før hver dose pamidronat (for eksempel pasienter med multiple myelomer og/eller tumorindusert hyperkalsemi). Væskebalansen (urinproduksjon, daglig vekt) må også følges opp nøye. Dersom det er forverring i nyrefunksjonen under pamidronatbehandlingen, må infusjonen stanses. Det er rapportert om forverret nyrefunksjon (inkludert nyresvikt) etter langvarig behandling med pamidronat hos pasienter med multiple myelomer. Underliggende sykdomsutvikling og/eller samtidige komplikasjoner var imidlertid også tilstede, og det er derfor ikke påvist en årsakssammenheng med pamidronat. Pamidronat utskilles uforandret i nyrene (se pkt. 5.2), derfor kan risikoen for nyrebivirkninger være større hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Legemiddelet har vært brukt uten merkbar økning i bivirkninger hos pasienter med signifikant forhøyede kreatininnivåer i plasma (inkludert pasienter som gjennomgår nyretransplantasjonsbehandling med både hemodialyse og peritoneal dialyse). På grunn av risiko for klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon som kan utvikle seg til nyresvikt, bør ikke enkeltdoser av pamidronat overstige 90 mg, og den anbefalte infusjonstiden bør følges (se pkt. 4.2). Men erfaring med pamidronatdinatrium hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatin clearance <30ml/min, eller serumkreatinin 5 mg/dl i TIH (Tumor-indusert hyperkalsemi) pasienter; 180 mikromol/l, eller 2 mg/dl hos pasienter med multiple myelomer) er begrenset. Dersom klinisk vurdering fastslår at de potensielle fordelene oppveier risikoen i slike tilfeller, bør pamidronatdinatrium bruks med forsiktighet og nyrefunskjonen overvåkes nøye. Det er svært liten erfaring med bruk av pamidronatdinatrium hos pasienter som får hemodialyse. Pamidronat Meda bør ikke gis sammen med andre bifosfonater på grunn av at den kombinerte effekten ikke er undersøkt. Nedsatt leverfunksjon Da det ikke er tilgjengelig kliniske data for pasienter med alvorlig leversvikt, kan det ikke gis noen spesielle anbefalinger for denne pasientgruppen (se 4.2). Hydrering Ved innledende behandling av tumorindusert hyperkalsemi er det essensielt at det institueres intravenøs rehydrering for å gjenopprette urinproduksjonen. Pasienter må hydreres tilstrekkelig gjennom hele behandlingen, men overhydrering må unngås. Hos pasienter med hjertesykdom, spesielt eldre, kan forhøyet saltinntak gi hjertesvikt (venstre ventikkelsvikt eller kongestiv hjertesvikt). Feber (influensalignende symptomer) kan også bidra til denne forverringen. Muskelsmerter Erfaringer etter markedsføring: Alvorlige og noen ganger invalidiserende bein, ledd og/eller muskelsmerter har blitt rapportert hos pasienter som har brukt bisfosfonater. Slike rapporter er imidlertid sjeldne. Denne kategorien av legemidler inkluderer pamidronatdinatrium for infusjon. Tiden før symptomene oppsto varierte fra en dag til flere måneder etter behandlingsstart, men de fleste oppsto i løpet av få dager. De fleste pasientene hadde lindring eller bedring av symptomene etter avsluttet behandling. Noen fikk tilbakefall av symptomer ved ny behandling med samme legemiddel eller annen bisfosfonat. Osteonekreose i kjeven Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert hos pasienter, hovedsakelig hos de med kreft, under behandling med bisfosfonater, inkludert pamidronat. Mange av disse pasientene ble samtidig behandlet med kjemoterapi og kortikosteroider. De fleste tilfellene er rapportert i forbindelse med tannbehandling som f.eks. tanntrekking. Mange av pasientene viste tegn til lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt. Erfaring etter markedsføring og fra litteratur antyder en høyere frekvens av tilfeller av osteonekrose i kjeven basert på krefttype (avansert brystkreft, multippel myelom) og tannstatus (tanntrekking, parodontal sykdom, lokale skader inkludert dårlig tilpassede proteser). Kreftpasienter bør ha en god munnhygiene. Hos pasienter med samtidige risikofaktorer (f.eks. kreft, kjemoterapi, kortikosteroider, dårlig munnhygiene) bør tenner undersøkes og nødvendig forebyggende tannbehandling vurderes før behandling med bisfosfonater. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos slike pasienter under behandling med bisfosfonater. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig foreligger det ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Hver pasient bør håndteres ut fra en individuell nytte/risiko-evaluering på grunnlag av den kliniske vurderingen til behandlende lege. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Pamidronat Meda skal ikke brukes samtidig med andre bisfosfonater (se også pkt. 4.4.) Samtidig bruk av andre bisfosfonater, andre antihyperkalsemimidler og kalsitonin kan føre til hypokalsemi med tilhørende kliniske symptomer (parestesier, tetani, hypotensjon). Forsiktighet anbefales hvis pamidronat gis sammen med andre mulige nefrotoksiske midler. Hos pasienter med alvorlig hyperkalsemi har pamidronate blitt kombinert med både kalsitonin og mitramycin for å akselerere og forsterke kalsiumeffekten. Pamidronat har vært gitt samtidig med vanlig brukte anticancer midler uten at interaksjoner har forekommet. Pamidronat har vært brukt i kombinasjon med kalsitonin hos pasienter med alvorlig hyperkalsemi, noe som resulterte i en synergistisk effekt som ga et raskere fall i serumkalsium. Hos pasienter med multippel myelom kan risikoen for renal dysfunksjon øke når pamidronat brukes i kombinasjon med thalidomid. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er ikke tilstrekkelige data fra bruk av pamidronat hos gravide kvinner. Det finnes ingen entydige bevis for teratogenitet i dyrestudier. Pamidronat kan påføre fosteret/den nyfødte en risiko ved sin farmakologiske virkning på kalsium-homeostasen. Dyrestudier har vist reproduktivitetstoksisitet (se pkt 5.3). Når pamidronat har vært gitt til dyr under hele svangerskapet, har det ført til mineralisering av ben, spesielt de lange bena, og ført til angulær distorsjon.

4 Den potensielle risikoen for mennesker er ikke kjent. Derfor bør pamidronat ikke gis under svangerskap unntatt ved livstruende hyperkalsemi. Amming Det er ikke kjent hvorvidt Pamidronat Meda utskilles i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier har vist utskillelse av pamidronat i morsmelk og en risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Derfor er amming kontraindisert hos kvinner behandlet med pamidronatdinatrium (se også pkt. 4.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pamidronat dinatrium har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør advares om at det i sjeldne tilfeller kan forekomme somnolens og/eller svimmelhet etter pamidronat infusjon. I disse tilfellene bør de ikke kjøre eller betjene potensielt farlige maskiner eller utføre andre aktiviteter som kan være farlige ved redusert årvåkenhet. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger av pamidronat er vanligvis milde og forbigående. De mest vanlige ( 1/10) symptomatiske bivirkningene er asymptomatisk hypokalsemi, influensalignende symptomer og feber (en økt kroppstemperatur på 1 2 C), forekommer vanligvis innen de første 48 timene som et første-dose, doserelatert, selvbegrensende reaksjon, ofte uten ytterligere påfølgende symptomer, og varer vanligvis ikke lengre enn 24 timer. Feberen forsvinner vanligvis av seg selv og krever ingen behandling. Akutte influensalignende reaksjoner oppstår vanligvis bare ved første pamidronat-infusjon. Lokale inflammasjoner i bløtdelsvevet ved infusjonsstedet forekommer vanlig ( 1/100, <1/10), særlig ved den høyeste dosen. Osteonekrose, primært i kjevene, har sjelden blitt rapportert (se pkt. 4.4). Symptomatisk hypokalsemi er svært sjelden (<1/10 000). Bivirkningene (tabell under) er rangert etter frekvens, det vanligste først, ved hjelp av følgende system: Estimert frekvens : Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100, <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000, <1/100) Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelig data) De følgende bivirkningene ble rapportert i kliniske studier eller fra studier etter markedsføring: Organ klasse Infeksiøse og parasittære Sykdommer i blod og lymfesystem Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede Neurologiske Svært vanlige (>1/10) Hykokalsemi, hypofosfatemi Vanlige (>1/100, <1/10) Mindre vanlig ( 1/1000,<1/100) Anemi,trombocytopeni, Leukopeni. lymfocytopeni. Allergiske reaksjoner inkl. anafylaktoide reaksjoner, bronkospasmer, dyspné, angioneurotisk ødem Hypomagnesemi, hypokalemi, Hodepine, symptomatisk hypokalsemi (parestesier, tetani, muskelkramper), søvnløshet, søvnighet. Agitasjon, forvirring, svimmelhet, døsighet, apati, kramper. Øye Konjuntivitt Uveitt (regnbuehinnebetennelse, iridosyklitt), skleritt, episkleritt. Sjeldne (>1/10 000, <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000) Reaktivering av herpes simplex og herpes zoster. Anafylaktisk sjokk, Hyperkalemi,Hypernatremi med forvirring Synshallusinasjoner, Xantopsi, Ingen kjent frekvens (kan ikke beregnes utfra tilgjengelige data) Orbital betennelse. Hjerte, forverret hjertesykdom, Atrieflimmer venstre ventrikkel svikt (dyspné, lungeødem),kongestiv hjertesvikt (ødem)på grunn av overskudd av væske. Kar Hypertensjon Hypotensjon, Sykdommer i Akutt åndenødssyndrom,

5 respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale Hud og underhuds Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og Feber, reaksjoner på administrasjonsstedet influensalignende symptomer noen ganger sammen med malaise, stivhet, utmattelse og rødme. Kvalme, oppkast, Dyspepsi. anoreksi, magesmerter, diaré, forstoppelse, gastritt. Utslett, Kløe. Forbigående Muskelkramper, skjelettsmerte, artralgi, osteonekrose, primært i myalgi, generalisert kjevene. smerte. Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisfosfonat klassebivirkning) interstitiell lungesykdom. Akutt nyresvikt Fokal segmental Forverret nyrefunksjon hos glomerulussklerose pasienter med multiple inkludert kollapsvariant, nefrotisk syndrom, i myelomer, hematuri, forverret nyrefunksjon hos pasienter med preeksisterende nyresykdom, nyretubuli, glomerulonefropati, tubulær nefritt Reaksjoner på injeksjonsstedet: smerte, utslett, hevelse, indurasjon, flebitt, tromboflebitt, generelle smerter i kroppen Undersøkelser Økt kreatinin i blodet Unormale leverfunksjonsverdier, forhøyet urea Mange av disse bivirkningene kan relateres til underliggende. Erfaringer etter markedsføring: Følgende bivirkninger er rapportert etter godkjenning av dinatriumpamidronat. Tilfeller av osteonekrose (primært i kjeven), har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med bisfosfonater, inkludert pamidronat (mindre vanlig). Mange av disse pasientene viste tegn til lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt, og de fleste tilfeller er rapportert hos kreftpasienter etter tanntrekking eller annen tannkirurgi. Kreftdiagnose, annen samtidig behandling (f.eks. kjemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider), andre alvorlige sykdomstilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon, underliggende sykdom i munnhulen) er veldokumenterte risikofaktorer for osteonekrose i kjeven. Selv om noen årsakssammenheng ikke er vist, bør tannkirurgiske inngrep unngås da tilhelningen etter inngrepet kan forlenges (se pkt. 4.4). Data indikerer en høyere frekvens av tilfeller av osteonekrose i kjeven basert på krefttype (avansert brystkreft, multippel myelom) Etter markedsføringen er følgende bivirkninger rapportert (frekvens: sjelden): Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisphosfonat klassebivirkning). Atrieflimmer: Når man sammenliknet effektene av zoledronsyre (4 mg) og pamidronat (90 mg) i en klinisk studie var antallet bivirkninger med atrieflimmer høyere i pamidronatgruppen (12/556; 2,2 %) enn i zoledronsyregruppen (3/563; 0,5 %). Det har tidligere blitt observert i en klinisk studie der postmenopausal osteoporose ble undersøkt, at pasienter som ble behandlet med zoledronsyre (5 mg) hadde en høyere grad av atrieflimmer som alvorlig bivirkning sammenliknet med placebo (1,3 % sammenliknet med 0,6 %). Mekanismen bak den økte forekomsten av atrieflimmer i sammenheng med behandling med zoledronsyre og pamidronat er ukjent. 4.9 Overdosering Det er ingen tilgjengelig informasjon om overdose av pamidronat. Pasienter som har fått høyere doser enn anbefalt bør følges nøye. I tilfeller av klinisk signifikant hypokalsemi med parestesi, tetani og hypotensjon kan tilstanden reverseres ved å gi en kalsiumglukonatinfusjon. Akutt hypokalsemi forventes ikke å forekomme med pamidronat siden plasmakalsiumnivåene faller gradvis i flere dager etter behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Benresorpsjonshemmere, ATC-kode: M05B A 03 Pamidronatdinatrium, den aktive substansen i Pamidronat Meda, er en potent inhibitor av osteoklastisk benresorpsjon. Den bindes sterkt til hydroksyapatittkrystaller og hemmer dannelsen og oppløsningen av disse krystallene in vitro. Hemmingen av osteoklastisk benresorpsjon in vivo kan i hvert fall delvis være på grunn av binding av legemidlet til benmineralet.

6 Pamidronat undertrykker bindingen av osteoklastiske prekursorer til benet og den videre overgangen til modnet, resorberende osteoklaster. Likevel fremstår den lokale og direkte antiresorptive effekten på benbundet bisfosfonat å være dominant virkningsmekanisme in vitro og in vivo. Eksperimentelle studier har vist at pamidronat hemmer tumorindusert osteolyse når det gis før eller samtidig med inokulering eller transplantering av tumorceller. Biokjemiske forandringer som viser pamidronats hemmende virkning på tumorindusert hyperkalsemi, kjennetegnes av nedsatte serumverdier av kalsium, fosfat og hydroksyprolin. Hyperkalsemi kan gi redusert ekstracellulært væskevolum og redusere glomerulær filtrasjonshastighet (GFR). Med sin regulerende virkning på hyperkalsemi vil pamidronat gi forbedret GFR og redusere forhøyede serumkreatininverdier hos de fleste pasienter. Kliniske forsøk på pasienter med lytiske benmetastaser eller med multiple myelomer viste at pamidronat forebygget eller forsinket skjelettrelaterte hendelser (hyperkalsemi, frakturer, stråleterapi, kirurgi, benmargsdepresjon) og nedsatte bensmerter. Når pamidronat brukes sammen med standard anticancermidler kan utviklingen av benmetastaser forsinkes. Videre kan det vises stabilisering eller sklerose radiologisk ved osteolytiske benmetastaser som viste å være refraktær overfor cytotoksisk og hormonell behandling. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelt Pamidronat har sterk affinitet til kalsifisert vev og total eliminasjon av pamidronat fra kroppen er ikke sett innen tidsrammen for de eksperimentelle studiene. Kalsifisert vev blir derfor ansett som område for tilsynelatende eliminasjon Absorpsjon Pamidronat administreres som intravenøs infusjon. Absorpsjon er pr. definisjon fullstendig etter infusjon. Distribusjon Plasmakonsentrasjonen av pamidronat øker raskt etter start av infusjonen og faller raskt etter at infusjonen er avsluttet. Antatt halveringstid er ca. 0,8 timer. Antatt steady-state konsentrasjon nås ved infusjoner som varer i mer enn 2-3 timer. Maks plasmakonsentrasjoner av pamidronat på ca. 10 nmol/ml nås etter intravenøs infusjon på 60 mg gitt over 1 time. Hos dyr og mennesker holdes en liknende prosentandel tilbake i kroppen etter hver dose Pamidronatnatrium. Derfor er akkumuleringen av pamidronat i ben ikke kapasitetsbegrenset og avhenger kun av total kumulativ dose som gis. Mengde sirkulerende pamidronat bundet til proteiner er relativt lav (ca. 54 %), og øker hvis kalsiumkonsentrasjonen er patologisk forhøyet. Eliminasjon Pamidronat blir trolig ikke eliminert via biotransformasjon og den elimineres nesten utelukkende via renal utskillelse. Etter en intravenøs infusjon gjenfinnes ca % av dosen i urinen innen 72 timer som pamidronat. Innen tidsrammen av eksperimentelle studier finnes den gjenværende delen av dosen igjen i kroppen. Andelen av gjenværende dose i kroppen er uavhengig av både dosen (range mg) og infusjonshastigheten (range 1,25-60 mg/time). Urineliminasjon av pamidronat er bioeksponensiell eliminasjon med antatte halveringstider på ca. 1,6 og 27 timer. Antatt renal clearance er ca 54 ml/min og det er en tendens til at renal clearance korrelerer med kreatininclearance. Pasientfaktorer Hepatisk og metabolsk clearance av pamidronat er ubetydelig. Pamidronat viser således lite potensiale for legemiddelinteraksjoner både på metabolsk nivå og på proteinbindingsnivå (se over). Nedsatt leverfunksjon Farmakokinetikken til pamidronat ble studert hos mannlige kreftpasienter med risiko for benmetastaser med normal lever funksjon (n=6) og mild til moderat nedsatt leverfunksjon (n=9). Hver pasient mottok en enkel 90 mg dose av pamidronat infundert i løpet av 4 timer. Selv om det var statistisk signifikante forskjeller i farmakokinetikken mellom pasientene med normal og nedsatt leverfunksjon, ble forskjellen ikke betraktet som klinisk relevant. Pasientene med nedsatt leverfunksjon viste høyere gjennomsnittlig AUC (39,7 %) og C max (28,6 %) verdier. Pamidronat ble likevel raskt eliminert fra plasma timer etter infusjonen var legemiddelnivåene under deteksjonsgrensen for alle pasienter. Ingen forandringer i pamidronat sitt doseringsregime er anbefalt for pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt 4.2 Dosering og administrasjonsmåte). Nedsatt nyrefunksjon Gjennomsnittlig plasma AUC er omtrent fordoblet hos kreftpasienter med risiko for benmetastaser med alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 30 ml/min). Ekskresjonshastigheten i urinen reduseres med synkende kreatininclearance, selv om totalmengden som skilles ut i urinen kun i mindre grad påvirkes av redusert nyrefunksjon. Retensjon av pamidronat i kroppen er derfor tilsvarende hos kreftpasienter med og uten nyresvikt, og dosejustering er ikke nødvendig når anbefalt dosering følges. Erfaring hos pasienter med alvorlig nyresvikt begrenset. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Som for andre bisfosfonater ble nyrene identifisert som primært målorgan for systemisk toksisitet i dyrestudier. Pamidronat er ikke mutagent og det er ingenting som tyder på karsinogent potensiale. Pamidronat passerer placenta og akkumuleres i fosterets benbygning. Ved vanlige studier av reproduksjonstoksisitet ved daglige doser på omtrent 10 ganger anbefalt human terapeutisk dose er det observert toksisitet hos moren, embryoletalitet eller alvorlig generell underutvikling og en markert skjelettretardasjon hos fosteret. Hos rotter har forlenget fødsel og redusert overlevelse for valpen sannsynligvis sammenheng med redusert serumnivå av kalsium hos moren. Det er ikke vist at pamidronat er teratogent eller at preparatet påvirker reproduksjonsevnen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Natriumhydroksid Saltsyre Vann til injeksjonsvæsker

7 6.2 Uforlikeligheter Pamidronat Meda bør ikke blandes med infusjonsvæsker som inneholder kalsium 6.3 Holdbarhet Glassampuller: 3 år. PE-ampuller: 2 år. Ferdigblandet infusjonsvæske: se pkt Oppbevaringsbetingelser Glassampuller: Ingen spesielle forholdsregler vedrørende oppbevaringen. PE-ampuller: Oppbevares ved høyst 25ºC. Ferdigblandet infusjonsvæske: Kjemisk og fysisk stabilitet er vist for 48 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart etter tilberedning av infusjonsvæsken. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstiden og -betingelsene før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være mer enn 24 timer ved 2 C 8 C med mindre utblanding av infusjonsvæsken har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Silikoniserte ampuller, glass type I Ph. Eur. PE-ampuller uten tilleggsstoffer, Ph.Eur. Ampullestørrelser: 1 ml, 2 ml, 4 ml og 6 ml Pakningsstørrelse: Pakninger med 1, 2, 4 eller 10 ampuller er tilgjengelig for hver ampullestørrelse. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Infusjonskonsentratet skal fortynnes med en kalsiumfri oppløsning (natriumklorid 9 mg/ml eller glukoseoppløsning 50 mg/ml). For å minske reaksjonene på injeksjonsstedet er det anbefalt at kanylen settes i en relativt stor vene. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Meda AS Askerveien Asker 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO