Ultiva remifentanil. Fleksibel og lett styrbar smerte - behandling og sedasjon i intensivbehandlingen.

Transkript

1 Ultiva remifentanil. Fleksibel og lett styrbar smerte - behandling og sedasjon i intensivbehandlingen. medfører kortere respiratortid medfører raskere avvenning gjør det enklere å vurdere og involvere pasienten

2 Ultiva. Unik metabolisme gjør titrering av analgesi mulig. - Potent, selektiv µ-opioid-reseptor-agonist 1. - Unik farmakokinetisk profil på grunn av metabolisering via uspesifikke esteraser i blod og vev 1. - Effekten av remifentanil er uavhengig av lever- og nyrefunksjon og infusjonsvarighet 2. Tid til 50 % fall i konsentrasjonen på effekt-stedet (minutter) Ultiva Remifentanil Infusjonsvarighet (minutter) Til forskjell fra andre opioider, øker ikke halveringstiden for remifentanil uansett varighet av infusjonen. 2 Fordeler ved Ultiva for intensivavdelingen Titrering av analgesi etter den aktuelle situasjonen og den enkelte pasients behov: medfører raskere avvenning fra respirator 3 medfører kortere respiratortid 3 gjør det enklere å vurdere og involvere pasienten 4 1. Glass et al. Anesth Analg 1999; 89 (4S): Egan et al. Anesthesiology 1993; 79: Dahaba et al. Anesthesiology 2004; 101: Soltesz et al. British Journal of Anaesthesia 2001; 86:

3 Ultiva. Gjør det enklere å vurdere og involvere pasienten. Karabinis et. al. kunne påvise at analgesi-basert sedasjon med remifentanil tillot signifikant hurtigere og mer forutsigbar oppvåkning i forbindelse med nevrologisk vurdering enn hypnotika-basert sedasjon med propofol/midazolam og fentanyl eller morfin. 1 Metode: - Randomisert, åpen, multisenter observasjonsstudie med parallellgrupper pasienter som var intubert i forbindelse med akutt hjerneskade eller etter nevrokirurgisk inngrep og som trengte daglig nedtitrering av sedasjon, for å vurdere nevrologiske funksjoner. Gjennomsnittstid til det er mulig å gjennomføre nevrologisk vurdering etter nedtitrering av infusjon hos neurotrauma-pasienter Dag 5 Dag 4 Dag 3 Dag 2 Dag 1 Remifentanil Fentanyl Morfin Totalt Timer (laget etter referanse 1) Resultater: - For pasienter sedert med Ultiva gikk det signifikant kortere tid fra sedasjonsdosen ble redusert til det var mulig å gjennomføre nevrologisk undersøkelse sammenlignet med fentanyl eller morfin (remifentanil 0,41 timer i forhold til fentanyl 0,71 timer (P=0.001) i forhold til morfin 0,82 timer (P<0.001)). - Over tre ganger så mange brukere vurderte analgesi-basert sedasjon med remifentanil som meget god eller fremragende til å muliggjøre vurdering av nevrologiske funksjoner sammenlignet med hypnotika-basert regime. Obs: I denne studien ble pasientene undersøkt opp til 5 dager på intensivavdelingen - men Ultiva er kun godkjent til bruk opptil 3 dager på intensivavdelingen Karabinis et al. Critical Care 2004; 8: R268-R Ultiva (remifentanil) Felleskatalogtekst 2005.

4 Ultiva. Gjør det enklere å vurdere og involvere pasienten. Soltesz et al. kunne påvise at remifentanil, i motsetning til sufentanil, ga en hurtigere oppvåkning fra analgesi og sedasjon. Klinisk nevrologisk undersøkelse kunne foretas i løpet av minutter etter dosereduksjon hos respiratorpasienter uten intrakraniel patologi. 1 Metode: - Dobbel blind og prospektiv pasienter, etter traume eller større kirurgisk inngrep uten intrakraniel patologi, ble randomisert til å motta enten remifentanil/propofol (n=10) eller sufentanil/propofol (n=10). Resultater: - 10 minutter etter avsluttet medisinering falt graden av sedasjon signifikant i remifentanilgruppen, og alle pasientene kunne følge enkle instrukser. - I løpet av de følgende 20 minutter våknet alle pasientene med remifentanil fra sedasjon og klaget over betydelige smerter. - I sufentanilgruppen reagerte kun 6 pasienter på instrukser etter 10 minutter (7 pasienter etter 30 minutter), og deres smertescore var i det store og hele uendret i observasjonsperioden på 30 minutter. 1. Soltesz et al. British Journal of Anaesthesia 2001; 86:

5 Ultiva. Kortere respiratortid og raskere avvenning. Hurtig og forutsigbar effekt betyr at pasientene kan avvennes og ekstuberes raskere enn med tradisjonelle opioider (for eksempel morfin og fentanyl), og det kan igjen medføre tidligere utskriving fra intensivavdelingen. Dette viste Dahaba et al. i Metode: - 40 pasienter som har gjennomgått kirurgisk inngrep, ble randomisert til blindet infusjon av enten remifentanil 0,15 µg kg -1 min -1 eller morfin 0,75 µg kg -1 min Opioidinfusjonen ble titrert for å oppnå optimal sedasjon definert som en SAS-score ("Sedation Agitation Scale") på 4. Resultater: Remifentanil Morfin P-verdi Varighet av mekanisk ventilasjon (t) 14.1 ± ± Tid til ekstubering (min)* 17 ± 6 73 ± Tid til utskriving fra intensiv avdelingen (t) 20.7 ± ± * Tid til ekstubering = tid fra stopp i opioidinfusjonene til ekstubering. Andre resultater: I løpet av behandlingsperioden, var gjennomsnittlig prosentvis antall timer med optimal sedasjon i remifentanilgruppen (78.3 ± 6.2 %) signifikant mer enn det som ble observert i morfingruppen (66.5 ± 8.5 %). Konklusjoner: - Et remifentanilbasert regime var mer effektivt for å oppnå analgesi og sedasjon enn standard morfinbasert regime. - Remifentanilbasert regime ga hurtigere oppvåkning fra sedasjonen og gjorde tidligere ekstubering mulig. 1. Dahaba et al. Anesthesiology 2004; 101:

6 Ultiva. Kortere respiratortid og raskere avvenning. Pga. sin unike metabolisme gir Ultiva en mer forutsigbar og kortere avvenningsog ekstubasjonstid. Disse fordelene er grunnleggende for å kunne forkorte oppholdet på intensivavdelingen. Sammenlignet med fentanyl/midazolam-regime kunne Wilhelm og medarbeidere vise signifikant kortere tid til ekstubering og kortere liggetid på intensivavdelingen etter å ha brukt et remifentanilpropofol-regime. 1 Metode: - Retrospektiv studie av 2 forskjellige teknikker til analgesi og sedasjon på intensivavdelingen, som ble brukt i påfølgende tidsperioder pasienter (n=30 i hver) som gjennomgikk kirurgisk inngrep for supratentorial hjernetumor ble inkludert. - Remifentanil-propofol ble sammenlignet med fentanyl-midazolam. Resultater: Remifentanil/ propofol Fentanyl/ midazolam P-verdi Infusjonsvarighet (min) 525 ± ± Tid til ekstubering (min) 47 ± ± 47 <0.05 Varighet av intensivopphold (dager) 1.8 ± ± 4.3 <0.05 CT skanning nødvendig (n) Konklusjon: Både avvenningstid og varigheten av intensiv - behandlingen i denne retrospektive studien, indikerte overlegenhet av remifentanilpropofol vs. fentanyl-midazolam til analgesi og sedasjon etter supratentorial kirurgi. 1. Wilhelm et al. Eur J Anaesthesiol 2004; 21 (Suppl 32): A705

7 Hvordan bruke Ultiva på intensiv? Doseringsalgoritme. Doseringsalgoritme for remifentanil-basert sedasjon på intensiv Vurder smerte, alder, vekt og komorbiditet etc. 1. Klinisk evaluering av den individuelle pasient. 2. Start Ultiva -infusjonen med adekvat dose; (anbefalt 0,1-0,15 µg/kg/min). 3. Titrer Ultiva -infusjonen for å oppnå det ønskede nivå av analgesi og sedasjon. 4. Etter at pasienten har oppnådd adekvat smertebehandling kan et sedativt legges til hvis nødvendig. Anbefalt startdose; 0,1-0,15 µg/kg/min 6-9 µg/kg/t 0,4-0,6 mg/t for en 70 kg pasient* Når du titrerer opp eller ned husk at remifentanil trenger noen minutter på å nå nytt nivå. Anbefalt økning i trinn på; 0,025 µg/kg/min 1,5 µg/kg/t 0,1 mg/t for en 70 kg pasient* Vent minst 5 minutter mellom hver dosejustering. 5. I løpet av intensivoppholdet tilpasses Ultiva dosen etter den individuelle pasienten til enhver tid. Sedasjon av kritisk syke pasienter skal startes opp kun etter adekvat smertebehandling er gitt og reversible fysiske årsaker er behandlet 1. Ultiva FK-tekst anbefaler; " Dersom en infusjonshastighet på 0,2 µg/kg/min nås uten at det ønskede sedasjonsnivået er oppnådd, anbefales det at administrering av et passende sedativum startes. " Anbefalte startdoser for sedativa; Propofol (bolus opp til 0,5 mg/kg): infusjon 0,5 mg/kg/t). Midazolam (bolus opp til 0,03 mg/kg; infusjon 0,03 mg/kg/t). Anbefalt remifentanil doseringsintervall; " 0,006-0,74 µg/kg/min " 0,38-45,0 µg/kg/t

8 Veiledning for ekstubering og stans av remifentanilinfusjon 1. Planlegg overgangen til lenger virkende analgetika og gi dette før remifentanil infusjonen skrus av. 2. Hvis pasienten er klar for avvenning titrer Ultiva infusjonen ned i adekvate trinn. 3. Etter ekstubering - hvis pasienten fremdeles får små doser med Ultiva - observer pasienten nøye og avslutt infusjonen innen en time. Effekten av Ultiva opphører meget hurtig. Uansett hvor lenge infusjonen har pågått vil det ikke være noen gjenværende opioid effekt 5-10 minutter etter at infusjonen er skrudd av. Ultiva FK-tekst anbefaler: Titrer infusjonshastigheten til Ultiva ned i trinn på 0,1 µg/kg/min over en periode på opp til 1 time før ekstubering (6 µg/kg/t eller 0,4mg/t for en 70 kg pasient*). Ultiva FK-tekst anbefaler: " Etter ekstubering skal infusjonshastigheten reduseres med 25 % av gangen med minst 10 minutters mellomrom inntil infusjonen skrus av. " Når respiratoren kobles fra skal infusjonshastigheten til remifentanil ikke økes. Det skal kun foregå nedtitrering med tillegg av alternative analgetika etter behov. * tallene er avrundet 1 J. Jacobi et al. Crit Care Med 2002 Vol 30, No.1:

9 Ultiva. Hvordan bruke Ultiva i intensivbehandlingen? Bruksdoser med Ultiva anbefales ikke brukt i intensivbehandlingen. Bruk av Ultiva vil redusere behovet for sedativa som gis samtidig Retningslinjer for skifte til langtidsvirkende analgesi: - Pasientene har sannsynligvis behov for analgesi, også etter at de er blitt ekstubert. - Valget av mer langtidsvirkende analgetika, dosering og tidspunkt for admini - strasjon, skal planlegges og startes før remifentanilinfusjonen skrus av. - Valgmulighetene innenfor alternativ analgesi omfatter langtidsvirkende orale, intravenøse eller regionale analgetika, som administreres av sykepleier eller pasient. Spesielle pasientgrupper: - Ultiva anbefales brukt til voksne intensivpasienter. - Hos overvektige pasienter skal remifentanildosen baseres på normal- vekt og ikke på reell kroppsvekt. - Dosereduksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke nødvendig. - Ingen initial dosereduksjon er nødvendig for eldre pasienter. For ytterligere informasjon se Ultiva (remifentanil) Felleskatalogtekst 2005

10 Ultiva. Utblanding og fortynning. 1. Trekk opp 50 ml steril Glukose 5 %, sterilt vann eller NaCl 0,9 % i en 50 ml sprøyte. 2. Injiser 5 ml inn i en 5 mg Ultiva ampulle. Ultiva løses hurtig opp. 3. Trekk så oppløsningen tilbake i sprøyten, og bland ved å vende sprøyten et par ganger. Dette gir en konsentrasjon på 100 µg /ml. - Ultiva oppløsningen er holdbar i 24 timer ved romtemperatur. - Ultiva kan fortynnes til en konsentrasjon på µg/ml. Infusjonshastighet (ml/t) for en 100 µg/ml løsning av Ultiva. Infusjonshastighet ved 100 µg/ml oppløsning i ml/t Vekt (kg) µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min For ytterligere informasjon se Ultiva (remifentanil) Felleskatalogtekst 2005.

11 Ultiva. Hvordan velge de rette pasientene til å begynne med? Første pasienter Ukompliserte pasienter, som antagelig vil bli ventilert bare noe pel postoperative pasienter som ligger på intensiv. Hvordan velge pasienter som skal få dette regelmessig Avklaring av diagnose/ trengs spesifikke tiltak? 1. Pasient som ankommer på intensiv med uklare diagnose pasienter. 2. Pasienter som trenger regelmessige vurderinger, for eks pasienter. Er kortere avvenning/respiratortid ønskelig? 1. Pasienter som er innlagt på intensiv for trolig inntil 3 da 2. Langtidspasienter, som du ønsker å ha våkne og tilfreds ning eller mot slutten av respiratortiden. Mange av intensivpasientene har nedsatt lever eller nyrefunksjo ent gruppen er Ultivas farmakokinetiske profil uforandret. Ikke anbefalt Pasienter, som trenger kontinuerlig et høyt nivå av sedasjon, sp ter. Hvordan starte med Ultiva og hvordan velge pasienter. Forslagene er basert på European Ultiva Advisory board, mar 1. Første forsøk Anbefalt pasientgruppe for uerfarne remifentanilbrukere for ek pasienter som ligger på intensiv: ukompliserte pasienter som tr på respirator i få dager. 2. Valg av pasienter til regelmessig bruk - basert på fordelen ve Er dette en pasient du ønsker å undersøke upåvirket av en akk eksempel en øyeblikkelig hjelp pasient som akkurat ankom inte pasient som trenger regelmessig vurdering? Er det en pasient s

12 Ultiva "GlaxoSmithKline Sterktvirkende analgetikum/sedativum. ATC-nr.: N01A H06 INFUSJONS-/INJEKSJONSSUBSTANS 1 mg, 2 mg og 5 mg: Hvert hetteglass inneh.: Remifentanilhydroklorid tilsv. remifentanil 1 mg, resp. 2 mg og 5 mg, glycin, saltsyre eller natriumhydroksid til ph 2,5-3,5. Indikasjoner: Analgetikum til bruk ved innledning og/eller vedlikehold av generell anestesi. Eventuelt til fortsatt bruk umiddelbart postoperativt ved overgang til analgetikum med lengre virketid. Analgetikum/sederende middel til pasienter i intensiv pleie som er avhengige av kunstig åndedrett. Dosering: Remifentanil gis som en kontinuerlig infusjon via sprøytepumpe. Slangen skal skylles med infusjonsvæske for å bli kvitt rester av remifentanil etter avsluttet infusjon. Remifentanil kan også gis ved Target Controlled Infusion (TCI) til anestesi. Et godkjent infusjonssystem som inkorporerer Minto farmakokinetiske modell med kovariabler for alder, vekt, høyde og kjønn. Skal bare gis intravenøst og må ikke gis epiduralt eller intratekalt. Administrering må individualiseres på bakgrunn av pasientens respons. Generell manuelt kontrollert anestesi hos voksne: Remifentanil vil redusere dosen anestetika som kreves for vedlikehold av anestesi betydelig. For å unngå for dyp anestesi bør isofluran og propofol administreres som angitt i tabellen. Innledning av anestesi: Remifentanil bør administreres sammen med et hypnotikum eller et inhalasjonsanestetikum. Kan administreres med en infusjonshastighet på 0,5-1 μg/kg/minutt, med eller uten en langsom initial bolusinjeksjon på 1 μg/kg. Bolusinjeksjon skal gis over minimum 30 sekunder. Dersom endotrakeal intubasjon først foretas 8-10 minutter etter infusjonsstart, er bolus av remifentanil ikke nødvendig. Vedlikehold av anestesi: Etter endotrakeal intubasjon, bør infusjonshastigheten av remifentanil reduseres som vist i tabellen. Doseringsanbefaling for manuelt kontrollert generell anestesi hos voksne: Indikasjon Bolusdose Kontinuerlig infusjon (μg/kg/minutt) (μg/kg) Starthastighet Vedlikeholdshastighet Innledning av anestesi 1 (gitt over 30 sekunder eller mer) 0,5-1 Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter med: Lystgass (66%) 0,5-1 0,4 0,1-2 Isofluran (startdose 0,5 MAC) 0,5-1 0,25 0,05-2 Propofol (startdose 0,5-1 0,25 0, μg/kg/minutt) Pga. hurtig innsettende effekt og kort virketid kan administreringen under anestesi økes med % eller reduseres med 25-50% hvert minutt. Ved lett anestesi kan dosen justeres hvert minutt. Anestesi under spontan ventilering: Anbefalt initiell infusjonshastighet for innledning og vedlikehold av anestesi er 0,04 μg/kg/minutt med titrering til ønsket effekt. Infusjonshastigheter i området 0,025-0,1 μg/kg/minutt har vært undersøkt. Bolusinjeksjoner anbefales ikke. Overgang postoperativ fase: Dersom postoperative smerter er forventet, må et analgetikum administreres så lang tid før infusjonen skrus av at maks. effekt av dette analgetikumet er nådd før den opioide effekten opphører, noe som skjer i løpet av 5-10 minutter etter avslutning av infusjonen. Ved behov kan infusjonen av remifentanil fortsette i umiddelbar postoperativ fase, inntil tilstrekkelig analgetisk effekt er oppnådd med et analgetikum med lengre virketid. For administrering av analgesi og sedasjon hos pasienter under intensiv behandling, som er avhengige av kunstig åndedrett, se nedenfor Bruk under intensiv behandling: Til spontant ventilerende pasienter skal infusjonen av remifentanil reduseres til 0,1 μg/kg/minutt. Ved behov for dosejustering kan infusjonshastigheten økes eller reduseres med inntil 0,025 μg/kg/minutt hvert 5. minutt. Bolusinjeksjoner anbefales ikke. Tilleggsmedikasjon: Dosen av inhalerte anestesimidler, hypnotika og benzodiazepiner kan reduseres ved samtidig bruk av remifentanil. Target Controlled Infusion (TCI) til ventilerte pasienter: Remifentanil TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, intravenøst eller som inhalasjonsmiddel, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell ovenfor). Adekvat analgesi for induksjon av anestesi og kirurgi vil da oppnås med plasmakonsentrasjoner av remifentanil fra 3 til 8 ng/ml. Remifentanil skal titreres til individuell respons. For spesielt stimulerende kirurgi kan plasmakonsentrasjoner av remifentanil opp til 15 ng/ml være påkrevd. Remifentanil vil redusere dosen hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Isofluran og propofol bør administreres som anbefalt i tabellen ovenfor. Remifentanil TCI anbefales ikke brukt til spontant ventilerte pasienter. Overgang postoperativ fase: Spontan respirasjon vil mest sannsynlig gjenopptas ved beregnede remifentanilkonsentrasjoner på 1-2 ng/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon skal postoperativ analgesi med lengre tids virkende analgetika etableres før avslutning av infusjonen. (Se ovenfor.) Bruk av remifentanil TCI for spontant ventilerte pasienter er ikke anbefalt. Barn: 1-12 år: Samtidig administrering av remifentanil og innledende midler er ikke studert. Dosering med TCI er ikke anbefalt. Følgende doser kan anbefales til vedlikehold av anestesi: Doseringsanbefaling for anestesi hos barn: 1-12 år: Tilleggs- Bolusdose Kontinuerlig infusjon (μg/kg/minutt) anestetikum * (μg/kg) Starthastighet Vedlikeholdshastighet Sevofluran (startdose 0,3 MAC) 1 0,25 0,05-0,9 Isofluran (startdose 0,5 MAC) 1 0,25 0,06-0,9 * Gitt sammen med lystgass/oksygen i forholdet 2:1. Bolusinjeksjon gis over minimum 30 sekunder. Dersom bolusdose ikke benyttes, skal kirurgiske inngrep ikke påbegynnes før minst 5 minutter etter start av remifentanilinfusjon. Infusjonshastigheten skal normalt være mellom 0,4 og 3 μg/kg/minutt når lystgass (70%) brukes sammen med remifentanil. Selv om det ikke er studert, antyder data for voksne at 0,4 μg/kg/minutt er passende starthastighet. Barn monitoreres og dosen titreres til ønsket analgetisk dybde i forhold til den aktuelle operasjon. Tilleggsmedikasjon: Anbefalt dosering av remifentanil vil redusere mengde hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi betydelig. For å unngå for dyp anestesi bør isofluran og sevofluran doseres etter anbefalingen i tabellen. Det foreligger ikke dokumentasjon for doseanbefaling ved samtidig bruk av remifentanil og andre anestetika. Retningslinjer for behandling av pasienter i umiddelbar postoperativ fase. Oppstart av alternativ analgetisk behandling før infusjonen skrus av: Effekten av remifentanil opphører raskt minutter etter at infusjonen er skrudd av vil det ikke være noen gjenværende effekt. Hos pasienter hvor postoperative smerter forventes bør behandling med egnede analgetika startes før infusjonen skrus av. Det må beregnes god nok tid til at terapeutisk effekt nås for analgetika med lengre virketid. Valg av analgetika, dose og tidspunkt for dosering bør være planlagt på forhånd, og tilpasset pasientens forventede behov. Spedbarn (under 1 år): Ramifentanil anbefales ikke brukt til spedbarn. Anestesi ved hjertekirurgi: Doseringsanbefaling ved hjertekirurgi, voksne: Indikasjon Bolusdose Kontinuerlig infusjon (μg/kg/minutt) (μg/kg) Starthastighet Vedlikeholdshastighet Intubering Ikke anbefalt 1 - Vedlikehold av anestesi : Isofluran (startdose 0, , ,4 MAC) Propofol (startdose 0, ,01-4,3 50 μg/kg/minutt) Fortsettelse av Ikke anbefalt postoperativt analgetikum før ekstubering Innledning av anestesi: Etter administrering av et hypnotikum for å oppnå bevisstløshet, skal remifentanil gis med en initial infusjonshastighet på 1 μg/kg/minutt. Bruk av bolusinjeksjon ved innledningen av hjertekirurgi anbefales ikke. Endotrakeal intubasjon bør heller ikke forekomme før minst 5 minutter etter start av infusjonen. Vedlikehold av anestesi: Etter endotrakeal intubasjon skal infusjonshastigheten av remifentanil titreres etter pasientens behov. Ekstra bolusdoser kan også gis ved behov. Høyrisiko hjertepasienter, som de med dårlig ventrikulær funksjon eller de som gjennomgår hjerteklaffoperasjon, skal gis bolusdoser på maks. 0,5 μg/kg. Disse doseanbefalingene gjelder også ved hypotermisk kardiopulmonal bypass. Tilleggsmedikasjon: Remifentanil reduserer dosen anestetika som kreves for vedlikehold av anestesi betydelig. For å unngå dyp anestesi bør isofluran og propofol doseres etter anbefalingene i tabellen. Det foreligger ikke dokumentasjon for doseanbefaling ved samtidig bruk av remifentanil og andre anestetika. Retningslinjer for oppfølging av postoperative pasienter. Fortsatt bruk av remifentanil postoperativt som analgetikum før ekstubering: Det anbefales at siste intraoperative infusjonshastighet av remifentanil opprettholdes ved overføring av pasienten til postoperativt område. Pasientens analgetiske nivå og sedasjonsnivå må følges nøye, og infusjonshastigheten av remifentanil justeres etter pasientens behov. Oppstart av alternative analgetika før remifentanilinfusjonen skrus av: Alternative analgetika og sedativa må administreres så lang tid før infusjonen skrus av at terapeutisk effekt for disse stoffene er nådd før den opioide effekten opphører, noe som skjer i løpet av 5-10 minutter etter avslutning av infusjonen. Det anbefales derfor at valg av analgetika og sedativa, og doseringstidspunkt planlegges før pasienten kobles fra respirator. Retningslinjer for å skru av remifentanilinfusjon: Fordi effekten avtar raskt er det sett hypertensjon, skjelving og smerter hos hjertepasienter umiddelbart etter at infusjonen er skrudd av. For å minske faren for disse bivirkningene må pasienten få alternative analgetika tilstrekkelig tid i forveien. Infusjonsraten skal reduseres med 25% av gangen inntil infusjonen er avsluttet. Intervallene mellom reduksjonene skal være minst 10 minutter. Ved kobling fra respirator må ikke remifentanilinfusjonen økes, men kun trappes ned. Passende alternative analgetika brukes som nevnt ovenfor. Hemodynamiske endringer, som hypertensjon og takykardi, skal behandles med andre egnede midler. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika, må pasienten overvåkes nøye. Fordelen med adekvat postoperativ analgesi må alltid veies mot den potensielle risikoen for respirasjonsdepresjon som disse midlene representerer. Target Controlled Infusion (TCI): Remifentanil TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, intravenøst eller som inhalasjonsmiddel, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell ovenfor). Adekvat analgesi for hjertekirurgi vil da normalt oppnås ved de høyeste plasmakonsentrasjoner av remifentanil som brukes ved generell kirurgi. Remifentanil skal titreres til individuell respons. Konsentrasjoner så høye som 20 ng/ml er blitt brukt. Remifentanil vil redusere dosen hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Isofluran og propofol bør administreres som anbefalt i tabellen ovenfor. Overgang postoperativ fase: Spontan respirasjon vil mest sannsynlig gjenopptas ved beregnede remifentanilkonsentrasjoner på 1-2 ng/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon, skal postoperativ analgesi med lengre tids virkende analgetika etableres før avslutning av infusjonen. (Se ovenfor.) Bruk av remifentanil TCI som smertestillende postoperativt er ikke anbefalt. Bruk til voksne under intensiv behandling: Remifentanil kan til å begynne med brukes som eneste medikament for å frembringe analgesi og sedasjon hos pasienter under intensiv behandling som er avhengige av kunstig åndedrett. Det anbefales at den initiale infusjonshastigheten av remifentanil er 0,1 μg/kg/minutt (6 μg/kg/time) - 0,15 μg/kg/minutt (9 μg/kg/time). Infusjonshastigheten kan økes i trinn på 0,025 μg/kg/minutt (1,5 μg/kg/time) for å oppnå det ønskede nivået av analgesi og sedasjon, men det må gå minst 5 minutter mellom hver dosejustering. Infusjonshastigheten til remifentanil må justeres etter pasientens analgesi- og sedasjonsnivå, som skal overvåkes nøye og vurderes jevnlig. Dersom en infusjonshastighet på 0,2 μg/kg/minutt (12 μg/kg/time) nås uten at det ønskede sedasjonsnivået er oppnådd, anbefales det at administrering av et passende sedativum startes. Dosen med sedativum skal titreres for å oppnå ønsket sedasjonsnivå. Videre økning i infusjonshastigheten til remifentanil i trinn på 0,025 μg/kg/minutt (1,5 μg/kg/time) kan foretas dersom ytterligere analgesi er påkrevet. Remifentanil er blitt studert hos pasienter under intensiv behandling i opptil 3 dager. Ultiva TCI anbefales ikke brukt til pasienter under intensiv behandling. Følgende tabell oppsummerer starthastigheter for infusjon og typiske doseringsområder som frembringer analgesi og sedasjon: Doseringsanbefaling for bruk av remifentanil under intensiv behandling: Kontinuerlig infusjon μg/kg/minutt (μg/kg/time) Starthastighet Vedlikeholdshastighet 0,1 (6 ) - 0,15 (9) 0,006 (0,36) - 0,74 (44,4) Bolusdoser med remifentanil anbefales ikke under intensiv behandling. Bruk av remifentanil vil redusere dosen av andre sedativa som gis samtidig. Typiske startdoser for sedativa er gitt nedenfor: Anbefalte startdoser for sedativa: Sedativum Bolus (mg/kg) Infusjon (mg/kg/time) Propofol Opptil 0,5 0,5 Midazolam Opptil 0,03 0,03 For å tillate separat titrering av de ulike stoffene, skal de ikke gis som en blanding. Tilleggsanalgesi for kunstig ventilerte pasienter i situasjoner som krever dette: Infusjonshastigheten til remifentanil kan økes ved behov for økt analgesi i forbindelse med f.eks. endotrakeal suging, sårskift, fysioterapi eller andre smertefulle/stimulerende prosedyrer. Det anbefales en remifentanilinfusjonsrate på minst 0,1 μg/kg/minutt (6 μg/kg/time) i minst 5 minutter før start av den aktuelle prosedyren. Videre doseendringer kan foretas hvert 2. til 5. minutt. Dosen kan økes med 25-50% av gangen i påvente av, eller som respons på, krav til økt analgesi. En gjennomsnittlig infusjonsrate på 0,25 μg/kg/minutt (15 μg/kg/time), men maks. 0,75 μg/kg/minutt (45 μg/kg/time) er blitt gitt for å frembringe tilleggsanestesi under stimulerende prosedyrer. Oppstart av alternativ analgetisk behandling før remifentanilinfusjonen skrus av: Alternative analgetika og sedativa må administreres så lang tid før infusjonen skrus av at terapeutisk effekt for disse stoffene er nådd før den opioide effekten opphører, noe som skjer i løpet av 5-10 minutter etter avslutning av infusjonen. Det anbefales derfor at valg av medikament(er), dose og tidspunkt for dosering planlegges før remifentanilinfusjonen skrus av. Veiledning for ekstubering og stans i remifentanilinfusjon: For å sikre en enkel avslutning av remifentanilbehandlingen, anbefales det at infusjonshastigheten til remifentanil titreres ned i trinn på 0,1 μg/kg/minutt (6 μg/kg/time) over en periode på opptil 1 time før ekstubasjon. Etter ekstubasjon skal infusjonshastigheten reduseres med 25% av gangen med minst 10 minutters mellomrom inntil infusjonen skrus av. Når respiratoren kobles fra skal infusjonshastigheten til remifentanil ikke økes. Det skal kun foregå nedtitrering med tillegg av alternative analgetika ved behov. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika, må pasienten overvåkes nøye. Barn under intensiv behandling: Det finnes ingen data som omhandler bruk til barn under intensiv behandling. Pasienter under intensiv behandling med nedsatt nyrefunksjon: Dosene som er anbefalt ovenfor kan også brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkl. pasienter som gjennomgår dialyse og hemofiltrering. Eldre: >65 år: Generell anestesi: Initial startdose bør halveres i forhold til vanlig voksen dose, og deretter titreres etter individuelle behov. Initiell plasmakonsentrasjon ved bruk av TCI skal være 1,5 til 4 ng/ml med påfølgende titrering til respons. Anestesi ved hjertekirurgi og intensiv behandling: Ingen initial dosereduksjon er nødvendig. Overvektige pasienter: Ved bruk av manuelt kontrollert infusjon skal startdose baseres på normalvekt. "Lean body mass" (LBM) vil sannsynligvis være underestimert i kvinner med BMI>35 og menn med BMI>40. For å unngå underdosering skal remifentanil TCI titreres forsiktig til individuell respons. Nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke nødvendig med dosereduksjon til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, heller ikke til pasienter under intensivbehandling. Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke nødvendig med dosereduksjon til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter med alvorlig leversvikt er imidlertid mer følsomme overfor respirasjonsdepresjon forårsaket av remifentanil, og skal overvåkes nøye. Dosen skal titreres etter individuelle behov. Neurokirurgi: Begrenset klinisk erfaring med remifentanil i forbindelse med neurokirurgi har så langt ikke vist at det er nødvendig med noen særskilte doseringsanbefalinger. ASA III/IV-pasienter: Generell anestesi: Den hemodynamiske effekten av potente opioider forventes å være mer uttalt hos ASA III/IV-pasienter. Forsiktighet må derfor utvises, og det anbefales at startdosen av remifentanil reduseres og deretter titreres til effekt. Det er ikke tilstrekkelig data til å anbefale bruk til barn.til ASA III- eller IV-pasienter skal et lavere initialt mål på 1,5 til 4 ng/ml brukes dersom TCI anvendes. Deretter titreres det til respons. Anestesi ved hjertekirurgi: Ingen dosereduksjon er nødvendig. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for remifentanil eller andre fentanylderivater. Epidural eller intratekal administrering. Forsiktighetsregler: Skal ikke brukes som eneste medikament i forbindelse med anestesi. Må bare brukes av personell som er fortrolig med bruk av anestesimidler, og som kan tolke og håndtere bivirkninger som kan sees i forbindelse med potente opioider. Skal bare brukes i de tilfeller en har mulighet for monitorering av respirasjon og kardiovaskulær funksjon og kan støtte disse. Bruk av remifentanil krever at en er trenet i etablering av frie luftveier, utføring av kunstig ventilering og håndtering av intubasjonsutstyr. Nøye overvåking er spesielt påkrevet ved ev. fortsatt infusjon i en overgangsfase etter avsluttet anestesi. Muskelrigiditet kan oppstå ved administrering av remifentanil i anbefalte doseintervall. Uttalt muskelrigiditet ved innledning av anestesi behandles med et muskelrelaksantium og/eller hypnotikum. Dersom muskelrigiditeten oppstår når remifentanil brukes som et analgetikum, bør infusjonen opphøre eller doseringshastigheten reduseres. Forbedring vil kunne observeres i løpet av få minutter etter at remifentanilinfusjonen er slått av. Alternativt kan en opioidantagonist administreres, men da er det mulig at den analgetiske virkningen av remifentanil vil svekkes eller opphøre. Dersom remifentanil gir respirasjonsdepresjon skal infusjonshastigheten reduseres med 50%, eller behandlingen avbrytes for en kortere periode. Remifentanil forårsaker ikke tilbakevendende respirasjonsdepresjon, selv ikke etter langvarige infusjoner. Hypotensjon og bradykardi kan behandles med reduksjon av infusjonshastigheten, endring av øvrig anestesi eller ved væskeinfusjon, vasopressor eller antikolinergika. Svekkede, hypovolemiske, hypotensive og eldre pasienter kan være mer sensitive overfor kardiovaskulære effekter forårsaket av remifentanil. Restmengder av remifentanil i infusjonsslangen og/eller kanylen kan ved skylling av disse føre til respirasjonsdepresjon, apné og/eller muskelrigiditet. Dette kan unngås ved å gi remifentanil via en rask infusjonsvei eller en egen infusjonsvei som fjernes når remifentanilinfusjonen er avsluttet. Det er fare for tilvenning. Interaksjoner: Remifentanil reduserer dosen av inhalasjonsmidler, hypnotika og benzodiazepiner som kreves ved anestesi. Doser av isofluran, tiopental og propofol kan reduseres med opptil 75% ved samtidig infusjon med remifentanil. Den kardiovaskulære effekten av remifentanil (hypotensjon og bradykardi) kan forverres hos pasienter som tar kardiodepressive legemidler, slik som betablokkere og kalsiumantagonister. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Passerer placenta, og kan forårsake respirasjonsdepresjon hos barnet. Ved keisersnitt er konsentrasjonen av remifentanil ca. 50% i fosterets blod sammenlignet med morens blod. Arterie/venøs ratio av remifentanil var ca. 30%, noe som indikerer at remifentanil metaboliseres hos nyfødte. Risiko ved bruk under graviditet er ikke avklart. Skal bare brukes under svangerskap dersom de forventede fordelene for moren oppveier en potensiell risiko for fosteret. Overgang i morsmelk: Ukjent. Amming anbefales ikke de første 24 timene etter tilførsel av remifentanil. Bivirkninger: Bivirkningene opphører i løpet av minutter etter at administrering er avsluttet eller når hastighet av administrering minsker. Hyppige (>1/100): Kvalme, oppkast, hypotensjon, muskelrigiditet, postoperativ skjelving, bradykardi, akutt respirasjonsdepresjon, apné, postoperativ hypertensjon, kløe. Mindre hyppige: Hypoksi, forstoppelse, postoperative smerter. Sjeldne (<1/1000): Sedasjon (ved reversering fra generell anestesi). I sjeldne tilfeller har allergiske reaksjoner, inkl. anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert hos pasienter som har fått remifentanil sammen med et eller flere anestetika. Asystole/hjertestans, vanligvis sett etter bradykardi, er blitt rapportert hos pasienter som har fått remifentanil sammen med ett eller flere andre anestetika. Overdosering/Forgiftning: Kort virketid begrenser overdoseringen til perioden rett etter administrering. Når infusjonen skrus av, opphører effekten i løpet av 10 minutter. Nalokson kan benyttes som antidot ved alvorlig respirasjonsdepresjon og muskelrigiditet. Det er liten sannsynlighet for at respirasjonsdepresjonen ved overdosering varer lenger enn effekten av remifentanil. Egenskaper: Klassifisering: Selektiv μ-opioidagonist med hurtig innsettende effekt og kort virketid. Histaminfrigjøring er ikke vist etter administrering av bolusdoser opptil 30 μg/kg. Virkningsmekanisme: Minner farmakodynamisk om morfin, men er mer potent og har raskere innsettende effekt med kortere varighet. Dette gjør remifentantil fleksibel og lett styrbar. Proteinbinding: Ca. 70%. Fordeling: Konsentrasjonen av remifentanil i blod er proporsjonal med administrert dose ved anbefalte doseringsområder. For hver 0,1 μg/kg/minutt endring i infusjonshastigheten, vil konsentrasjonen i plasma endres med 2,5 ng/ml innen 5-10 minutter. Gjennomsnittlig clearance hos unge, friske personer er 40 ml/minutt/kg, hvor det sentrale distribusjonsvolum er 100 ml/kg og distribusjonsvolum ved "steady state" er 350 ml/kg. Gjennomsnittlig clearance og "steady state" -distribusjonsvolum for remifentanil er forhøyet hos yngre barn, og synker til verdiene for unge, friske voksne ved 17-årsalderen. Akkumuleres ikke ved forlenget administrering. Clearance reduseres med ca. 20% ved hypotermisk (28 C) kardiopulmonal bypass. Senking av kroppstemperatur reduserer clearance med 3% pr. grad. Halveringstid: 3-10 minutter. Metabolisme: Metaboliseres uavhengig av lever-/nyrefunksjonen. Nedbrytes av uspesifikke esteraser i blod og vev til et inaktivt karboksylsyrederivat. Utskillelse: Via nyrene i løpet av 7-10 timer. Oppbevaring og holdbarhet: Skal oppbevares <25 C. Ferdig tilberedt oppløsning er holdbar i 24 timer og skal oppbevares <25 C. Andre opplysninger: Injeksjonssubstans 1 mg, 2 mg og 5 mg løses opp i hhv. 1 ml, 2 ml og 5 ml fortynningsvæske til en rekonstituert oppløsning på 1 mg/ml remifentanil. Rekonstituert oppløsning fortynnes så med en av følgende i.v. oppløsninger: Sterilt vann, glukose 50 mg/ml, glukose 50 mg/ml + natriumklorid 9 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml. For manuelt kontrollert infusjon kan remifentanil fortynnes til μg/ml. 50 μg/ml er anbefalt fortynning for voksne og μg/ml til barn fra 1 år og oppover. For TCI er anbefalt fortynning μg/ml. Fortynningen er avhengig av administreringsmåte og forventet behov hos pasienten. Må ikke blandes i samme oppløsning som Ringer-laktat eller Ringer-laktat + glukose 50 mg/ml eller propofol. Derimot kan samme intravenøskanyle benyttes. Det anbefales ikke å gi remifentanil sammen med blod/serum/plasma, fordi uspesifikke esteraser i blodprodukter kan føre til hydrolyse av remifentanil til inaktiv forbindelse. Remifentanil bør ikke blandes med andre legemidler. Sist endret:

13 Ultiva. Kortere respiratortid og raskere avvenning.

14 Hva er dagens utfordringer ved analgesi og sedasjon i intensiv? Smerte; Pasientsamarbeid; Halvparten av pasientene får ikke sove, hvor dan største årsaken er smerter 1 Oversedasjon forstyrrer muligheten til å gjøre daglige nevrologiske undersøkelser 4 Rundt 60% av pasientene har smerter 1 Oversederte pasienter er ikke i stand til å samarbeide 5 41% av respiratortiden blir brukt til å avvenne pasienten 2 Oversedasjon forsinker avvenning og øker assosiert morbiditet 3 Oversedasjon kan også forlenge varigheten av mekanisk ventilasjon 4 og intensiv og sykehusoppholdet 3,4 Avvenning og varighet av oppholdet Referanser: 1. Park G. Minerva Anestesiol 2002;68: Esteban A et al. Chest 1994;106: Ramsay M. Bailliere`s Clinical Anaesthesiology 2000;14: Kress JP et al. NEJM 2000;342: Park G. Curr Anaesth Crit Care 2002;13:313-20

15 Optimal sedasjon er en balanse mellom over- og undersedasjon 1 For lite Undersedasjon For mye Oversedasjon Smerte Respirasjonsdepresjon Koma Angst Dårlig hosterefleks Nedsatt mental status Hypertensjon Takykardi Hypoxi Hypotensjon Bradykardi Hypercapni Mage-tarm-paralyse Nedsatt immunforsvar Nyresvikt Immobilisering Hva er målet med sedasjonen på intensivavdelingen? Målet med sedasjon er å ha pasienter som er rolige, samarbeidende komfortable og kommuniserende 2. En analgesibasert tilnærming fokuserer på pasientens komfort ved å effektivt dempe smerter 3 og legge til sedativa bare når det er nødvendig 4. Referanser: 1. Park G. Curr Anaesth Crit Care 2002;13: Ramsay M. Bailliere`s Clinical Anaesthesiology 2000;14: Dahaba AA et al. Anesthesiol 2004;101: Muellejans B et al. Critical Care 2004;8:R1-R11

16 Ultiva, når bruke det på intensiv? Remifentanil er egnet til analgesi og sedasjon til mekanisk ventilerte, kritisk syke pasienter eller som; forventes å ligge over natta eller et kort intensivopphold (opptil 3 dager) 1 trenger å bli avvent eller ekstubert innen de 3 neste dagene 1 har lever eller nyresvikt 1 som trenger titrering av doser (for eksempel nevrologiske undersøkelser eller smertefulle prosedyrer) 2-5 Referanser: 1. FK tekst Ultiva 2. Soltèsz S et al. Br J Anaesth 2001;86: Muellejans B et al. Critical Care 2004;8:R1-R11 4.Dahaba AA et al. Anesthesiol 2004;101: Engelhard K et al.acta Anaesthiol Scand 2004;48:396-9

17 Ultiva. Kortere respiratortid og raskere avvenning. Remifentanils unike egenskaper gjør det mulig å redusere varigheten av respiratorbruk, noe som ble vist av Breen et al. 1 Man kan dessuten avvenne pasientene fra respirator signifikant hurtigere med remifentanil-basert analgesi og sedasjon. Metode: - Randomisert, åpen multisenter studie pasienter fikk enten et remifentanil-basert regime (initialdose 6-9 µg kg -1 h -1 ) titrert til respons før man la til midazolam for ytterligere sedasjon (n=57) eller et midazolam-basert sedasjonsregime med fentanyl eller morfin til analgesi (n=48). Resultater: Remifentanil N=57 Komparator N=48 P-verdi Antall % ekstuberte pasienter 29 (51%) 16 (33%) - Tid til avvenning (t) 83.0 Forskjell (95% CI) (-61.8, 31.8) Tid til ekstubering (t) 94.0 Forskjell (95% CI) (-111.4, 4.4) Avvenningstid (t) 0.9 Forskjell (95% CI) (-40.8, -12.4) 27.5 <0.001 Tid til utskriving fra intensivavdeling (t) Forskjell (95% CI) (-201.5, 156.5) Merk; punktestimater er 75 persentiler, CI=konfidensintervall Konklusjon: - Bruken av remifentanil-basert analgesi og sedasjon reduserte signifikant varigheten av mekanisk ventilasjon med mer enn 2 dager (53,5 timer, P=0.033). - Avvenning av pasienter fra respirator kan oppnås signifikant hurtigere med remifentanil-basert analgesi og sedasjon. (Forskjell i tid fra start på avvenning til ekstubering var mer enn 1 døgn (26,6 timer, P < 0,001)). - Når infusjonen stoppes, opphører effekten av remifentanil, selv etter langvarig infusjon - uten noen tegn til akkumulering. Viktig anmerkning: I denne studien ble pasientene undersøkt opp til 10 dager i intensivavdelingen - men Ultiva er kun godkjent til bruk opp til 3 dager Breen et al. Crit Care 2005, 9: R200-R Ultiva (remifentanil) Felleskatalogtekst 2005.

18 Ultiva. Hvordan bruke Ultiva i intensivbehandlingen? Unik metabolisme gjør det mulig å titrere til ønsket effekt 1,2 Har pasienten behov for smertebehandling og sedasjon? Ja Start Ultiva med 0,1 µg/kg/min Vurder etter 5 minutter; - Smerter, angst eller uro - Vanskelig å vekke? Ja Titrer Ultiva opp eller ned med 0,025 µg/kg/min om gangen Ved 0,2 µg/kg/min Har pasienten smerter og/eller følger ikke respiratoren? Er pasienten engstelig eller urolig? Øk Ultiva med ytterligere 0,025 µg/kg/min om gangen til adekvat smertestillende effekt Legg til sedativum F.eks Bolus Initial infusjonshastighet midazolam opp til 0,03 mg/kg 0,03 mg/kg/time propofol opp til 0,5 mg/kg 0,5 mg/kg/time Bolusdoser med Ultiva anbefales ikke brukt i intensivbehandlingen. Bruk av Ultiva vil redusere behovet for sedativa. Justering av doser hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke nødvendig. Valg av lenger virkende analgetika, dosering og tid til administrasjon skal planlegges og startes, før remifentanil-infusjon stoppes. 1. Glass et al. Anesth Analg 1999; 89 (4S): Egan et al. Anesthesiology 1993; 79: For ytterligere informasjon se Ultiva (remifentanil) Felleskatalogtekst 2005